Гамк гамма аминомасляная кислота: Гамма-амино масляная кислота 500 (GABA) 90 капсул — akvaufa5.ru

Гамма-амино масляная кислота 500 (GABA) 90 капсул

ОПИСАНИЕ

«Гамма-аминомасляная кислота 500» (GABA) — специальный продукт для поддержки организма на фоне несбалансированного питания.

В составе находится гамма-аминомасляная кислота в оптимальной физиологической дозировке: каждая капсула содержит 500 мг активного вещества с высокой биодоступностью.
Целенаправленное использование GABA в дополнение к основному рациону питания может способствовать улучшению работы мозга, повышению качества сна, стабилизации эмоционального фона. Она также обладает успокаивающим действием (без эффекта сонливости).

Продукт подходит всем, кто регулярно испытывает сильное напряжение, находится в состоянии стресса, не высыпается и чувствует себя разбитым, истощенным, лишенным сил; а также придерживается низкобелковых диет; он также может помочь женщинам в период ПМС для снижения повышенной нервозности, эмоциональной нестабильности.

Скачать подробную информацию
Скачать сертификат

Ингредиенты

	суточная доза в 1 капсуле
Гамма-аминомасляная кислота (GABA)	500 мг

Состав
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гидроксипропилметилцеллюлоза (оболочка капсулы), волокно гороха.

Биологически активная добавка. Не является лекарством. Рекомендуемая суточная доза потребления не должна быть превышена. Не является заменой сбалансированного и разнообразного питания. Представленная информация не является рекомендацией к лечению. Перед приемом проконсультируйтесь со специалистом.
Подходит для больных диабетом.

Принцип «чистого вещества»
Для создания нутриентов Biogena использует «чистые вещества» полностью свободные от красителей, консервантов, антиадгезивов, искусственных усилителей вкуса, средств против слеживания, вспомогательных веществ.

БАД. НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ.

Модуляторы гамма-аминомасляной кислоты при боковом амиотрофическом склерозе (болезни двигательного нейрона)

Вопрос обзора

Помогают ли лекарства, усиливающие эффект химического вещества мозга — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), замедлить прогрессирование бокового амиотрофического склероза (БАС)?

Актуальность

БАС, известный также как болезнь двигательного нейрона (БДН) – это заболевание, которое поражает двигательные нейроны в головном и спинном мозге. Человек с БАС постепенно теряет способность контролировать свои движения. Примерно у двух третей людей заболевание в первую очередь поражает руки; затем возникают трудности при ходьбе. Мышцы глотки также могут ослабнуть, что приводит к проблемам с глотанием и речью. По мере прогрессирования болезни мышцы атрофируются, появляются спазмы, скованность, теряется возможность двигаться. Смерть обычно наступает в течение 2-5 лет.

Глутамат – это химический медиатор в головном мозге, возбуждающий двигательные нейроны. Повышенное его образование, вероятно, является причиной повреждения двигательных нейронов при БАС. Молекула ГАМК служит для того, чтобы ослабить влияние глутамата. Лекарства, повышающие активность ГАМК (ГАМК-модуляторы), такие как габапентин и баклофен, могут быть полезны в лечении БАС. Это первый систематический обзор результатов клинических испытаний ГАМК-модуляторов при БАС.

Характеристика исследований

В процессе систематического поиска медицинской литературы мы нашли 2 рандомизированных испытания, в которых габапентин сравнивали с плацебо (неактивным лечением). Оба исследования провела одна и та же группа ученых, источником финансирования которых выступил производитель. В общей сложности в исследованиях приняли участие 355 человек с БАС. Лечение габапентином продолжалось 6 и 9 месяцев. Мы не нашли исследований баклофена или других ГАМК-модуляторов при БАС, которые соответствовали бы нашим критериям отбора. Организацию и проведение испытаний габапентина мы оценили как адекватные.

Основные результаты и качество доказательств

Ни одно из исследований не было достаточно длительным для того, чтобы мы могли сообщить об показателях выживаемости в течение одного года. Объединенные результаты двух исследований (на основе данных 274 участников) представили доказательства высокого качества о незначительной разнице или ее отсутствии относительно выживаемости в течение года, частоты снижения дыхательной функции или снижения силы мышц рук у пациентов, получавших габапентин, в сравнении с получавшими плацебо. В одном испытании (128 участников) оценивали качество жизни и ежемесячное снижение функций (измеренное по Функциональной шкале БАС). Различия по Функциональной шкале БАС или по качеству жизни между группами габапентина и плацебо отсутствовали или были незначительными.

Когда мы объединили данные обоих испытаний (353 участника), оказалось, что у людей, принимавших габапентин, наблюдались более сильные головокружения, сонливость и отечность конечностей, чем у принимавших плацебо. В одном испытании усталость и обмороки чаще возникали при приеме габапентина, чем при приеме плацебо, однако при объединении данных по усталости из обоих исследований явного различия между группами не было.

Итак, доказательства высокого качества свидетельствуют о том, что габапентин не повышает выживаемость и не замедляет темпы снижения мышечной силы или дыхательной функции. Согласно доказательствам умеренного качества, отсутствует влияние на качество жизни или оценку по Функциональной шкале БАС. Другие ГАМК-модуляторы не были исследованы в рандомизированных испытаниях.

Доказательства актуальны на август 2016 года.

Препараты и лекарства с действующим веществом Гамма-аминомасляная кислота

${this}
{{if isGorzdrav}}

Удалить

Показания к применению

Поражение сосудов головного мозга (атеросклероз, гипертоническая болезнь и др.), цереброваскулярная недостаточность и дисциркуляторная энцефалопатия, нарушение памяти, внимания, речи, головокружение, головная боль, последствия инсульта и черепно-мозговой травмы, алкогольная энцефалопатия, алкогольный полиневрит, умственная отсталость у детей, слабоумие, детский церебральный паралич, эндогенная депрессия с преобладанием астеноипохондрических явлений и затруднением умственной деятельности, симптомокомплекс укачивания (морская и воздушная болезнь).

Фармакологическое действие

ноотропное, стимулирующее метаболизм в ЦНСЯвляется основным медиатором, участвующим в процессах центрального торможения. Улучшает кровоснабжение головного мозга, активирует энергетические процессы, повышает дыхательную активность тканей, улучшает утилизацию глюкозы и удаление токсических продуктов обмена. Взаимодействует со специфическими ГАМКергическими рецепторами А и Б типов. Улучшает динамику нервных процессов в головном мозге, повышает продуктивность мышления, улучшает память, оказывает умеренное психостимулирующее, антигипоксическое и противосудорожное действие.Способствует восстановлению речевых и двигательных функций после нарушения мозгового кровообращения. Оказывает умеренное гипотензивное действие, уменьшает исходно повышенное АД и выраженность обусловленных гипертонией симптомов (головокружение, бессонница), незначительно урежает ЧСС. У больных сахарным диабетом снижает уровень глюкозы в крови, при нормальной гликемии нередко вызывает гипергликемию, обусловленную гликогенолизом.Концентрация в плазме достигает максимума через 60 мин, затем быстро снижается. через 24 ч в плазме крови не определяется. По экспериментальным данным, плохо проникает через ГЭБ. Малотоксичен.

Противопоказания

Гиперчувствительность, детский возраст (до 1 года), острая почечная недостаточность, беременность (I триместр).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан в I триместре беременности.

Спокоен как GABA

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — главный тормозной медиатор в нервной системе человека. Но только тех из нас, у кого она уже развита. А чтобы обеспечить нам поистине олимпийское спокойствие, ей иногда помогает пёстрая компания очень известных веществ. Мы познакомимся с ГАМК поближе и узнаем, что эта молекула не так проста, как кажется на первый взгляд.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК; γ-aminobutyric acid, GABA) синтезируется в мозге из глутаминовой кислоты — еще одного нейромедитора — путем ее декарбоксилирования (удаления карбоксильной группы из основной цепи) (рис. 1). По химической классификации ГАМК — это аминокислота, но не привычная, то есть используемая для синтеза белковых молекул, α-аминокислота, где аминогруппа присоединена к первому атому углерода в цепочке. В ГАМК аминогруппа связана с третьим от карбоксильной группы атомом (в глутамате он был первым по счету до декарбоксилирования).

Рисунок 1. Синтез ГАМК. При помощи фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD) из нейромедиатора глутамата получается другой нейромедиатор — ГАМК.

ГАМК синтезируется прямо в мозге и связывается с двумя типами рецепторов на поверхности нейронов — ГАМК-рецепторами типов А и В. Рецепторы типа А раньше подразделялись на рецепторы типов А и С (встречаются преимущественно в сетчатке глаза), но в последующем были объединены в связи с общностью действия. Этот тип рецепторов является ионотропным: при связывании с ними ГАМК в мембране нервной клетки открывается ионный канал, и ионы хлора устремляются в клетку, снижая ее реактивность. Мембрана нервной клетки обладает потенциалом покоя [1]. Внутри клетки меньше заряженных ионов, чем снаружи, и это создает разницу зарядов. Снаружи превосходство создается хлором, кальцием и натрием, а внутри преобладают ионы калия и ряд отрицательно заряженных органических молекул. В теоретическом смысле у потенциала мембраны есть два пути: увеличение (называемое деполяризацией) и уменьшение (гиперполяризация) (рис. 2). В покое мембранный потенциал равен приблизительно −70…−90 мВ (милливольт), а при работе нервной системы начинается «перетягивание каната» между двумя силами — возбуждающими клетку (деполяризующими мембрану) и тормозящими ее (гиперполяризующими).

Рисунок 2. Схема возникновения потенциала действия на мембране клетки. Необходимо изменение содержания ионов внутри и снаружи клетки такой силы, чтобы значение заряда на мембране изменилось и достигло определенного порога. Если это происходит, то мембрана продолжает деполяризоваться дальше, нейрон возбуждается и передает сигнал другим клеткам. Овершут (инверсия) — период, когда потенциал мембраны положителен. Затем следует фаза реполяризации, и заряд мембраны возвращается к прежним значениям.

Чтобы понять, как это работает, надо учесть два момента. Первый — на один нейрон в то же самое время могут воздействовать несколько противоположно направленных сил: например, пять возбуждающих и три тормозящих нейрона сошлись на одной клетке в этом участке нервной системы. При этом они могут воздействовать на дендрит этого нейрона и на аксон в пресинаптической части. Второй момент — нервная клетка, испытывающая эти воздействия, будет работать по принципу «всё или ничего». Она не может одновременно послать сигнал и не посылать его. Все воздействия сигналов, пришедших на клетку, суммируются, и если итоговые изменения потенциала мембраны превысят определенное значение (называемое порогом возбуждения), то сигнал будет передан на другую клетку через синапс. Если же пороговое значение не будет достигнуто, то извините — попробуйте еще раз, ребята. Всё это напоминает басню Крылова про лебедя, рака и щуку: каждый тянет в свою сторону, но не очень понятно, что из этого выйдет.

Итак, молекула ГАМК связалась с рецептором ионного канала. Ионный канал, обладающий довольно сложным строением (рис. 3), раскрывается и начинает пропускать внутрь клетки отрицательно заряженные ионы хлора. Под воздействием этих ионов происходит гиперполяризация мембраны, и клетка становится менее восприимчивой к возбуждающим сигналам других нейронов. Это первая и, пожалуй, главная функция ГАМК — торможение активности нервных клеток в нервной системе.

Рисунок 3. Ионотропный ГАМК-рецептор. Рецептор ГАМК_А — гетеропентамер: состоит из 5 белковых субъединиц, которые в зависимости от гомологии аминокислотных последовательностей могут принадлежать к восьми разным семействам (чаще — к α, β, γ; члены ρ-семейства гомоолигомеризуются — получаются рецепторы ГАМК_A-ρ, «бывшие» ГАМК_C). Это определяет разнообразие ГАМК_А-рецепторов. а — Схема строения рецептора. Слева: Каждая из субъединиц на длинном глобулярном N-конце, выходящем на поверхность нейрона, имеет характерную структуру «цистеиновая петля» и участки связывания ГАМК и других лигандов. Далее следуют 4 α-спиральных трансмембранных домена (между последними из них — большая цитоплазматическая петля, ответственная за связывание с цитоскелетом и «внутренними» модуляторами) и короткий C-конец. Справа: Пять субъединиц образуют ионный канал, ориентируясь вторым трансмембранным доменом (оранжевым цилиндром) друг к другу. Это четвертичная структура рецептора. При связывании с двумя молекулами ГАМК рецептор меняет конформацию, открывая пору для транспорта анионов. б — Микрофотография рецептора ГАМК в свином мозге.

Рецепторы типа В являются метаботропными, то есть влияют на обмен веществ в клетке. Они тоже снижают уровень возбуждения в клетке, но делают это более медленными способами, через систему G-белков. Рецепторы этого типа помогают клетке снизить чувствительность к возбуждающим воздействиям через влияние на кальциевые и калиевые каналы.

Припадки и тревога

ГАМК-ергическая система головного мозга по своему строению напоминает все остальные (рис. 4). Есть ряд глубоко расположенных в мозге структур, откуда нервные волокна, выделяющие ГАМК, идут в другие части нервной системы. Поэтому ГАМК является тормозным нейромедиатором, регулирующим многие процессы — от мышечного тонуса до эмоциональных реакций.

Рисунок 4. ГАМК-ергические пути головного мозга человека. Скопления нервных клеток в глубине мозга рассылают свои отростки в разные отделы нервной системы, чтобы снижать излишний уровень возбуждения.

Однако тормозным медиатором ГАМК становится только в зрелом мозге. В развивающейся нервной системе ГАМК-ергические нейроны могут производить возбуждающее действие на клетки, также меняя проницаемость мембраны для ионов хлора [2]. В незрелых нервных клетках концентрация ионов хлора выше, чем в окружающей среде, и стимуляция рецепторов ГАМК приводит к выходу этих анионов из клетки и последующей деполяризации мембраны. Со временем созревает основная возбуждающая система мозга — глутаматная, — и ГАМК приобретает роль тормозного (гиперполяризующего мембрану) нейромедиатора.

Само созревание мозга — это сложный процесс, который на разных этапах онтогенеза регулируется множеством генов (рис. 5). Нарушение процессов созревания и миграции нейронов приводит к различным неврологическим заболеваниям, например, эпилепсии [3]. Эпилепсия — одно из самых распространенных неврологических заболеваний. При нём нейроны головного мозга генерируют нервные импульсы не так, как следуют — слишком часто и слишком сильно, что приводит к возникновению патологического очага возбуждения в мозге. Именно существование такого очага приводит к припадкам — самому главному и опасному симптому эпилепсии. Такая «разрядка» позволяет на время снизить возбуждение в нервной системе. Мутации в ряде генов приводят к тому, что ГАМК-ергические вставочные нейроны оказываются не на своем месте и не могут полноценно выполнять свои тормозящие функции. На мышиных моделях и при исследовании генотипа людей была установлена связь между мутациями, нарушением миграции и созревания ГАМК-ергических нейронов и развитием эпилепсии.

Рисунок 5. Гены, отвечающие за созревание мозга, включаются в работу на разных этапах онтогенеза. Эмбриональный и постнатальный периоды разделены точкой P0 (рождение). За рост, созревание и функцию тормозящих клеток отвечают гены DLX, ARX, DCX, RELN. Семейство генов DLX (distal-less homeobox) кодирует гомеодомен-содержащие транскрипционные факторы. Большинство экспрессируется при формировании органов чувств и миграции клеток гребня и вставочных нейронов; регулируют экспрессию гена ARX. ARX (aristaless-related homeobox) кодирует гомеодомен-содержащий транскрипционный фактор, контролирующий дифференцировку клеток различных органов. В развивающемся мозге он необходим для миграции вставочных нейронов. DCX (doublecortin) кодирует даблкортин (lissencephalin-X) — ассоциированный с микротрубочками белок, синтезируемый в незрелых нейронах при их делении (маркер нейрогенеза, в том числе у взрослых). Он необходим для правильной миграции и дифференцировки нейробластов, поскольку влияет на динамику микротрубочек цитоскелета (стабилизирует их и группирует). RELN (reelin) — ген секретируемого сигнального гликопротеина рилина. При развитии нервной системы волокна радиальной глии ориентируются в направлении большей концентрации рилина, выстраивая «пути» для миграции нейронов. Необходим этот белок и для правильного построения слоев коры. Активен RELN и в других тканях, даже у взрослых. В развитом мозге рилин секретируется ГАМК-ергическими вставочными нейронами гиппокампа и коры. Вероятно, он стимулирует удлинение нейронных отростков, влияет на синаптическую пластичность и память [7].

Другим аспектом тормозящего действия ГАМК является влияние на эмоциональные процессы — в частности на тревогу. Тревога — это очень обширное понятие. В нём заключены как и совершенно здоровые реакции человека на стрессовые воздействия (экзамен, темная подворотня, признание в любви), так и патологические состояния (тревожные расстройства в медицинском смысле этого слова). Исходя из положений современной психиатрической науки, можно сказать, что есть нормальная тревога и тревога как болезнь. Тревога становится болезнью, когда она мешает вашей повседневной или профессиональной жизни, блокируя принятие любых решений — даже самых необходимых.

Отделом мозга, который отвечает за эмоциональные реакции, является миндалевидное тело — скопление нервных клеток в глубине нашей головы. Это одна из самых древних и важных частей нервной системы у животных. Особой специальностью миндалевидного тела являются отрицательные эмоции — мы гневаемся, злимся, боимся и тревожимся через миндалину. ГАМК позволяет мозгу снижать интенсивность этих переживаний.

Таблетка от нервов

Лекарства, которые эффективны в борьбе с тревогой и припадками, должны связываться с рецептором ГАМК. Они не являются прямыми стимуляторами рецептора, т.е. не связываются с той же частью молекулы, что и ГАМК. Их роль заключается в том, что они повышают чувствительность ионного канала к ГАМК, немного меняя его пространственную организацию. Такие химические вещества называются аллостерическими модуляторами. К аллостерическим модуляторам ГАМК-рецепторов относятся этанол, бензодиазепины и барбитураты.

Рисунок 6. Молекула барбитуровой кислоты.

Алкоголь известен своим расслабляющим и противотревожным эффектом. Растворы этилового спирта в различных концентрациях с давних пор широко используются населением Земли для успокоения нервов. Этанол дарит людям расслабление, связываясь с рецептором ГАМК и упрощая его дальнейшее взаимодействие с медиатором. Бывает такое, что люди переоценивают свои возможности в употреблении спиртного, и это приводит к постепенной потере контроля над своими действиями и нарастанием заторможенности. Наступает алкогольное гиперраслабление, которое при продолжении употребления может дойти до алкогольной комы — настолько сильным оказывается угнетающее действие спирта на центральную нервную систему. Потенциально алкоголь мог бы использоваться во время хирургических операций как наркозное средство (раньше в критических ситуациях — например, на фронте — так и поступали — Ред.), но спектр концентраций, где он выключает болевую чувствительность и еще не «выключает» человека полностью, слишком мал.

Рисунок 7. Коробочка «Веронала» фирмы Bayer (в верхнем левом углу).

Другой класс веществ — барбитураты — сейчас используется в неврологии для лечения эпилептических судорог. Все лекарства этого класса — аллостерические модуляторы, производные барбитуровой кислоты — барбитала (рис. 6). Сам барбитал продавался известной фирмой Bayer под торговым названием «Веронал» (рис. 7). В дальнейшем были синтезированы другие производные барбитуровой кислоты: фенобарбитал («Люминал») и бензобарбитал. Эти препараты, появившиеся в начале ХХ века, стали первым эффективным и относительно безопасным лекарством для борьбы с эпилепсией. Производные барбитуровой кислоты использовались и для борьбы с нарушениями сна, но в меньших дозах.

Еще одной группой лекарств, усиливающих действие ГАМК на клетки, являются бензодиазепины . Как и предыдущие вещества, бензодиазепины связываются с рецептором ГАМК типа А (рис. 8). На одной из субъединиц ионного канала есть специальное место, куда присоединяется бензодиазепин. Все препараты этого класса обладают седативным (успокоительным), противотревожным и противосудорожным действием. Сейчас психиатры и неврологи считают плохим тоном лечить тревогу и бессонницу у пациентов длительными курсами бензодиазепинов, а уж тем более назначать их постоянный прием. К этим препаратам довольно быстро вырабатывается зависимость, и отмена приводит к стойким нарушениям сна и возобновлению тревоги. По этим причинам рекомендуется назначать бензодиазепины короткими курсами — на несколько дней. Для лечения тревоги врачи в настоящее время используют антидепрессанты и другие препараты, например, этифоксин [4].

Рисунок 8. Рецептор ГАМК_А и сайты связывания с лекарственными препаратами. Наиболее распространенная в ЦНС комбинация субъединиц (около 40 % ГАМК_А-рецепторов) — двух α1, двух β2 и одной γ2s, располагающихся вокруг хлоридной поры (вид сверху). GABA site (на поверхности, стык α и β) — место, где ГАМК присоединяется к рецептору; BDZ site (на поверхности, стык α и γ) — сайт связывания бензодиазепинов, ETF site (на β) — этифоксина, NS site (в канале) — нейростероидов. Сайты связывания барбитуратов и этанола предположительно находятся в глубине канала (на трансмембранных доменах). В первом случае, вероятно, главную роль играет β-субъединица, с этанолом же взаимодействуют разные субъединицы, включая ρ и δ, но их чувствительность различается.

Причина нелюбви к бензодиазепинам кроется в их побочных эффектах, которых довольно много, и не все они учитываются официальными структурами [6]. Во-первых, бензодиазепины, как и все ГАМК-ергические препараты, вызывают стойкую зависимость. Во-вторых, бензодиазепины ухудшают память человека. Применение препаратов этой группы усиливает тормозящее влияние ГАМК на клетки гиппокампа — центра памяти. Это может приводить к затруднениям в запоминании новой информации, что и наблюдается на фоне приема бензодиазепинов, особенно у пожилых людей.

ГАМК, несмотря на свою узкую «специальность», — удивительный нейромедиатор. В развивающемся мозге γ-аминомасляная кислота возбуждает нервные клетки, а в развившемся, наоборот, снижает их активность. Она отвечает за чувство спокойствия, а препараты, активирующие ее рецепторы, приносят врачам массу поводов для тревоги. Такой предстала перед нами гамма-аминомасляная кислота — простая молекула, отвечающая за то, чтобы наши мозги не «перегорели».

Формирование мембранного потенциала покоя;
Y. Ben-Ari, J.-L. Gaiarsa, R. Tyzio, R. Khazipov. (2007). GABA: A Pioneer Transmitter That Excites Immature Neurons and Generates Primitive Oscillations. Physiological Reviews. 87, 1215-1284;
Bozzi Y., Casarosa S., Caleo M. (2012). Epilepsy as a neurodevelopmental disorder. Front. Psychiatry. 3, 19;
Nuss Ph. (2015). Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 11, 165–175;
Краткая история антидепрессантов;
Lader M. (2011). Benzodiazepines revisited—will we ever learn? Addiction. 106, 2086–2109;
Молекула здравого ума.

Участие гамма-аминомасляной кислоты в механизмах обратной отрицательной связи гипоталамо-гипофизарно-семенникового комплекса | Науменко

Аннотация

Изучена роль y-аминомасляной кислоты (ГАМК) и ее рецепторов в регуляции механизмов отрицательной обратной связи интегрального гипоталамо-гипофизарно-гонадного комплекса у ложнооперированных и односторонне кастрированных крыс линии Вистар. Повышение содержания ГАМК в организме под действием аминоуксусной кислоты, ингибитора ГАМК-трансаминазы, было связано с подавлением компенсаторного повышения уровня тестостерона в периферической крови после его двух-или трехкратного снижения, вызванного кастрацией, тогда как снижение содержания ГАМК с помощью тиосемикарбазита, ингибитора глутаматдекарбоксилазы, сопровождалось более интенсивным компенсаторным повышением уровня тестостерона.-рлюнцсго гормона (ЛГ). Однако ее роль в этом! процессе не вполне ясна, так как. по данным разных авторов, ГАМК оказывает на выделение Л Г как ингибирующие, так и активирующие влияния [3, 12].

Еще меньше известно о роли ГАМК и ее рецепторов в регуляции секреции Л Г механизмом обратной отрицательной связи, изучение которого проводится на двусторонне кастрированных крысах [3]. Однако такая модель дает возможность исследовать лишь отдельное звено этого механизма, регулирующего гипоталамо-гипофи- зарно-семснниковый комплекс (ГГСК). Что же касается изучения нейрохимической регуляции целостной системы обратной отрицательной свя-

Исследования, описанные в настоящей работе, частично были проведены благодаря гранту № RAJ 000, полученному от Международного научного фонда. зи, то для этой цели более адекватным является использование односторонне кастрированных крыс. У таких животных компенсация недостаточности андрогенов обусловлена стимуляцией обратной отрицательной связи, а не введением экзогенных стероидов. Кроме того, уровень тестостерона в периферической крови более адекватно отражает состояние данного механизма, чем уровень гонадотропинов [7]. Однако роль ГАМК и ее рецепторов в регуляции целостного механизма обратной отрицательной связи ГГСК, насколько нам известно, совершенно не изучалась. Это и явилось целью настоящей работы.

Материалы и методы

‘ В опытах использовали ложнооперированных и односторонне кастрированных 3-месячных самцов крыс линии Вис- тар массой тела 200-220 г. Животные выращены в виварии Института цитологии и генетики СО РАН при естественном освещении, пищу и воду получали без ограничений.

Крыс оперировали под нембуталоьым наркозом (35 мг на 1 кг массы тела), удаляя левый семенник, и декапuтдровали через различное время после введения препаратов или соответствующего количества физиологического раствора. Лож- нооперированным животным делали только надрез (длиной 1 см) мошонки и накладывали шов.

Для повышения ь организме уровня ГАМК применяли ингибитор а-кет■отлутаpат-ГАМК-грансамдназы — аминоок- сиуксусную кислоту (ЛОУК, фирма “Sigma») в дозе 20 мг па

кг массы тела животного. Для понижения уровня ГАМК вводили ингибитор глутаматдекарбоксилазы — тиосемикарба- зит (ТСК. фирма “Sigma”) в дозе 5 мг/кг. Возбуждение ГАМКд-рецепторов осуществляли с помощью мусцимола (фирма “Sigma “) в дозе 7 мкг/кг, а ГАМКд рецепторов — с помощью баклофена (фирма “Sigma”) в дозе 5 мг/кг. ГАМКд-рецепторы’ блокировали метйодндом бикукуллина (фирма “Sigma”) в дозе 1,8 мг/кг. Дозы используемых препаратов, оказывающих какое-либо влияние на компенсаторное повышение в крови уровня тестостерона после гемикастрации и не влияющих на состояние и поведение животных, подбирали в предварительных опытах. Препараты растворяли г. физиологическом растворе и вводили внутрибрюшинно во время наибольшего снижения уровня тестостерона в периферической крови, вызванного удалением семенника. Контрольным животным в тех же условиях вводили аналогичные объемы физиологического раствора.

Тестостерон в плазме периферической крови определяли радиоиммунологическим методом, применяя высокоспецифическую антисыворотку и ³Н-тестостерон (фирма “Amer- sham”). Статистическую обработку результатов проводили с помощью /-критерия Стыодента с учетом неоднородности дисперсий в исследуемых группах.

Результаты и их обсуждение

Изучение участия ГАМК и ее рецепторов в механизмах обратной отрицательной связи ГГСК представляет известные трудности. Они обусловлены тем, что сезонные факторы и сезонные ритмы оказывают влияние не только на исходный уровень тестостерона в крови интактних животных, но и на его динамику после односторонней кастрации [1]. Летом, когда проводились основные исследования, содержание тестостерона в крови значительно выше, чем зимой, а компенсация пониженного в результате удаления семенника уровня тестостерона в крови происходит значительно быстрее. Однако даже в течение одного сезона можно наблюдать различия в скорости снижения уровня тестостерона в крови после гемикастрации, что приводит к необходимости проведения дополнительных контрольных экспериментов.

В наших опытах, проведенных в июле, уровень тестостерона, снизившийся более чем в 3 раза через 24 ч после односторонней кастрации, достоверно повышался до исходного через 48 ч после операции. Повышение в организме уровня ГАМК в результате введения АОУК на пике снижения в крови содержания мужского полового гормона отчетливо ингибировало компенсаторное его повышение (табл. 1).

Противоположные результаты были получены на фоне пониженного в организме содержания ГАМК. Оказалось, что снижение ее концентрации после введения ТСК сопровождается достоверным усилением компенсаторного повышения уровня тестостерона в крови, который через 48 ч после гемикастрации превысил более чем в

раза исходный уровень. Повторные эксперименты в августе дали сходные результаты: снижение уровня ГАМК на фоне уменьшения в крови содержания мужского полового гормона через 12 ч после операции сопровождалось через 24 ч усилением компенсаторного подъема уровня тестостерона в периферической крови по сравнению с его уровнем у контрольных животных (см. табл. 1).

Таблица 1

Влияние изменения в организме содержания ГАМК на компенсаторное повышение уровня тестостерона в крови после односторонней кастрации

Препарат, доза	Время после кастрации, ч	Уровень тестостерона, нг/мл (М + т)	Число животных	р
Контроль	0	1.25 ± 0,28	7
Контроль	24	0.34 ± 0.02	7	< 0.01*
Контроль	48	1,33 ± 0,29	7
АОУК, 20 мг/кг	48	0,59 + 0,12	7	< 0.05**
ТСК, 5 мг/кг	48	3,18 ± 0,32	5	< 0,001**
Контроль	0	1.36 ± 0,18	18
Контроль	12	0,80 ± 0,17	7	< 0.05*
Контроль	24	1,12 ± 0,17	7
ТСК, 5 мг/кг-	24	2,27 + 0,50	8	< 0,05**

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: одна звездочка — по сравнению с 0 ч, две — по сравнению с контролем в то же время.

Таблица 2

Влияние стимуляции ГАМКергичсских рецепторов на компенсаторное повышение уровня тестостерона в крови после односторонней кастрации

Препарат, доза	Время после кастрации. ч	Уровень тестостерона, нг/мл (М ± т)	Число животных	р
Контроль	0	1.04 + 0,28	6
Контроль	24	0,38 ± 0,08	10	< 0.05*
Контроль	48	1.27 ± 0.28	6
Мусцимол, 7 мкг/кг	48	0.63 ± 0.09	8	< 0.05**
Контроль	0	1,25 + 0,29	7
Контроль	24	0,34 ± 0,02	7	< 0.01**
Контроль	48	1,33 ± 0,29	7
Баклофен. 5 мг/кг	48	2,49 + 0,37	6	< 0.05**

Табл иц а 3

Влияние блокады ГАМКд-рецепторов на компенсаторное повышение уровня тестостерона в крови после односторонней кастрации в зимний (А) и летний (Б) сезоны гола

Препарат, доза	Время после кастрации, ч	Уровень тестостерона, нг/мл (М ± т)	Число животных	р
А. Контроль	0	0,63 ±0,11	5
Контроль	24	0,29 ± 0,07	5	< 0.05*
Контроль	48	0,48 ± 0,06	12
Бикукуллин. 1,8 мг/кг	48	0.87 ± 0,16	8	< 0.05**
Б. Конт-роль	0	0.95 + 0,22	5
Контроль	6	0,26 ± 0,07	5	< 0.02*
Кош-роль	12	1,01 ± 0,11	5
Бикукуллин, 1,8 мг/кг	12	1,58 ± 0,20	4	< 0.05**

Таким образом, ГАМК оказывает отчетливое ингибирующее влияние на механизм обратной отрицательной связи, регулирующий функцию ГГСК. Возникал вопрос о роли в этом процессе ГАМКергических рецепторов. Для его выяснения гемикастрированным крысам вводили препараты, активирующие рецепторы к ГАМК.

Введение мусцимола, возбуждающего ГАМКд- рецепторы, сопровождалось задержкой компенсаторного повышения уровня тестостерона в крови по сравнению с контрольными животными, причем такой эффект уже наблюдался после введения ничтожно малой (7 мкг/кг) дозы этого препарата (табл. 2).

Противоположный эффект был обнаружен после введения специфического блокатора ГАМКд- рецепторов бикукуллина. Повышение уровня тестостерона после его снижения в крови, вызванного односторонней кастрацией, значительно усиливалось. Такие результаты были получены как в зимний, так и в летний сезоны (табл. 3).

В отличие от возбуждения ГАМКд-рецепторов активация Б-типа рецепторов баклофеном сопровождалась усилением компенсаторного повышения уровня тестостерона в крови в 2 раза (см. табл. 2).

Таким образом, рецепторы к ГАМК влияют на механизм обратной отрицательной связи, регулирующий функцию ГГСК, однако характер действия разных типов рецепторов противоположный: в то время как возбуждение ГАМКд-рецепторов сопровождается угнетением, возбуждение ГАМК_Б-рецепторов приводит к усилению компенсаторного повышения уровня тестостерона в периферической крови после его снижения, вызванного односторонней кастрацией.

Поскольку в настоящей работе препараты вводили внутрибрюшинно, а все они хорошо проходят гематоэнцефалический барьер, нельзя сделать определенного заключения о локализации ГАМКергических рецепторов, связанных с регуляцией ГГСК. Помимо того, что ГАМК рассматривается как тормозный медиатор в центральной нервной системе, показано, что ГАМК играет роль нейротрансмиттера и в периферической нервной системе [6]. Кроме того, нельзя исключить прямого действия ГАМК на гонады, поскольку ГАМК обнаружена в половых железах, а большая плотность ее рецепторов — на мембранах клеток половых желез [4, 11]. Более того, относительно недавно выявлено, что ГАМК способна регулировать продукцию андрогенов в семенниках у крыс [10]. Поэтому только специальные эксперименты, в которых будет дифференцировано влияние возбуждения ГАМКергических механизмов головного мозга и периферии, помогут выяснить относительную роль рецепторов к ГАМК, расположенных в центральной и периферической нервной системе, в регуляции функции ГГСК механизмом обратной отрицательной связи.

В ы в о д ы

Увеличение содержания ГАМК в организме сопровождается угнетением, а ее снижение — усилением компенсаторного повышения уровня тестостерона в периферической крови после односторонней кастрации.
Возбуждение ГАМКд-рецепторов приводит к угнетению, а возбуждение ГАМК_Г)-рецспторов — к усилению компенсаторного повышения уровня тестостерона в периферической крови после его снижения, вызванного гемикастрацией.
ГАМКергические механизмы способны принимать участие в регуляции функции ГГСК механизмом обратной отрицательной связи.

1. Науменко Е. В., Осадчук А. В.. Серова Л. И., Шишкина Г. Т. Генетико—физиологические механизмы регуляции функций семенников. — Новосибирск. 1983.

2. Anderson R. A., Mitchell R. // J. Endocr. — 1986. — Vol. 108. Р. 1—8.

3. Donoso А. О. // Neuroendocrinology. — 1988. — Vol. 48. — Р. 130—137.

4. Erdo S. L., Laslo A. // J. Neurochem. — 1984. — Vol. 42. — P. 1464—1467.

5. Hany, M.. Simler S. Ciesielski L. et. al. // Physiol, and Behav. 1984. — Vol. 32. — P. 767—770.

6. Janssen K. R., Mirsky R., Dennison M. E., Burstock G. // Nature. — 1979. — Vol. 281. — P. 71—74.

7. Naumenko E. V.. Shishkina G. T. // Neuroendocrinologv. 1978. — Vol. 26. — P. 359—366.

8. Naumenko E. V.. Serova L. I. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1991. — Vol. 4. — P. 287—290.

9. Racagni G., Apud J. A. Cocchi D. et al. // Life Sci. 1982. — Vol. 31. — P. 823—838.

10. Ritta M. N., Campos M. B., Calandra R. S. // Ibid.— 1987. — Vol. 40. — P. 791—798.

11. Tanaka Ch. // Ibid. — 1985. — Vol. 37 — P. 2221—2235.

12. Wilson C. A., James M. D., Leigh A. J. //Neiuoendocrinologv. 1990. — Vol. 52. — P. 354—360.

Концентрация ГАМК в средней лобной извилине позволила предсказать успехи в математике

Pinky and the Brain / Warner Bros. Animation, 1995-1998

Высокая концентрация гамма-аминомасляной кислоты в средней лобной извилине способна предсказать успехи в математике. Американские исследовали выявили такую закономерность, сравнив уровень этого нейромедиатора в средней лобной извилине у школьников. Ученые сделали вывод, что гамма-аминомасляная кислота играет важную роль в нейропластичности и обучении. Исследование опубликовано в PNAS.

Связь математического образования с функционированием нейронов в последние годы неизменно привлекала интерес исследователей. Они обнаружили, что важную роль в математических способностях играют лобные и теменные регионы мозга. При этом неизвестно, как недостаток математического образования влияет на функционирование областей мозга. Ученые выдвигают гипотезу, что математические способности определяются разной концентрацией нейромедиаторов — гамма-аминомасляной кислоты (тормозящий эффект) и глутамата (возбуждающий эффект). Например, низкие уровни рецепторов гамма-аминомасляной кислоты ассоциировались в исследованиях с более низким развитием когнитивных функций. При этом связь концентрации нейромедиаторов с математическими способностями еще не изучалась.

В школах Великобритании студенты могут по желанию прекратить изучение математики в возрасте 16 лет, поэтому исследователи во главе с Роем Коэном Кадошем (Roi Cohen Kadosh) из Оксфордского Университета решили проанализировать концентрации глутамата и гамма-аминомасляной кислоты в мозге у подростков, имеющих сходный уровень образования в целом, но различающихся по математическому бэкграунду. В группе школьников, которые обучались математике было 49 человек, а в группе тех, кто ей не обучались, 38 человек. Ученые провели магнитно-резонансную спектроскопию, чтобы измерить концентрации нейромедиаторов в левой средней лобной извилине и внутритеменной борозде. Исследователи выбрали эти регионы, так как их связывают с вычислительными способностями и обучением.

Оказалось, что концентрация гамма-аминомасляной в левой средней лобной извилине способна предсказать, занимается ли человек математикой или нет (p = 0,009). У группы студентов, не обучавшихся математике, уровень этого нейромедиатора был ниже, также они хуже выполняли математические тесты. Взаимосвязи изучения математики с концентрацией глутамата и различий в содержании нейромедиаторов во внутритеменной борозде не получили.

Вероятность отсутствия математического образования в зависимости от уровня ГАМК

Zacharopoulos et al / PNAS, 2021

Ученые предложили отличникам математические тесты через 19 месяцев после измерения концентраций нейромедиаторов. С помощью регрессионного анализа они рассчитали, связана ли концентрация гамма-аминомасляной кислоты в средней лобной извилине с результатами тестов. Высокий уровень этого нейромедиатора оказался предиктором успешности выполнения тестов (p = 0,014).

Связь будущих результатов в математических тестах от концентрации ГАМК

Zacharopoulos et al / PNAS, 2021

Исследователи заключили, что гамма-аминомасляная кислота, по-видимому, способна модулировать мозг и играет важную роль в нейропластичности — способности мозга строить новые нейронные связи.

Исследования по влиянию обучения на мозг проводятся регулярно. Американские ученые проанализировали данные магнитно-резонансной томографии у людей, с которыми до 5 лет проводили занятия по когнитивному и речевому развитию, и у тех, которых не обучали. Раннее обучение оказалось связано с увеличением площади поверхности и объема коры больших полушарий у мужчин и нижней левой лобной извилины у женщин.

Анастасия Кузнецова

Гамма-аминомасляная кислота 500 мг Solgar GABA

Натуральный и совершенно безопасный транквилизатор ГАМК (Гамма-аминомасляная кислота) представляет собой аминокислоту, которая в высоком содержании присутствует в нервных клетках и вырабатывается в мозге. При недостатке ГАМК нарушаются рефлекторные процессы, инстинктивные функции, такие как сон, поддержание температуры тела, активность гипофиза. Поддержать необходимый уровень можно пищевой добавкой от американского бренда Solgar Гамма-аминомасляная кислота 500 мг GABA. Гамма-аминомасляная кислота, или GABA, выступает в организме нейромедиатором, улучшает прохождение нервных импульсов и стимулирует кровоток в нервных тканях. Опираясь на свойства GABA, ее применение оправдано при нарушении цикла сна, нервных расстройствах, а также при более тяжелых заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсия, психические заболевания. ГАМК с успехом используется в посттравматической терапии после травм головного мозга и для ускорения мозговых функций после инсульта. GABA оказывает мощное противосудорожное и психостимулирующее действие, защищает нервные клетки от разрушения и успокаивает нервную систему, снимает нервозность, раздражительность, борется с нарушением внимания и памяти, может использоваться при укачивании в транспорте. 100% натуральный продукт, унисекс, можно принимать с 18 лет.

Назначение

Диетическая добавка GABA от Солгар рекомендуется при нервных расстройствах, нарушении цикла сна, гормональном дисбалансе, некоторых психических расстройствах.

Свойства

Капсулы с ГАМК снижает уровень тревожности и стресса, борется с депрессивным синдромом, оказывает ноотропное действие в комплексном лечении эпилепсии, снижает кровяное давление, нормализует гормональный уровень, улучшает мозговое кровообращение, ускоряет восстановление психических функций и речи у больных после инсульта.

Активные компоненты

ГАМК (Гамма-аминомасляная кислота) натуральный транквилизатор, контролирует процессы торможения в клетках нервной системы, нормализует мозговое кровообращение и улучшает насыщение тканей кислородом, повышает концентрацию внимания и улучшает память, контролирует уровень сахара крови.

Результат

Прием гамма-аминомасляной кислоты поддерживает нервную систему и сохраняет нервные волокна от разрушения. Значительно облегчаются проявления и симптоматика таких заболеваний как эпилепсия, болезни Паркинсона и Альцгеймера, нормализуется сон, наблюдается общая стабильность психического состояния, устраняется аритмия и проявления гипертонии, улучшается самочувствие и настроение.

Применение

Режим приема БАДа — 1 капсула в день между приемами пищи, запивать большим количеством воды. Помните, диетическая добавка не является лекарственным препаратом, перед началом приема обязательно получите консультацию своего лечащего врача.

Состав

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), Дикальцийфосфат, растительное целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, растительный стеарат магния, диоксид кремния.

Avocado.ua делает всё возможное для того, чтобы изображения и информация о продукции, размещённые на сайте, были своевременны и корректны. Как известно производители продукции оставляют за собой право менять комплектацию, технические характеристики, цветовую гамму, дизайн товаров и т.д. без предварительного уведомления. Поэтому партии товаров могут отличаться друг от друга. Иногда обновление данных на сайте может производиться с задержкой. Даже в случаях, когда дизайн полученной Вами продукции отличается от представленной на сайте, мы гарантируем свежесть и соответствие товаров. Также мы рекомендуем ознакомиться с инструкцией по применению, указанной на товаре, перед его использованием, а не только полагаться на описание, представленное на сайте.

Обзор

, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и отзывы

Абэ, Ю., Умемура, С., Сугимото, К., Хирава, Н., Като, Ю., Йокояма, Н., Йокояма, Т. ., Иваи, Дж., И Исии, М. Влияние зеленого чая, богатого гамма-аминомасляной кислотой, на кровяное давление у крыс, чувствительных к соли Даля. Ам Дж. Гипертенс. 1995; 8 (1): 74-79. Просмотр аннотации.

Akama, K., Kanetou, J., Shimosaki, S., Kawakami, K., Tsuchikura, S., and Takaiwa, F. Специфическая для семян экспрессия усеченного OsGAD2 дает обогащенные ГАМК зерна риса, которые влияют на снижение артериальное давление у крыс со спонтанной гипертонией.Transgenic Res. 2009; 18 (6): 865-876. Просмотр аннотации.

Балдриги, Г. и Тронкони, Л. [Исследование антигипертензивного эффекта, вызванного комбинацией мебутамат-ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) при эссенциальной гипертензии]. Clin.Ter. 5-15-1966; 37 (3): 207-234. Просмотр аннотации.

Беллони, Л. и Савиоли, Ф. [Опыт гипотензивного лечения комбинацией мебутамата и гамма-аминомасляной кислоты]. Minerva Med. 2-17-1967; 58 (14): 501-509. Просмотр аннотации.

Беллони, Л., Савиоли, Ф., и Барбьери, С. [О гипотензивных свойствах гамма-аминомасляной кислоты. Клинический опыт у 29 больных гипертонической болезнью. Arch.Maragliano.Patol.Clin. 1966; 22 (1): 119-145. Просмотр аннотации.

Benassi, E., Besio, G., Cupello, A., Mainardi, P., Patrone, A., Rapallino, MV, Vignolo, L., and Loeb, CW Оценка механизмов, с помощью которых гамма-амино- масляная кислота в сочетании с фосфатидилсерином оказывает на крыс противоэпилептический эффект. Neurochem.Res. 1992; 17 (12): 1229-1233.Просмотр аннотации.

Каваньини, Ф., Бенетти, Дж., Инвитти, К., Рамелла, Дж., Пинто, М., Лацца, М., Дубини, А., Марелли, А., и Мюллер, Э. Э. Эффект гамма-излучения. аминомасляная кислота на секрецию гормона роста и пролактина у человека: влияние пимозида и домперидона. J.Clin.Endocrinol.Metab 1980; 51 (4): 789-792. Просмотр аннотации.

Чо, Ю. Р., Чанг, Дж. Й. и Чанг, Х. С. Производство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) Lactobacillus buchneri, выделенным из кимчи, и его нейрозащитное действие на нейрональные клетки.J.Microbiol.Biotechnol. 2007; 17 (1): 104-109. Просмотр аннотации.

Данилова И.Н., Неретин В.И., Нестерова Л.А. Влияние электрофореза аминалона на биоэлектрическую активность головного мозга у больных церебральным атеросклерозом с нарушением мозгового кровообращения. Вопр.Курортол.Физиотер.Леч.Физ Культ. 1980; (4): 13-17. Просмотр аннотации.

ЭЛЛИОТ, К. А. и ДЖАСПЕР, Х. Х. Гаммааминомасляная кислота. Physiol Rev.1959; 39 (2): 383-406. Просмотр аннотации.

Энна, С. Дж. ГАБА. Сан-Диего: Academic Press / Elsevier; 2006.

Фурукава Т. и Кушику К. Антагонизм гамма-аминомасляной кислотой стимулирующего действия ангиотензина II на сердечные симпатические ганглии у собак с позвоночником. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1981; 317 (2): 149-153. Просмотр аннотации.

Гаркуша Л.Г., Кухтевич И.И., Проскуркина О.А. Лечение хронического диффузного арахноидита аминалоном. Врач. Дело 1978; (1): 114-116. Просмотр аннотации.

Глебова О.С. Особенности нервно-психологических и вегетативных расстройств у пациентов с отдаленными последствиями закрытой черепно-мозговой травмы.Lik.Sprava. 2007; (5-6): 85-89. Просмотр аннотации.

Хаякава, К., Кимура, М., Касаха, К., Мацумото, К., Сансава, Х., и Ямори, Ю. Влияние молочного продукта, обогащенного гамма-аминомасляной кислотой, на кровяное давление у пациентов со спонтанной гипертонией. и нормотензивные крысы линии Wistar-Kyoto. Br.J. Nutr. 2004; 92 (3): 411-417. Просмотр аннотации.

Джонс, Э. А., Шафер, Д. Ф., Ференчи, П., и Паппас, С. С. ГАМК-гипотеза патогенеза печеночной энцефалопатии: современное состояние. Йель Дж.Biol.Med. 1984; 57 (3): 301-316. Просмотр аннотации.

Кавабата, К., Танака, Т., Мураками, Т., Окада, Т., Мураи, Х., Ямамото, Т., Хара, А., Симидзу, М., Ямада, Ю., Мацунага, К. ., Куно, Т., Йошими, Н., Суги, С., и Мори, Х. Диетическая профилактика индуцированного азоксиметаном канцерогенеза толстой кишки с зародышами риса у крыс F344. Канцерогенез 1999; 20 (11): 2109-2115. Просмотр аннотации.

Ким, Дж. Ю., Ли, М. Ю., Джи, Г. Э., Ли, Ю. С. и Хван, К. Т. Производство гамма-аминомасляной кислоты в соке черной малины во время ферментации Lactobacillus brevis GABA100.Int.J. Food Microbiol. 3-15-2009; 130 (1): 12-16. Просмотр аннотации.

Лиходеев В.А., Спасов А.А., Исупов И.Б., Мандриков В.Б. Влияние аминалона, фенибута и пикамилона на типологические параметры церебральной гемодинамики у пловцов с синдромом дезадаптации. Эксп.Клин.Фармакол. 2009; 72 (4): 15-19. Просмотр аннотации.

Леб, К., Маринари, У.М., Бенасси, Э., Бесио, Г., Котталасо, Д., Купелло, А., Маффини, М., Майнарди, П., Пронзато, Массачусетс, и Скотто, П.А. Фосфатидилсерин увеличивает in vivo синаптосомный захват экзогенной ГАМК у крыс.Exp.Neurol. 1988; 99 (2): 440-446. Просмотр аннотации.

Лу, Дж. И Греко, М. А. Схема сна и снотворный механизм препаратов ГАМК. J.Clin.Sleep Med. 4-15-2006; 2 (2): S19-S26. Просмотр аннотации.

Мелдрам, Б.С. ГАМКергические механизмы в патогенезе и лечении эпилепсии. Br.J. Clin.Pharmacol. 1989; 27 Прил. 1: 3С-11С. Просмотр аннотации.

Мелис, Г. Б., Паолетти, А. М., Майс, В., и Фиоретти, П. Влияние инфузии дофамина на стимулированное гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) повышение пролактина.J.Endocrinol.Invest 1980; 3 (4): 445-448. Просмотр аннотации.

Мори, Х., Кавабата, К., Йошими, Н., Танака, Т., Мураками, Т., Окада, Т., и Мураи, Х. Химиопрофилактические эффекты феруловой кислоты на оральные зародыши и зародыши риса на толстой кишке канцерогенез. Anticancer Res. 1999; 19 (5A): 3775-3778. Просмотр аннотации.

Накамура, Х., Такишима, Т., Кометани, Т., и Йокогоши, Х. Психологический эффект снижения стресса шоколада, обогащенного гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) у людей: оценка стресса с использованием вариабельности сердечного ритма и слюны хромогранин А.Int J Food Sci Nutr 2009; 60 Приложение 5: 106-113. Просмотр аннотации.

Ouyang, C., Guo, L., Lu, Q., Xu, X. и Wang, H. Повышенная активность рецепторов ГАМК подавляет высвобождение глутамата, вызванное очаговой церебральной ишемией в полосатом теле крысы. Neurosci.Lett. 6-13-2007; 420 (2): 174-178. Просмотр аннотации.

Парк, К. Б. и О, С. Х. Клонирование, секвенирование и экспрессия нового гена глутаматдекарбоксилазы из недавно выделенной молочнокислой бактерии Lactobacillus brevis OPK-3. Биоресурсы.2007; 98 (2): 312-319. Просмотр аннотации.

Поемный Ф. А., Трубников Б. М. Лечение инфекционно-токсических и травматических поражений гипоталамической области аминалоном и гаммалоном. Клин. Медицина, 1975; 53 (9): 52-55. Просмотр аннотации.

Пауэрс, М. Е., Ярроу, Дж. Ф., Маккой, С. С. и Борст, С. Е. Ответы изоформ гормона роста на прием внутрь ГАМК в состоянии покоя и после тренировки. Мед. Науки. Спортивные упражнения. 2008; 40 (1): 104-110. Просмотр аннотации.

Сидзука, Ф., Кидо, Ю., Накадзава, Т., Kitajima, H., Aizawa, C., Kayamura, H., and Ichijo, N. Антигипертензивный эффект соевых продуктов, обогащенных гамма-аминомасляной кислотой, у крыс со спонтанной гипертензией. Биофакторы 2004; 22 (1-4): 165-167. Просмотр аннотации.

Смирнов А. Н. Сердечно-сосудистые препараты; клофибрат и аминалон]. Фельдшер Акуш. 1978; 43 (3): 37-38. Просмотр аннотации.

Тиллакаратне, Н. Дж., Медина-Кауве, Л. и Гибсон, К. М. Метаболизм гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в нервных и неневральных тканях млекопитающих.Comp Biochem.Physiol A Physiol 1995; 112 (2): 247-263. Просмотр аннотации.

Вински-Соммерер Р. Роль рецепторов ГАМК в физиологии и фармакологии сна. Eur.J.Neurosci. 2009; 29 (9): 1779-1794. Просмотр аннотации.

Ямакоши, Дж., Фукуда, С., Сато, Т., Цудзи, Р., Сайто, М., Обата, А., Мацуяма, А., Кикучи, М., и Кавасаки, Т. Антигипертензивные и натрийуретические средства эффекты соевого соуса с низким содержанием натрия, содержащего гамма-аминомасляную кислоту, у крыс со спонтанной гипертонией. Biosci.Biotechnol.Biochem. 2007; 71 (1): 165-173. Просмотр аннотации.

Йошимура, М., Тойоши, Т., Сано, А., Идзуми, Т., Фуджи, Т., Кониси, К., Инаи, С., Мацукура, К., Фукуда, Н., Эзура, Х. ., и Обата, А. Антигипертензивный эффект богатого гамма-аминомасляной кислотой сорта томатов сорта DG03-9 у крыс со спонтанной гипертензией. J.Agric.Food Chem. 1-13-2010; 58 (1): 615-619. Просмотр аннотации.

Абду А.М., Хигасигучи С., Хори К. и др. Расслабляющие и повышающие иммунитет эффекты введения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) у людей.Биофакторы 2006; 26: 201-8. Просмотр аннотации.

Блум ИП, Купфер Диджей. Психофармакология: четвертое поколение прогресса. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Raven Press, Ltd., 1995.

Boonstra E, de Kleijn R, Colzato LS, Alkemade A, Forstmann BU, Nieuwenhuis S. Нейротрансмиттеры в качестве пищевых добавок: влияние ГАМК на мозг и поведение. Front Psychol. 2015 6 октября; 6: 1520. DOI: 10.3389 / fpsyg.2015.01520. eCollection 2015.

Каваньини Ф, Инвитти С, Пинто М. и др. Влияние однократного и многократного введения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на секрецию гормона роста и пролактина у человека.Acta Endocrinol (Копенг) 1980; 93: 149-54. Просмотр аннотации.

Каваньини Ф., Пинто М., Дубини А. и др. Влияние гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и мусцимола на эндокринную функцию поджелудочной железы у человека. Метаболизм 1982; 31: 73-7. Просмотр аннотации.

Кочито Л., Бьянкетти А., Босси Л. и др. ГАМК и фосфатидилсерин в светочувствительности человека: пилотное исследование. Epilepsy Res 1994; 17: 49-53. Просмотр аннотации.

Франко Л., Санчес С., Браво Р., Родригес А.Б., Баррига С., Ромеро Е., Куберо Х.Седативный эффект безалкогольного пива у здоровых медсестер. PLoS One. 2012; 7 (7): e37290. DOI: 10.1371 / journal.pone.0037290. Epub 2012 18 июля. Просмотреть аннотацию.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), Монография. Altern.Med.Rev. 2007; 12: 274-79. Просмотр аннотации.

Гершман Р.Н., Василенко М.А., Ильюшина Г.Г. и др. Гаммалон в реабилитации при детском церебральном параличе. Педиатр.Акус.Гинекол. 1977; (6): 26-7. Просмотр аннотации.

Хашимото М., Ёкота А., Мацуока С. и др.[Хорео-баллистический статус лечится ГАМК]. Нет Хаттацу 1989; 21: 481-85. Просмотр аннотации.

Иноуэ К., Шираи Т., Очиай Х. и др. Эффект снижения артериального давления нового кисломолочного молока, содержащего гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), при легкой гипертонии. Eur J Clin Nutr 2003; 57: 490-95. Просмотр аннотации.

Иванова Р.И., Сененкова С.И. [Опыт применения аминалона в комплексном лечении детей с менингококковой инфекцией]. Ж. Невропатол. Психиатр. Им С.С. Корсакова 1981; 81 (10): 1502-1504.Просмотр аннотации.

Kalant H, Roschlau WHE, Eds. Принципы мед. Фармакология. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Oxford Univ Press, 1998.

Лапаев Е.В., Воинова И.И., Воробьев О.А. и др. [Аминалон как средство профилактики укачивания]. Ж.Ушн. № Горл. Болезн. 1978; (5): 35-9. Просмотр аннотации.

Loeb C, Benassi E, Bo, GP, et al. Предварительная оценка эффекта ГАМК и фосфатидилсерина у больных эпилепсией. Epilepsy Res. 1987; 1: 209-12. Просмотр аннотации.

Лупандин В.М., Ландо Л.И., Громова Е.А. и др.Роль биогенных аминов в патогенезе интеллектуальных нарушений у детей с минимальными психоорганическими синдромами. Ж. Невропатол. Психиатр. Им С.С. Корсакова 1978; 78: 1538-44. Просмотр аннотации.

Мишунина Т.М., Кононенко В.И., Комиссаренко И.В. и др. [Влияние ГАМК-ергических препаратов на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга]. Пробл. Эндокринол. (Моск.) 1991; 37: 28-31. Просмотр аннотации.

Nurnberger JI Jr, Berrettini WH, Simmons-Alling S, et al.Внутривенное введение ГАМК вызывает у человека анксиогенное действие. Psychiatry Res 1986; 19: 113-7. Просмотр аннотации.

Шимада М., Хасегава Т., Нисимура С. и др. Антигипертензивный эффект хлореллы, обогащенной гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), на высокое нормальное кровяное давление и пограничную гипертензию в плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании. Clin.Exp.Hypertens. 2009; 31: 342-54. Просмотр аннотации.

Шоулсон И., Карцинель Р. и Чейз Т. Н.. Болезнь Хантингтона: лечение дипропилаксусной кислотой и гамма-аминомасляной кислотой.Неврология 1976; 26: 61-3. Просмотр аннотации.

Сильвестров В.П., Кинитин А.В., Чеснокова И.В. Иммунологические и метаболические нарушения и средства их коррекции у больных хроническим бронхитом. Тер.Арх. 1991; 63: 7-11. Просмотр аннотации.

Wu SJ, Chang CY, Lai YT, Shyu YT. Повышение содержания α-аминомасляной кислоты в овощных соевых бобах за счет обработки под высоким давлением и эффективность их антидепрессантоподобной активности у мышей. Еда. 2020; 9 (11): 1673. Просмотр аннотации.

Wu Z, Wang P, Pan D, Zeng X, Guo Y, Zhao G.Влияние ферментированного молока из ростков бобов адзуки, обогащенного α-аминомасляной кислотой, на легкую депрессию на мышиной модели. J Dairy Sci. 2021; 104 (1): 78-91. Просмотр аннотации.

Yoto A, Murao S, Motoki M, Yokoyama Y, Horie N, Takeshima K, Masuda K, Kim M, Yokogoshi H. Пероральный прием β-аминомасляной кислоты влияет на настроение и деятельность центральной нервной системы во время стрессового состояния, вызванного психическими расстройствами. задания. Аминокислоты. 2012 сентябрь; 43 (3): 1331-7. DOI: 10.1007 / s00726-011-1206-6. Epub 2011 28 декабря. Просмотреть аннотацию.

ГАМК-рецепторов в развитии, функционировании и повреждении мозга

-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейромедиатором в мозге взрослого человека. В тандеме с возбуждающим нейротрансмиттером глутаматом ГАМК модулирует тормозно-возбуждающий баланс, необходимый для правильного функционирования мозга в зрелом мозге (Markram et al. 2004; Xu et al. 2011; Koós and Tepper, 1999; Takesian and Hensch 2013). Существует два основных типа рецепторов GABA: ионотропный рецептор GABA _A и метаботропный рецептор GABA _B.Во взрослом мозге ГАМК действует в первую очередь за счет активации быстрых гиперполяризующих рецепторов ГАМК _А. Когда ГАМК связывается с этими рецепторами в постсинаптическом участке, ионный канал открывается, и хлорид (Cl ^—) диффундирует в клетку по градиенту его концентрации, таким образом, гиперполяризуя постсинаптический зрелый нейрон (Luján et al. 2005; Blednov et al 2014). Быстрые ионотропные рецепторы GABA _A представляют собой управляемые лигандами хлорид-ионные каналы, состоящие из субъединиц α, β, γ и δ в гетеропентамерной структуре (Macdonald and Olsen 1994; Blednov et al.2014). Существует дополнительное разнообразие внутри семейств субъединиц, способствующее дальнейшей гетерогенности рецептора GABA _A (Macdonald and Olsen 1994). GABA _A рецепторы с уникальным составом субъединиц по-разному распределяются в зрелом мозге. Рецепторы, содержащие субъединицы α1 и γ2, локализуются в синаптической щели, тогда как рецепторы, содержащие субъединицы α4, α5, α6 и δ, локализуются внесинаптически / перисинаптически. Внесинаптические рецепторы GABA _A представляют собой высокоаффинные рецепторы GABA, участвующие в тоническом ингибировании, тогда как синаптические рецепторы GABA _A участвуют в быстром, фазовом ингибировании (Lee and Maguire 2014).

Второй тип ионотропного рецептора ГАМК, ранее названный ГАМК _С, был широко идентифицирован в центральной нервной системе и особенно в сетчатке позвоночных (Boue-Grabot et al. 1998). Он имеет гомопентамерную структуру, состоящую исключительно из 3 субъединиц ρ. Этот рецептор проявляет нечувствительность к бикукуллину-антагонисту GABA _A, но его относительно схожая структура и функция, такая же степень изменчивости в фармакологии субъединиц, что и у типов субъединиц GABA _A, и потенциал для партнерства с другими субъединицами GABA _A. побудил комитет по номеклатуре IUPHAR рекомендовать его классификацию как подкласс рецепторов GABA _A, GABA _A -ρ (Barnard et al.1998).

В отличие от ионотропных рецепторов GABA _A, рецепторы GABA _B состоят из двух субъединиц: GABA _B1 и GABA _B2. Рецепторы GABA _B ответственны за более поздний и более медленный компонент ингибирующей передачи (Couve et al. 2000). Рецепторы GABA _B обнаруживаются как пре, так и постсинаптически (Misgeld et al. 1995). Активация этих рецепторов связана с каналами K ⁺ и / или Ca ²⁺ посредством пути, опосредованного G-белком, или мембранно-ограниченным образом (Misgeld et al.1995; Lujan et al. 2005; Оуэнс и Кригштейн 2002). В пути с участием вторичных мессенджеров связывание ГАМК приводит к высвобождению связанных субъединиц G-белка, которые затем диффундируют и активируют различные внутриклеточные сигнальные каскады и в конечном итоге приводят либо к активации постсинаптических каналов K ⁺, либо к ингибированию пресинаптического Ca ²⁺ каналы (Couve et al. 2000). Пресинаптически это снижение проводимости Ca ²⁺ приводит к снижению высвобождения нейромедиаторов (Misgeld et al.1995). Существуют также некоторые доказательства опосредованного G-белком постсинаптического ингибирования потенциал-зависимых каналов Ca ²⁺ (Harayama et al. 1998).

В следующих разделах представлен обзор ГАМКергической системы в развивающейся и зрелой ЦНС и их потенциальная роль в неврологических заболеваниях.

I. ГАМК и ГАМКергические нейроны в развивающемся головном мозге

1. Развитие ГАМКергических нейронов

Принято считать, что ГАМКергические нейроны развиваются рано в кортикальном зачатке во время эмбрионального развития, тогда как глутаматергическая активность возникает позже (Del Rio et al.1992; Chen et al. 1995). ГАМК-иммуноцитохимия на корональных и сагиттальных срезах головного мозга грызунов на 12-19-й день эмбриона (E12-19), а также в нескольких постнатальных точках вплоть до 21-го постнатального дня (P21) показала, что GABA-иммунопозитивные клетки впервые появились на 12-й день эмбриона ( E12). Большинство наблюдаемых GABA-иммунопозитивных клеток были локализованы в примитивном плексиформном слое на E12 и в субвентрикулярной и желудочковой зонах на E13 (Del Rio et al. 1992). Окрашивание неокортикальных срезов, взятых из прогрессивно более развитого эмбрионального мозга, выявило ГАМК-иммунореактивные клетки, присутствующие в предпластинчатой, субвентрикулярной и желудочковой пролиферативных зонах на E12, субпластинке, краевой зоне и промежуточных зонах на E14 и в кортикальной пластинке на E16.На E16 плотность ГАМКергических клеток в пролиферативных зонах заметно снизилась (Haydar et al. 2000). ГАМКергические нейроны также были обнаружены в неокортикальном мозге мышей уже на E10 на пиальной поверхности неоэпителиальной стенки (Haydar et al. 2000).

Электрофизиологические записи культивируемых эмбриональных нейронов мыши подтверждают модель ранней ГАМКергической системы и развивающейся позже глутаматергической системы. Запись с фиксацией напряжения всей клетки выявила внутренний ток, вызванный ГАМК, в нейронах, культивируемых из эмбрионов E15.30 мкМ ГАМК было достаточно, чтобы вызвать этот ответ в культивируемых нейронах через 5-10 часов после посева. Более того, все клетки на всех стадиях реагировали на ГАМК (Chen et al. 1995). Напротив, реакция клеток на глутамат не наблюдалась до шестого дня культивирования, что позволяет предположить, что глутаматергическая чувствительность развивается позже, чем ГАМКергическая. Однако у людей есть доказательства того, что важные изменения ГАМКергической системы происходят во второй половине беременности и в первые несколько лет младенчества (Xu et al.2011). Фактически, возможно, что человеческая ГАМКергическая система не полностью созревает до послеродового подросткового возраста (Kilb 2012).

В спинном мозге грызунов ГАМК-иммунореактивные (ГАМК-ir) нейроны развиваются по определенной схеме, а именно рострально-каудально и вдоль вентрально-дорсального градиента. Иммуногистохимический анализ срезов спинного мозга мышей от E9.5 до P0 показал, что ГАМК-иммунореактивность впервые проявляется на E11.5, на самых высоких уровнях плечевого сустава. К ст. E12.5 сомы GABA-ir были обнаружены на всех уровнях спинного мозга, хотя и локализованы в вентральном сером веществе.К ст. E13.5 в дорсальных маргинальных зонах наблюдались редкие сомы с GABA-ir. Самый драматический сдвиг произошел на ст. E15.5, когда во всем будущем сером веществе спинного мозга появились соматические клетки GABA-ir, а волокна GABA-ir распространялись в будущем вентральном белом веществе. На поясничном уровне белое вещество спинного мозга имело граничные зоны, плотно меченные ГАМК. На ст. E17.5 паттерны ГАМК-ir были в целом более дорсальными, с ГАМК-ir-волокнами внутри всего окружающего белого вещества. К P0 наблюдалось общее снижение плотности маркировки.Большинство GABA-ir-клеток располагались дорсально. Таким образом, развитие ГАМК-иммунореактивных клеток в спинном мозге грызунов распространяется определенным образом; драматический сдвиг плотности от вентральной области к дорсальной произошел между E13.5 и E17.5 как на плечевом, так и на поясничном уровнях (Allain et al. 2004).

Значительный объем доказательств указывает на то, что корковые интернейроны берут начало в подкорковом телеэнцефалоне и мигрируют через белое вещество в вышележащую кору (Marín and Rubenstein 2001; Letinic et al.2002; Робинсон и др. 2006; Petanjek et al. 2008 г.). Исследования на моделях грызунов и кур показывают, что почти все ГАМКергические интернейроны, участвующие в местных корковых цепях, скорее всего, происходят из субпалья (вентральный телэнцефалон), в частности, и мигрируют по касательной к коре (Anderson et al. 1997; Marin and Rubenstein 2001; Anderson et al. al.2002). Эта касательная миграция в неокортекс, по-видимому, зависит от факторов транскрипции, не имеющих дистального гомеобокса 1 (DLX-1) и менее дистального гомеобокса 2 (DLX-2), поскольку мутантные мыши лишены Dlx-1 и Dlx-2 . демонстрируют незначительную или нулевую тангенциальную миграцию клеток в неокортекс (Anderson et al.1997). Напротив, глутаматергические проекционные нейроны, по-видимому, претерпевают радиальную миграцию от их происхождения в паллии (Tan et al. 1998; Marin and Rubenstein 2001). Следует отметить, однако, что ГАМКергические интернейроны мозжечка грызунов, по-видимому, возникают в нейроэпителии эмбрионального зачатка мозжечка, а затем мигрируют в предполагаемое белое вещество, где они получают сигналы окружающей среды, которые вызывают фенотипически разнообразную дифференцировку. Таким образом, популяция интернейронов мозжечка, по-видимому, развивается из единственного и уникального источника клеток-предшественников (Leto et al.2009 г.).

В отличие от моделей грызунов, кортикальный интернейрон приматов может возникать из областей конечного мозга, отличных от субпалиума. Есть свидетельства того, что у людей популяция корковых интернейронов состоит из двух популяций, экспрессирующих разные белки и происходящих из разных областей. Интересно, что 65% неокортикальных ГАМКергических нейронов экспрессируют белок Mash2 и, скорее всего, рождаются в желудочковой / субвентрикулярной зоне дорсального конечного мозга. 35% неокортикальных ГАМКергических нейронов не экспрессируют Mash2 и происходят из ганглиозных возвышений, пролиферативных зон субпаллиума (Letinic et al.2002). Открытие, что неокортикальные ГАМКергические нейроны возникают из дорсального конечного мозга, а также из субпалиума, может быть свойством высших приматов, поскольку это открытие было подтверждено исследованиями на яванских макаках (Petanjek et al. 2009).

Интернейроны, скорее всего, являются первыми нейронами, которые генерируют управляемую сетью активность в развивающемся мозге (Ben-Ari 2004). Было показано, что интернейроны созревают раньше, чем пирамидные клетки в гиппокампе крысы — действительно, данные указывают на установленную межнейронную сеть, которая активна даже на 18-й день эмбриона (E18), момент времени, в который большинство других нейронов не генерируют синаптические токи (i .е. нефункциональны). Запись патч-зажим пирамидных нейронов и интернейронов в одних и тех же срезах гиппокампа, взятых из эмбрионов крыс E18, показала, что 88% пирамидных нейронов не экспрессируют спонтанных или вызванных постсинаптических токов, тогда как 65% интернейронов уже функционируют (Hennou et al. 2002). ). В гиппокампе эти управляемые интернейронами постсинаптические токи являются основными генераторами гигантских ГАМКергических потенциалов (GGP), которые играют важную роль в повышении синаптической эффективности между возбуждающими нейронами по Хеббовской манере.Этот эффект был продемонстрирован в синапсах между мшистыми волокнами и пирамидными нейронами CA3 (Kasyanov et al. 2004). Т.о., генерируемые интернейроном паттерны, управляемые сетью, модулируют правильное развитие синапсов среди корковых нейронов и, вероятно, играют роль в примировании неорганизованных молчащих нейронов для перехода в функциональные цепи (Ben-Ari et al. 2004). Кроме того, эти усиливающие синапсы GGP в гиппокампе, также известные как гигантские деполяризующие потенциалы (GDP), по-видимому, находятся под контролем направленного внутрь катионного электрокардиостимулятора ( I _h ) в интернейронах (Strata et al.1997). Таким образом, интернейроны также участвуют в работе кардиостимуляторов в развивающемся мозге.

2. Переносчики хлоридов определяют опосредованные ГАМК ранние возбуждающие действия в развивающемся мозге

Широко признано, что ГАМКергическая система играет важную роль в развивающемся мозге еще до синаптогенеза. На самых ранних стадиях развития нейронов ГАМК, действуя на рецепторы ГАМК _и, вызывает возбуждающий ответ, который облегчает многие из эффектов раннего развития, приписываемых ГАМК, вместо ингибирующего ответа, как это наблюдается в зрелом мозге (Ben-Ari et al. .1994). Все больше данных указывает на критическую роль катион-хлоридных переносчиков в модуляции этого зависящего от времени дифференциального ответа посредством регуляции уровней внутриклеточной концентрации хлоридов ([Cl ^—] _i). Два основных транспортера хлорида катионов, направленный внутрь котранспортер Na-K-Cl (NKCC1) и экструдирующий котранспортер K-Cl (KCC2) Cl ^—, определяют внутриклеточные [Cl ^—] _i и, следовательно, действия ГАМК.

NKCC1 в значительной степени отвечает за высокий внутриклеточный [Cl ^—] _i, который позволяет ГАМК оказывать возбуждающее действие на развивающийся мозг (Sun and Murali 1999; Yamada et al.2004; Пфеффер и др., 2009). Электрофизиологическая запись обратного потенциала для токов, индуцированных ГАМК (E _GABA), может использоваться для расчета [Cl ^—] _i с использованием уравнения Нернста; таким образом определяется, что более положительный E _GABA коррелирует с высоким [Cl ^—] _i. Запись фиксатора одной клетки на срезах неокортекса крысы показала, что E _GABA был значительно более положительным в незрелых клетках, содержащих мРНК NKCC1, чем в незрелых клетках, которые этого не сделали (Yamada et al.2004 г.). Запись патч-зажим нейронов с нокаутом NKCC1 ( Nkcc1 ^{— / —}) показала гораздо меньший положительный сдвиг в E _GABA, чем в нейронах дикого типа, что указывает на уменьшение [Cl ^—] _i, связанного с к отсутствию NKCC1 (Pfeffer et al. 2009). Активность NKCC1, измеряемая с помощью NKCC1-зависимого притока K ⁺, обнаруживает повышенную регуляцию активности в первую постнатальную неделю (Sun and Murali 1999). В срезах гиппокампа мышей нейрональная экспрессия NKCC1 была высокой при P0 и впоследствии снижалась с P1 до P15, как было измерено по уровням мРНК NKCC1 (Pfeffer et al.2009 г.). Аналогичным образом, вестерн-блот-анализ нейронов коры головного мозга крысы in vitro и in vivo показал значительную экспрессию NKCC1 в точке P0 и поддержание устойчивой экспрессии с помощью P2 (Sun and Murali, 1999). Взятые вместе, эти результаты показывают, что экспрессия NKCC1 высока в раннем развитии и вносит вклад в высокий уровень [Cl ^—] _i, который облегчает GABA-опосредованные возбуждающие действия в раннем развивающемся и постнатальном мозге.

Так называемый «сдвиг ГАМК» — это увлекательное изменение эффекта ГАМК от деполяризующего действия в развивающемся мозгу к гиперполяризующему действию в мозге взрослого человека.Выявленная к настоящему времени механистическая картина указывает на то, что по мере развития коры внутриклеточный [Cl ^—] _i уменьшается, а E _GABA становится более отрицательным, позволяя ГАМК становиться все более ингибирующим. Это увеличение внутриклеточного [Cl ^—] _и и последующий сдвиг ГАМК опосредуется активностью KCC2 (Rivera et al. 1999; Owens and Kriegstein 2002). KCC2 представляет собой Cl10, экструдирующий котранспортер K ⁺ / Cl ^—, локализованный только в нейронах (Williams et al.1999). Чтобы показать, что действие KCC2 связано с ГАМКергической активностью, срезы гиппокампа крысы P11-P13 обрабатывали антисмысловым олигодезоксинуклеотидом, защищенным фосфоротионатом (антисмысловой A PODN), который подавляет экспрессию белка KCC2. Измерения E _GABA в этих срезах не показали значительной гиперполяризации, тогда как контрольные срезы всегда были гиперполяризованы, что указывает на то, что экспрессия KCC2 необходима для ингибирующей гиперполяризации (Rivera et al. 1999). Кроме того, измерения E18.5 мотонейронов спинного мозга у мышей с нокаутом KCC2 ( kcc2 ^{— / —}) показали, что потеря KCC2 привела к значительному увеличению [Cl ^—] _i и деполяризующему действию ГАМК (Hübner et al. 2001 ). Более того, экспрессия мРНК KCC2 проявляется в зависимости от времени развития, с едва обнаруживаемыми уровнями на P0, но повышенными уровнями на P9 (Rivera et al. 1999). Этот вывод согласуется с временными рамками сдвига ГАМК.

Чтобы завершить картину, было показано, что глутамат оказывает ингибирующее действие на эту раннюю возбуждающую активность ГАМКергической системы через метаботропные рецепторы глутамата, тем самым обеспечивая механизм возбуждающе-ингибирующего баланса в ранней неокортексе (Van den Pol et al. .1998). Аналогичным образом, есть доказательства того, что активность рецепторов GABA _B в развивающемся (E18) гипоталамусе крысы модулирует возбуждающие ответы, опосредованные рецепторами GABA _A, а именно подавляя рост внутриклеточного Ca ²⁺, таким образом дополнительно обеспечивая механизм возбуждающе-тормозного баланса во время развития (Obrietan and Van den Pol 1998).

3. ГАМК в пролиферации и миграции нейронов

Исследования показали, что ГАМК оказывает различный трофический эффект в различных пролиферативных зонах развивающейся эмбриональной коры и, по-видимому, играет роль в пролиферации клеток-предшественников нейронов (Wang and Kriegstein 2009; Йованович и Томсон 2011).Было показано, что на ранних стадиях развития ГАМК, действуя на рецепторы ГАМК _и возбуждающим образом, ингибирует синтез ДНК в кортикальных клетках-предшественниках и, таким образом, подавляет общее количество этих клеток. Вероятным механизмом этого ингибирования является индуцированный деполяризацией приток Ca ²⁺, который, в свою очередь, может влиять на фазы клеточного цикла, которые очень чувствительны к кальцию, и, таким образом, снижают синтез ДНК (LoTurco et al. 1995).

Недавно была предложена более сложная картина влияния ГАМК на пролиферацию клеток-предшественников.Воздействие ГАМК на срезы мозга эмбрионов мышей показало дифференциальный эффект на пролиферацию незрелых клеток-предшественников субвентрикулярной и желудочковой зон. Воздействие ГАМК на срезы мозга эмбриона увеличивает скорость пролиферации и размер нейральных предшественников в желудочковой зоне, действуя через рецепторы ГАМК _A, но, наоборот, снижает скорость пролиферации нейральных предшественников в субвентрикулярной зоне (Haydar et al. 2000). . Это открытие предполагает, что разные популяции нейральных предшественников могут по-разному реагировать на ГАМК.

Раннее возбуждающее действие ГАМК в развивающемся головном мозге также имеет решающее значение для правильного морфологического развития нейронов. Устранение этого раннего возбуждающего действия за счет преждевременной экспрессии экструдированного транспортера Cl ^— KCC2 приводило к значительному уменьшению длины нейритов, а также числа и длины дендритных отростков (Cancedda et al. 2007). Высвобождение ГАМК из локальных интернейронов в гиппокампе индуцирует созревание промежуточных клеток-предшественников в зрелые гранулярные клетки (Wang and Kriegstein 2009).Было показано, что специфический агонист рецептора GABA _A мусцимол ингибирует пролиферативный эффект основного фактора роста фибробластов (bFGF) на клетки-предшественники кортикальных нейронов головного мозга крысы. В интересном реципрокном отношении bFGF увеличивает количество нейронов, экспрессирующих рецепторы GABA _A, возможно обеспечивая путь обратной связи для модуляции индуцированной bFGF пролиферации клеток (Antonopoulos et al. 1997).

Популяции дифференцированных нейронов коры и незрелые нейроны желудочковой зоны также имеют дифференциальную миграционную реакцию на высокие или низкие концентрации ГАМК.Микромолярная ГАМК, по-видимому, увеличивает миграцию глутаматдекарбоксилазы (GAD) -положительных кортикальных нейронов в головном мозге крысы и действует через механизм, связанный с G-белком, тогда как фемтомолярная ГАМК увеличивает подвижность в GAD-отрицательных нейронах зоны желудочков и, по-видимому, действует через GABA _{. Механизм, опосредованный рецептором} (Behar et al. 1998). Тангенциальная миграция также, по-видимому, модулируется действием ГАМК на рецепторы ГАМК _В, о чем свидетельствуют результаты, полученные на in vitro эмбриональной органотипической культуре срезов головного мозга крысы.Блокирование этих рецепторов GABA _B с помощью определенного антагониста {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «CGP52432», «term_id»: «875421701», «term_text»: «CGP52432» }} CGP52432 в культуре приводил к накоплению ГАМКергических интернейронов в желудочковых / субвентрикулярных зонах (VZ / SVZ) коры и параллельному уменьшению количества этих мигрирующих нейронов в коре. Накопленная популяция нейронов также демонстрировала морфологические различия по сравнению с контролем, со значительно более короткими ведущими отростками, чем клетки в контрольных срезах (López-Bendito et al.2003 г.).

4. ГАМК в правильном развитии и пластичности корковой сети

Было показано, что правильное развитие и функционирование корковой сети зависит от соответствующей модуляции тормозящего контроля. Когда эффективность кортикальной ГАМКергической тормозной системы снижается даже незначительно у молодых (14–18 дней) крыс, проявляются потенциалы поля с длительным латентным периодом. Кортикальные срезы молодых крыс, которых инкубировали в растворе ванны, содержащем бикукуллин метиодид (BMI), антагонист рецепторов GABA _A, демонстрировали такие долгоживущие потенциалы поля при ортодромной стимуляции нижележащего белого вещества / слоя VI коры.Применение D (-) — амино-5-фосфоновалериановой кислоты (DAPV), селективного антагониста NMDAR, блокировало этот долголатентный ответ, тем самым устанавливая его зависимость от активности NMDAR. Одна из возможных ролей этой длительно латентной активности — гарантировать, что отсроченные афферентные стимулы все еще могут достигать порогового значения, и стабилизировать зависимые от активности связи, критические для развития функциональной сети (Luhmann et al., 1990).

Развивающийся мозг демонстрирует периоды пластичности, в течение которых модуляция может влиять на структуру и возможности соединения зрелого мозга.Одной из классических моделей пластичности критического периода является зрительная кора. Исследования показывают, что система ингибирования ГАМК модулирует наступление критического периода в зрительной коре. Усиление ГАМКергического ингибирования на модели грызунов путем введения в недавно открытый глаз бензодиазепинов, аллостерического модулятора рецептора ГАМК _A, приводит к более раннему наступлению критического периода. И наоборот, удаление GAD65 сдвигает наступление критического периода позже. Фактически, применения бензодиазепиндиазепама было достаточно, чтобы полностью вызвать пластичность в модели монокулярной депривации даже у мышей с нокаутом GAD65 (Iwai et al.2003 г.). Интересно, что снижение внутрикортикального ингибирования может частично реактивировать пластичность окулярного доминирования в коре головного мозга взрослых мышей (Harauzov et al. 2010).

ГАМКергическое ингибирование также влияет на структурное развитие зрительных столбов. Инфузия диазепама в зрительную кору головного мозга кошки привела к образованию более широких, чем обычно, столбцов, тогда как введение обратного агониста (метил-6,7-диметокси-4-этил-бета-карболин-3-карбоксилат) DMCM привело к развитию более узких, чем обычные столбцы (Hensch and Stryker 2004).

6. ГАМК в белом веществе

Нейроны, расположенные во взрослом корковом белом веществе, называются интерстициальными нейронами, которые в значительной степени можно разделить на ГАМКергические и глутаматергические подтипы, хотя точные пропорции неизвестны и являются потенциальной областью для будущих исследований (Суарес -Sola 2009; Judaš et al.2010). Обычно интерстициальные нейроны белого вещества считаются остатками субпластинчатой популяции нейронов (Chun and Shatz 1989). Исследования на моделях кошек и грызунов показывают, что те нейроны, которые остаются в субпластине, либо подвергаются клеточной гибели, либо становятся взрослыми интерстициальными нейронами, когда субпластина развивается во взрослое белое вещество.Следовательно, интерстициальные нейроны неокортекса взрослого, вероятно, являются самыми старыми нейронами в коре головного мозга из-за их происхождения в субпластинке (Chun and Shatz 1989). В недавнем исследовании было высказано предположение, что в коре головного мозга человека существует как минимум две различные и топографически отдельные популяции интерстициальных нейронов: одна возникает из нейронов субпластинки плода и проявляется как поверхностные интерстициальные нейроны в белом веществе взрослого человека, а другая возникает из субвентрикулярных / промежуточных зон в белом веществе. плода и развиваются в глубокие интерстициальные нейроны перивентрикулярного и центрального белого вещества взрослого человека (Judaš et al.2010). Примечательно, что эта вторая популяция отсутствует у неприматов. В целом, развитие интерстициальных нейронов и присутствие в белом веществе значительно различается у людей и нечеловеков. Это создает значительную проблему, учитывая, что большая часть информации об этой популяции нейронов получена из исследований на нечеловеческих моделях, и предлагает важную область для дальнейших исследований.

Как указывалось ранее, интерстициальные нейроны белого вещества могут быть классифицированы как ГАМКергические, но конкретная информация об их пропорции, развитии и миграции недостаточно выяснена.Как показали исследования происхождения кортикальных ГАМКергических интернейронов, ГАМКергические нейроны коры возникают из субпластинки или промежуточной / субвентрикулярной зоны и мигрируют через белое вещество в вышележащую кору (Letinic et al. 2002; Xu et al. 2011). В перивентрикулярном и центральном белом веществе человека эта миграция происходит в основном во второй половине беременности, достигает пика в срок и резко уменьшается после рождения. Было обнаружено, что по крайней мере 20% ГАМКергических нейронов в белом веществе мигрируют в сторону коры во второй половине беременности.Популяция немигрирующих ГАМКергических нейронов, оставшихся в развивающемся белом веществе и субпластине, может закрепиться в субпластинке (которая в конечном итоге становится взрослым белым веществом) и белым веществом или претерпевать запрограммированную потерю постнатально (Xu et al. 2011). Данные на кошачьей модели показывают, что корковые интерстициальные нейроны зрелой коры головного мозга кошек возникли и распространились по коре из ранней популяции субпластинок. Более того, подобное снижение плотности наблюдалось постнатально, что, вероятно, было связано с гибелью клеток, о чем свидетельствует параллельное увеличение малых атрофических нейронов (Chun and Shatz 1989).Постнатально популяция предшественников ГАМКергических интернейронов видна в дорсальной области белого вещества коры. Эти GAD65-GFP-положительные клетки позже мигрируют в перекрывающую переднюю поясную извилину кору, процесс, который наблюдался до P21 и предполагал, что эти ГАМКергические предшественники могут быть резервуаром для постнатально мигрирующих интернейронов (Riccio et al. 2012). Было обнаружено, что во взрослом белом веществе популяция крупных аспиновых нейронов NADPH-d, экспрессирующих ГАМК, локализуется в поверхностном белом веществе нечеловеческих приматов (Yan et al.1996). В позвоночнике длинные ГАМКергические волокна можно увидеть в вентральном белом веществе уже на E12.5 (Allain et al. 2004).

7. ГАМК и олигодендроциты

Олигодендроглиальные клетки — это клетки, которые вызывают миелин в ЦНС и, следовательно, основной компонент белого вещества ЦНС. Субпаллий, который дает начало ГАМКергическим нейронам, также генерирует олигодендроциты, которые мигрируют аналогичным тангенциальным путем к коре головного мозга (Marin and Rubenstein 2001). Следовательно, возможно, что олигодендроциты и ГАМКергические нейроны имеют общие характеристики из-за их развития в сходной среде.Было показано, что взаимодействия между ГАМКергическими нейронами и клетками-предшественниками олигодендроцитов (OPC) происходят в гиппокампе, при этом ГАМК действует на рецепторы OPC GABA _A, повышая внутриклеточные уровни Ca ²⁺ (Lin and Bergles 2004). Развивающиеся олигодендроциты экспрессируют рецепторы GABA _A, и было показано, что GABA, действуя на эти рецепторы, деполяризует развивающуюся клетку (Káradóttir and Attwell 2007).

Активность рецепторов GABA _{Было также показано, что рецепторы A} обладают защитным действием на олигодендроциты.Этот эффект зависит и модулируется активностью NKCC1, который поддерживает высокую внутриклеточную концентрацию Cl ^—. Защитный эффект активности GABA _A в отношении выживаемости олигодендроцитов может быть связан с опосредованным рецептором GABA _A повышением внутриклеточных уровней Ca ²⁺ (Wang et al. 2003). Активация рецепторов GABA _A 30 мкМ мусцимола, агониста GABA _A, значительно снижает смертность олигодендроцитов в отсутствие факторов роста, и это нейропротекторное действие требует активации NKCC1.Блокирование активности NKCC1 с помощью 10 мкМ буметанида, антагониста NKCC1, сводило на нет какой-либо защитный эффект. Имеются данные о том, что олигодендроциты также экспрессируют рецепторы GABA _B, и активация этих рецепторов увеличивает пролиферацию и миграцию олигодендроглиальных клеток-предшественников через отрицательно связанный сигнальный путь аденлилциклазы (AC). Применение баклофана, агониста рецептора GABA _B, значительно снижает уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и АС и приводит к увеличению миграции (Luyt et al.2007).

Олигодендроциты возникают из глиальных клеток-предшественников белого вещества O-2A, как и астроциты 1 типа. Было показано, что клетки O-2A зрительного нерва в культуре экспрессируют ГАМК, хотя в ее синтезе, по-видимому, не участвует GAD (Barres et al. 1990). Остается неясным, каким именно может быть эффект этого синтеза ГАМК. Клетки O-2A не являются единственным предшественником олигодендриоцитов, имеющим связи с ГАМКергической системой. Было показано, что клетки-предшественники олигодендроцитов (NG2), экспрессирующие нервный / глиальный антиген 2, получают прямой синаптический вход от аксонов (Lin and Bergles, 2004).Некоторые из этих синапсов являются ГАМКергическими, поскольку было показано, что клетки NG2 также экспрессируют рецептор GABA _A, хотя точно неизвестно, какой эффект может иметь активность в отношении этих синапаз. Есть некоторые свидетельства того, что экзогенно применяемая ГАМК может вызывать внутриклеточное повышение концентраций Ca ²⁺ (Mangin and Gallo 2011). Клетки NG2 являются основным источником олигодендроцитов, а также основными пролиферирующими клетками белого и серого вещества постнатального взрослого мозга. Они подвергаются разрастанию в ответ на травму, инфекцию и демиелинизацию.Было показано, что клетки NG2 образуют синапсы нейрон-NG2 во время процесса спонтанного ремилинирования после демилинирования, ответа, который часто способствует образованию глиального рубца (Mangin and Gallo 2011).

II. ГАМК и ГАМКергические нейроны при незрелом повреждении головного мозга

1. ГАМК и ее роль в повреждении белого вещества: аноксия-ишемия и перивентрикулярная лейкомаляция

В процессе развития несколько поражений белого вещества могут развиваться через механизмы, которые включают ГАМКергическую систему, включая аноксико-ишемическое повреждение перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) и шизофрения.Было показано, что высвобождение ГАМК в белое вещество оказывает нейрозащитный эффект после аноксического повреждения, что измеряется восстановлением пост-аноксического действия соединения (CAP) в зрительном нерве крысы (Fern et al. 1995). Селективные антагонисты рецептора GABA _A, такие как бикукулин, и агонисты, такие как мусцимол, не влияли на восстановление ВП. Напротив, факлофен, специфический антагонист рецептора GABA _B, полностью устраняет нейрозащитный эффект. Кроме того, перфузия нервной ткани токсином коклюша (PTX), необратимым ингибитором G-белка, значительно снижает восстановление CAP, как и перфузия нервной ткани ингибитором PKC стауроспорином.Взятые вместе, эти данные указывают на наличие GABA _B / G белка / PKC-зависимого защитного пути, который активируется после аноксии. Примечательно, что этот защитный путь существует даже в контрольных условиях, таким образом демонстрируя, что эндогенная ГАМК достаточна для этого защитного пути. Авторы предполагают, что эта система вторичного мессенджера может быть нацелена на обменник Na ⁺ / Ca ²⁺, поскольку подавление этого мембранного транспортного белка может вызывать защитный эффект, согласующийся с данными (Fern et al.1995). Интересно, что были обнаружены данные о том, что повышенный синтез ГАМК оказывает нейропротекторный эффект на ГАМКергические нейроны в полосатом теле (Li et al., 2010). Хотя эти результаты наблюдались в ГАМКергических нейронах серого вещества, возникает вопрос, может ли пресинаптический синтез ГАМК аналогичным образом повышаться после событий повреждения белого вещества.

Сравнение срезов конечного мозга новорожденных человека (25–32 недели беременности) с поражениями белого вещества (WML) и без WML выявило дифференциальную потерю ГАМКергических нейронов и олигодендроцитов в белом веществе и субпластине.Срезы новорожденных с поражениями белого вещества показали четырехкратное снижение плотности клеток GAD67, а также значительное снижение экспрессии ГАМКергических рецепторов в субпластине и коре по сравнению с контролем. В то время как потеря экспрессии рецептора ГАМК в субпластине и повышение экспрессии рецептора в коре ожидается с миграцией ГАМКергических клеток из субпластинки в кору, это снижение экспрессии как в субпластине, так и в коре головного мозга указывает на значительную потерю экспрессии рецептора ГАМК у младенцев. с WML (Робинсон и др.2006 г.). Поскольку этот период времени соответствует периоду повышенной миграции поздних ГАМКергических нейронов через белое вещество, вполне вероятно, что эти результаты связаны с повреждением этой популяции мигрирующих нейронов. Младенцы, страдающие перивентрикулярной лейкомаляцией (ПВЛ), наиболее распространенной WML, ответственной за когнитивные нарушения у недоношенных детей, часто демонстрируют последствия когнитивных дефектов, которые могут возникать в результате аномального развития коры головного мозга в результате повреждения этих мигрирующих ГАМКергических нейронов (Robinson et al.2006 г.).

ГАМК и эндогенно продуцируемый аденозин могут взаимодействовать, создавая нейрозащитный эффект во время аноксии белого вещества в зрительном нерве. Этот механизм также, по-видимому, опосредован PKC, поскольку введение стауроспорина отменяет наблюдаемую нейрозащиту. Взаимодействие между ГАМК и аденозином оказывается синергетическим при низких концентрациях, тогда как высокие концентрации одного в присутствии другого устраняют любой защитный эффект (Fern et al. 1994). При PVL есть доказательства того, что популяция мигрирующих клеток, экспрессирующих даблкортин (DCX +), может перемещаться в некротические очаги и вносить вклад в регенерацию / восстановление нейронов.Субпопуляция этих DCX + клеток, как было показано, экспрессирует GAD 65/67, что согласуется с идеей, что мигрирующие DCX + клетки дифференцируются в GABAergic фенотип (Haynes et al., 2011).

Было показано, что в мозге человека гранулярные подкорковые (т.е. субпластинки и белое вещество) нейроны в срезах поражения белого вещества имеют плотность на 50–80% меньше, чем в контроле. Хотя в исследовании конкретно не определялось, какой нейротрансмиттер экспрессируют гранулярные подкорковые нейроны, известно, что гранулярные нейроны в субвентрикулярной зоне / желудочковой зоне, белом веществе и субпластине экспрессируют GAD65 / 67.Таким образом, существует вероятность того, что потерянные гранулярные подкорковые нейроны имели ГАМКергическую природу (Kinney et al. 2012).

При ПВЛ и других патологиях хронической гипоксии-ишемии белого вещества можно увидеть астроглиоз и микроглиоз, которые являются признаками повреждения клеток ЦНС. Также наблюдается гипомиелинизация, хотя, что интересно, это не сопровождается значительным снижением плотности олигодендроцитарных (OL) клеток. Одним из возможных объяснений такого сохранения плотности OL-клеток является возможность того, что клетки-предшественники олигодендроцитов, включая клетки NG2, пролиферируют после повреждения и, таким образом, маскируют любую потерю олигодендроцитов.Авторы предполагают, что гипомиелинизация может быть связана с неадекватным восстановлением некротических очагов, неправильным созреванием предшественников OL, неспособностью зрелого OL продуцировать миелин и / или повреждением аксона, которое останавливает правильную передачу сигналов для производства миелина (Billiards et al. 2008 г.). Другое исследование поддерживает предположение, что механизм наблюдаемой гипомиелинизации в ПВЛ включает аномальное созревание клеток ПР. Было показано, что на модели новорожденных крыс поздние предшественники олигодендроцитов (pre-OLS) демонстрировали задержку созревания, а также неспособность дифференцироваться и продуцировать миелин после хронического перинатального повреждения белого вещества (Segovia et al.2008 г.).

2. ГАМК и шизофрения

Значительный объем доказательств указывает на аномалии развития как на важную часть этиологии шизофрении. В частности, исследования показывают связь между серьезными отклонениями в белом веществе и этим заболеванием (Suarez-Sola 2009). В тканях человеческого мозга шизофреников наблюдалось значительное общее увеличение плотности поверхностных интерстициальных нейронов белого вещества (IWMN), популяции нейронов, которые содержат многие из ГАМКергических фенотипов (Anderson et al.1996; Иствуд и Харрисон 2003; Ян и др. 2011). Интересно, что увеличение количества ГАМКергических интерстициальных нейронов белого вещества (IWMNS), обнаруженное в дорсолатеральном белом веществе префронтальной коры, сопровождалось дефицитом маркеров ГАМКергических интернейронов в вышележащем сером веществе (Yang et al. 2011). Более позднее исследование ГАМКергической IWMNS в орбитальной лобной коре головного мозга шизофреников аналогичным образом показало ГАМКергический дефицит в вышележащем сером веществе (Joshi et al. 2012). Эти данные свидетельствуют о том, что уменьшение ГАМКергических интернейронов в корковом сером веществе отражается увеличением плотности нейронов, расположенных глубже в белом веществе (Yang et al.2011; Джоши и др. 2012; Коннор и др. 2012). Одним из возможных объяснений этого открытия является то, что миграция интернейронов из белого вещества в кору может быть ненормальной среди пациентов с шизофренией (Yang et al. 2011). В поддержку гипотезы развития нервной системы в отношении дефицита, наблюдаемого в шизофреническом мозге, результаты показывают, что второй триместр у человека является периодом времени, когда наиболее вероятно возникновение оскорблений, ведущих к аномалиям, наблюдаемым при шизофрении (Eastwood and Harrison 2003).Интересно, что вторая половина беременности (28–38 недель) также является периодом времени, в течение которого плотность клеток GAD67 увеличивается больше всего в субпластине человека и белом веществе, указывая на окно максимальной миграции. Возможно, что этот период высокой миграции ГАМКергических нейронов может быть периодом уязвимости, что приводит к шизофреническим кортикальным дефицитам. Эта точка зрения подтверждается распределением повышающей регуляции связывания рецептора GABA _A в префронтальной коре головного мозга шизофреников, причем связывание рецептора наиболее заметно в корковом слое II, последней пластинке, которая появляется во время кортикогенеза (Benes et al.1996). Однако нельзя исключать другие возможные объяснения увеличения IWMNS — например, в ответ на изменения в ЦНС взрослых (Conner et al. 2012).

Еще одно наблюдение в мозге шизофреников, которое может подключаться к ГАМК, — это уменьшение мРНК рилина на клетку. Рилин, ключевая сигнальная молекула развития, представляет собой белок внеклеточного матрикса, который, как было показано, секретируется ГАМКергическими интернейронами в конечном мозге и играет критическую роль в миграции нейронов, правильном развитии морфологии и синаптогенезе (Pesold et al.1998; Райс и Карран 2001). Было показано, что у пациентов с шизофренией транскрипт гена рилина, RELN , значительно снижен в тормозных нейронах белого вещества (Eastwood and Harrison 2003). Рилин также обнаружен в ГАМКергических нейронах коры головного мозга и гиппокампа взрослых крыс (Pesold et al. 1998). Исследования с использованием гетерозиготных мышей-рилеров (HRM), которые демонстрируют примерно половину экспрессии рилина в контроле, демонстрируют поведение и структурные дефекты, аналогичные тем, которые обнаруживаются у больных шизофренией.Кроме того, у больных шизофренией наблюдается снижение ГАМКергических нейронов Пуркинье в мозжечке, а также снижение экспрессии мРНК рилина в гранулярных клетках мозжечка. Это уменьшение нейронов Пуркинье аналогично обнаружено в HRM. Взятые вместе, это, по-видимому, указывает на то, что рилин модулирует экспрессию ГАМКергических нейронов Пуркинье и дисрегулируется при шизофрении (Maloku et al. 2010).

Значительные аномалии серого вещества также наблюдаются при шизофрении. Несколько исследований показали снижение экспрессии GAD67 во фронтальной коре, а некоторые свидетельствуют об аналогичном снижении экспрессии GAD65 (Akbarian and Huang 2006).И GAD67, и GAD65 являются ключевыми ферментами, участвующими в синтезе ГАМК. Исследования также показали снижение высвобождения ГАМК, что указывает на подавление пресинаптической ГАМКергической функции при шизофрении (Коста и др., 2001). Кроме того, было показано, что обратный захват ГАМК через транспортер 1 ГАМК (GAT1) подавляется в шизофреническом мозге, что свидетельствует о снижении обратного захвата ГАМК. Авторы также представили доказательства того, что это открытие подтверждается шизофренико-подобным поведением, проявляемым мышами с нокаутом GAT1 (Yu et al.2013).

Переход от GAD25, транскрипта гена, связанного с передачей сигналов GABA, к GAD67 важен для правильного синтеза GABA. Существуют доказательства того, что значительно увеличенное соотношение GAD25 / GAD67 наблюдается в гиппокампе пациентов с шизофренией, что указывает на неправильное созревание ГАМКергической системы (Hyde et al. 2011). Также было высказано предположение, что может существовать связь между подавлением экспрессии GAD67 и ранее упомянутым подавлением рилина (Costa et al.2001). Авт. Предполагают, что сниженная экспрессия reelin может уменьшать общее количество GABAergic окончаний аксонов за счет уменьшения общего количества дендритных шипов, и этим путем объясняется подавление GAD67 (Costa et al. 2001).

Хлор-катионные переносчики NKCC1 и KCC2 также участвуют в патологии шизофрении. У пациентов с шизофренией описан общий дисбаланс экспрессии NKCC1 / KCC2. Пониженное соотношение экспрессии NKCC1 / KCC2 указывает на то, что произошел правильный переход от экспрессии раннего транспортера NKCC1 к экспрессии позже действующего транспортера KCC2, отличительного признака зрелого мозга.Однако при шизофрении соотношение NKCC1 / KCC2 значительно увеличивается. Выводы о том, что как увеличение отношения NKCC1 / KCC2, так и увеличение отношения GAD25 / GAD65 были достоверно предсказаны генотипом GAD1 , предполагают, что механизм, лежащий в основе этих наблюдаемых аномалий, является генетическим (Hyde et al. 2011). Кроме того, фенотип GAD1 связан с экспрессией определенного транскрипта KCC2, {«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «AK098371», «term_id»: «21758371», » term_text «:» AK098371 «}} AK098371, который, как видно, ниже у больных шизофренией, чем у контрольной группы.Другой транскрипт KCC2, EXON6B, значительно увеличивался у больных шизофренией. Вместе это указывает на то, что разные транскрипты KCC2 могут играть роль в аномалиях, наблюдаемых с ГАМКергической системой при шизофрении (Tao et al. 2012).

III. ГАМК- и ГАМКергические нейроны при повреждении зрелого мозга

1. ГАМКергическая система в зрелом мозге

Сети коры взрослого мозга обычно построены из возбуждающих проекционных нейронов с длинными отростками, которые затем модулируются локальными тормозными интернейронами, экспрессирующими рецепторы ГАМК (Ben-Ari 2004; Друга 2009).ГАМКергические интернейроны демонстрируют замечательный уровень химической, морфологической гетерогенности и гетерогенности соединений, что указывает на широкий спектр специфических функций этих нейронов. Приблизительно 20–30% нейронов коры в зрелом мозге являются тормозными интернейронами (Druga 2009). Почти все ГАМКергические интернейроны можно разделить на три широкие группы на основе экспрессии кальций-связывающего белка парвальбумина (PV), нейропептида соматостатина (SST) и рецептора серотонина 5HT3aR. Каждая группа содержит дополнительные типы интернейронов с различной морфологией, свойствами и функцией (подробный обзор см. В Rudy et al.2011).

2. Преходящая ишемия в зрелом мозге

Транзиторная глобальная ишемия, также называемая «мини-инсультом», может вызывать избирательную гибель нейронов. В модели грызунов крупные аспиновые холинергические нейроны (LA) и большинство ГАМКергических интернейронов полосатого тела выживают при временной ишемии, тогда как средние шиповатые нейроны (MS) в конечном итоге умирают. Фактически, тормозящая синаптическая передача в нейронах ЛП усиливается. Было показано, что применение селективного агониста рецептора ГАМК _A мусцимола через 24 часа после ишемии увеличивает ингибирующую передачу, и данные парных импульсов позволяют предположить, что повышенная ингибирующая передача была вызвана повышенным пресинаптическим высвобождением.Взятые вместе, эти находки подтверждают, что повышенная ингибирующая передача в нейронах LA опосредуется пресинаптическими рецепторами GABA _A, хотя точное пресинаптическое расположение этих рецепторов неизвестно (Li et al. 2009). Более позднее исследование тех же авторов показало, что экспрессия GAD65 в полосатом теле значительно увеличивается после ишемии, что убедительно свидетельствует об увеличении синтеза ГАМК оставшимися нейронами РС. Было также показано, что увеличение количества нейронов, экспрессирующих GAD65, происходит из-за тонически активных интернейронов, экспрессирующих GAD67, которые претерпевают генетический сдвиг для экспрессии GAD65 после ишемии (Li et al.2010). Общий нейрозащитный механизм может представлять собой механизм, при котором усиленное ингибирование нейронов ЛП уравновешивает эксайтотоксичность, широко признанную основную причину гибели постишемических нейрональных клеток (Lipton, 1999).

3. Инсульт и ГАМК

Инсульт является основной причиной как смерти, так и инвалидности. Все чаще данные показывают, что ГАМКергическая система может играть роль в нейрональных эффектах инсульта, а также в их способности к пластичности и восстановлению. Тонизирующая активность рецептора GABA _A участвует в долговременной потенциации (ДП), функциональной организации нейронных цепей и пластичности мозга.Записи с фиксацией напряжения целых клеток срезов мозга мышей после инфаркта показывают, что тоническое ингибирование увеличивается в периинфарктной зоне (Clarkson et al. 2010). Было показано, что это тоническое подавление опосредуется внесинаптическими рецепторами ГАМК (Lee and Maguire 2014). Действительно, применение L655,708, обратного агониста, специфичного к сайту связывания бензодиазепина на внесинаптических рецепторах GABA _A, привело к раннему и стойкому восстановлению двигательной функции после инсульта. Генетический нокдаун рецепторов GABA _A, содержащих субъединицы α5 и δ, обнаруженных в основном во внесинаптических рецепторах GABA _A, приводил к аналогичному увеличению функционального восстановления.Эти данные свидетельствуют о том, что хроническое тоническое ингибирование, опосредованное внесинаптическими рецепторами GABA _A, после инсульта снижает пластичность, необходимую для функционального восстановления (Clarkson et al. 2010). Конкретный предполагаемый механизм может быть дисфункцией обратного захвата ГАМК из внеклеточной жидкости, поскольку тоническое ингибирование опосредовано степенью этого обратного захвата через белки-переносчики ГАМК (GAT). Действительно, пониженный уровень функции GAT 3/4 был замечен в периинфарктной зоне (Clarkson et al. 2010).

4.Эпилепсия, травматическое повреждение головного мозга (TBI) и посттравматическая эпилепсия (PTE)

На активность эпилептоформ сильно влияет подавление, опосредованное рецептором GABA _A. Незначительное подавление ингибирования, вызванного низкими концентрациями (≤ 0,5 мкМ) бикукуллина антагониста рецептора GABA _A в условиях фокальной стимуляции, было достаточным для горизонтального распространения нервной активности, имитирующей частичную эпилепсию (Chagnac-Amital and Connors 1989).

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) часто приводит к эпилептическим изменениям в головном мозге и может в конечном итоге привести к долговременной реорганизации нервных цепей.Посттравматическая эпилепсия (ПТЭ), являющаяся следствием ЧМТ, демонстрирует определенные патофизиологические факторы, связанные с ГАМКергической системой. Существуют доказательства потери тормозных интернейронов после экспериментальной ЧМТ на животных моделях (Hunt et al. 2013). У людей посмертный анализ зубчатой извилины показывает значительную потерю популяций прикорневых интернейронов у людей с ПТЭ. Эти потери иногда сопровождаются снижением синаптического ингибирования гранулярных клеток (Hunt et al. 2013). Интересно, что результаты, полученные на модели ЧМТ на грызунах, по-видимому, показывают увеличение опосредованного рецептором ГАМК _A тонического ингибирования после травмы.Авторы предполагают, что тоническое подавление может быть новым механизмом, с помощью которого ЧМТ способствует функциональным нарушениям, особенно потере памяти и когнитивной функции (Mtchedlishvili et al. 2010).

Другой потенциальной областью ГАМКергического влияния является воспалительная реакция после ЧМТ. Известно, что воспалительные цитокины модулируют опосредованные рецептором GABA _A ответы, и гиперэкспрессия некоторых цитокинов в глиале приводит к спонтанным припадкам и снижению количества ГАМКергических клеток. Хемокины могут также увеличивать высвобождение нейротрансмиттеров, включая ГАМК, что может способствовать дисбалансу сетевой возбудимости и эпилептогенезу после ЧМТ (Hunt et al.2013). В предыдущих исследованиях было показано, что интерлейкин-1 (IL-1) усиливает постсинаптическую функцию рецептора GABA _A (Miller et al. 1991). Учитывая важную роль, которую тормозящие интернейроны играют в управлении балансом возбуждения и торможения в корковых сетях, а также относительно мало, что в настоящее время известно о том, какие популяции интернейронов подвержены механической травме, предлагается провести дополнительные исследования, чтобы лучше прояснить последствия. ЧМТ на тормозную систему.

Компоненты ореха бетеля как ингибиторы поглощения γ-аминомасляной кислоты

Nieschulz, O., and Schmersahl, P., Arzneimittelforschung , 18 , 222–225 (1968).

CAS
PubMed

Google Scholar

Nieschulz, O., Arzneimittelforschung , 20 , 218–229 (1970).

CAS
PubMed

Google Scholar

Krogsgaard-Larsen, P.и Johnston, G.A.R., J. Neurochem. (в печати).

Крогсгаард-Ларсен, П., Джонстон, Г. А. Р., Кертис, Д. Р., Гейм, К. Дж. А., и Маккаллох, Р. М., J. Neurochem. (в печати).

Иверсен, Л. Л., и Нил, М. Дж., J. Neurochem. , 15, , 1141–1149 (1968).

CAS
Статья

Google Scholar

Балкар, В. Дж., И Джонстон, Г.A. R., J. Neurochem. , 19 , 2657–2666 (1972).

CAS
Статья

Google Scholar

Johnston, G.A.R., и Iversen, L.L., J. Neurochem. , 18 , 1951–1961 (1971).

CAS
Статья

Google Scholar

Балкар В. Дж. И Джонстон Г. А. Р., Biochem. Pharmac. , 23 , 821–827 (1974).

CAS
Статья

Google Scholar

Бойленд Э. и Нери Р., Biochem. J. , 113 , 123–130 (1969).

CAS
Статья

Google Scholar

McElvain, S. M., and Stork, G., J. Am. хим. Soc. , 68, , 1049–1053 (1946).

CAS
Статья

Google Scholar

Фройденберг, К., Бер. Втор. хим. Ges. , 51 , 976–982 (1918).

CAS
Статья

Google Scholar

Джонстон Г. А. Р., Стефансон А. и Твичин Б., J. Neurochem. (в печати).

Саймон Дж. Р. и Мартин Д. Л., Archs Biochem. Биофиз. , , 157, , 348–355 (1973).

CAS
Статья

Google Scholar

Катлер Р.W. P., and Dudzinski, D. S., Brain Res. , 67 , 546–548 (1974)

CAS
Статья

Google Scholar

Вы родились с «математическим мозгом»? Какие нейротрансмиттеры могут выявить

Если вы боролись с математикой в детстве, винят ваши нейротрансмиттеры.

Исследователи долгое время считали, что уровни возбуждения и торможения мозга связаны с обучением, особенно в годы формирования.Однако, как именно эта деятельность связана со сложным обучением на протяжении десятилетий, остается загадкой.

Рой Коэн Кадош, исследователь из Университета Суррея, изучил, как улучшить когнитивные функции, и понял, что математика — то, что он любит, но не совсем универсально любимый предмет — может быть поучительным показателем.

«Я люблю математику», — говорит он. Обратное . «Но с менее эгоистичной точки зрения, это критическая способность, с которой многие борются — требуются годы, чтобы до некоторой степени овладеть ею, и она оказывает влияние на всю нашу жизнь.

Чтобы количественно оценить это, Кадош и его коллеги применили новый подход к поиску ответов: исследование, в котором анализируется концентрация ключевых нейротрансмиттеров и математические способности с течением времени. Они пришли к выводу, что математические способности «связаны с концентрацией нейротрансмиттеров ГАМК и глутамата». Это исследование может привести к разработке более эффективных стратегий, помогающих студентам изучать математику, жизненно важный навык для благосостояния общества.

Результаты исследователей, опубликованные сегодня в журнале PLOS Biology. исследователей из Оксфордского университета отмечают, что математические способности «связаны с факторами, которые имеют решающее значение для благосостояния всего общества, включая прогресс в образовании, социально-экономический статус, занятость, зарплату и т.д. психическое и физическое здоровье и финансовые трудности.”

Предпосылки — Чтобы лучше понять эти сложные нейробиологические процессы, связанные с обучением, исследователи из Оксфордского университета сосредоточили внимание на двух нейротрансмиттерах, связанных с нейропластичностью и обучением: ГАМК и глутамат. Эти два химических посредника выполняют взаимодополняющие роли — ГАМК подавляет нейроны, а глутамат делает нейроны более активными.

Связь этих нейромедиаторов с обучением и «школьными навыками» было трудно изучить, потому что многое из того, что мы знаем, получено в результате экспериментов на грызунах в лаборатории.

Что они сделали — Чтобы понять, как эти нейротрансмиттеры связаны с обучением у людей, исследователи измерили уровни этих ГАМК и глутамата у 255 человек.

Возраст участников варьировался от шести лет до студентов колледжа
Пока измерялась их мозговая активность, участники проходили тест на успеваемость по математике
Затем они повторили процесс 1,5 года спустя с теми же участниками, чтобы определить, являются ли ГАМК и Уровни глутамата могут предсказать математические способности в будущем

Этот продольный план, по словам исследователей, «позволил нам дополнительно изучить, связана ли концентрация нейромедиаторов с математическими способностями, а также предсказать математические способности в будущем.Важно отметить, что принятие этой схемы позволило нам различить избирательный эффект глутамата и ГАМК в ответ на естественную (т.е. обучение в школе) стимуляцию ».

Что нового — Исследователи обнаружили два различных, зависящих от возраста процесса:

У молодых участников высокие уровни ГАМК в части мозга, называемой левой интрапариетальной бороздой (IPS), были связаны с высокой успеваемостью по математике. тесты. Примечательно, что у этих же молодых испытуемых низкий уровень глутамата в IPS был связан с низкой успеваемостью в математических тестах.
Когда они посмотрели на университетских участников, исследователи обнаружили обратное: у пожилых участников высокий уровень глутамата в IPS был связан с более высокими математическими способностями. Более низкие уровни ГАМК в IPS были связаны с худшими математическими способностями.

Математические способности могут изменяться со временем. Getty / Suek

Коэн Кадош считает, что разница между старшими и младшими учениками требует дальнейшего изучения, но у него есть несколько гипотез. «Это может быть связано с разными причинами.В основном мы связываем это с чувствительными периодами в развитии, когда приходится проходить через множество изменений и обучения, в то время как в более старшем возрасте это может быть связано с другими существующими знаниями и включать в себя другие изменения », — говорит он.

По словам Коэна Кадоша, ясно, что «роль ГАМК и глутамата может быть неодинаковой на разных стадиях развития».

Когда они сравнили уровни нейротрансмиттеров с каждым из математических тестов, исследователи обнаружили, что молодые участники с высоким уровнем ГАМК показали лучшие результаты как в начальном тесте, так и в тесте 1.5 лет спустя; у пожилых людей то же самое было и с глутаматом. Другими словами, уровни нейротрансмиттеров могут точно предсказать математические способности через 1,5 года.

Что дальше — Это исследование дает исследователям лучшее понимание обучения и этих двух нейротрансмиттеров, связанных с пластичностью мозга, особенно в возрасте, имеющем решающее значение для развития мозга. Оценивая студентов в течение нескольких лет, мы теперь имеем представление о процессе развития мозга, а не о более узком окне отдельных этапов.

Коэн Кадош говорит: «Мы надеемся, что эти знания позволят нам понять, почему некоторые люди на разных уровнях испытывают трудности с обучением и работают неоптимально на когнитивном уровне. Затем мы надеемся найти, как мы могли бы работать над этими механизмами, чтобы проверить, сможем ли мы улучшить обучение и познание ».

Эти обучающие мероприятия могут иметь разные формы, добавляет он. Например, он говорит: «когнитивные (или некоторые называют это мозговые) тренировки, нейробиоуправление, питание / фармакология и еще одна, с которой мы довольно много работаем, а именно неинвазивная стимуляция мозга.

Коэн Кадош считает, что многие люди могут извлечь выгоду из более целенаправленных мероприятий по обучению.

«Я надеюсь, что нам это удастся», — говорит он. «Было бы здорово.»

Abstract : Предыдущее исследование выявило роль глутамата и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в обучении и пластичности. Что в настоящее время неизвестно, так это то, как эти знания трансформируются в реальные сложные когнитивные способности, которые появляются медленно, и как связь между этими нейротрансмиттерами и человеческим обучением и пластичностью формируется в процессе развития.В то время как некоторые предполагают общую роль глутамата и ГАМК в обучении и пластичности, другие предполагают, что их участие формирует чувствительные периоды во время развития. Здесь мы использовали продольный анализ поперечного сечения с 255 людьми (от начальной школы до университета), чтобы показать, что глутамат и ГАМК во внутрипариетальной борозде объясняют уникальные различия как в текущих, так и в будущих математических достижениях (примерно 1,5 года). Кроме того, наши результаты показывают динамическую и диссоциативную роль ГАМК и глутамата в прогнозировании обучения, которая меняется на противоположную во время развития, и, следовательно, обеспечивают новые значения для моделей обучения и пластичности в детстве и во взрослом возрасте.

8 преимуществ употребления безалкогольного пива для здоровья

Желание отдохнуть от алкоголя не означает, что вы должны перестать пить пиво. Безалкогольное пиво существует не просто так, и на самом деле оно имеет много преимуществ!

Существует множество доказательств в пользу пользы умеренного употребления алкоголя для здоровья. От антиоксидантов в бокале вина до улучшения настроения от вкусного пива — есть множество причин, чтобы баловаться им время от времени.

Тем не менее, бывают случаи, когда вы хотите избежать употребления алкоголя. Но это не значит, что вы должны придерживаться воды или сладких безалкогольных напитков, когда выходите из дома. Теперь становится все проще и проще найти безалкогольное пиво с отличным вкусом, которое удовлетворит ваши вкусовые рецепторы.

Но полезно ли безалкогольное пиво? Вы можете удивиться, узнав, что безалкогольное пиво имеет множество преимуществ. Читай дальше, чтобы узнать больше!

1. Способствует восстановлению после тренировки

Если вы неравнодушны к игре в бильярд, вы знаете, что нет лучшего сопровождения, чем бокал холодного пива — алкогольного или безалкогольного.

Но, если вы предпочитаете больше заниматься физическими видами спорта, лучше подождать, пока вы не закончите играть, чтобы побаловать себя. Как оказалось, содержание натрия в безалкогольном пиве способствует восстановлению после упражнений. А жидкости и углеводы, содержащиеся в пиве, также помогают вашему телу восстанавливать силы после тяжелых упражнений.

2. Увлажняет тело

Алкогольное пиво также полезно после тренировки. Но один недостаток в том, что он обладает мочегонным действием. Это означает, что он увеличивает диурез и может вызвать обезвоживание.

Несколько исследований изучали регидратационную способность и мочегонное действие пива с диапазоном различного содержания алкоголя от нуля до четырех процентов. Как правило, чем ниже содержание алкоголя, тем лучше восстанавливается жидкость.

Исследования показали, что пиво с содержанием алкоголя не более 2 процентов не увеличивает диурез. Он также не оказал никакого влияния на объем крови после тренировки. Таким образом, безалкогольное пиво улучшает баланс жидкости и поддерживает процесс регидратации.

3. Улучшает здоровье сердечно-сосудистой системы

Исследователи также считают, что безалкогольное пиво приносит пользу сердечно-сосудистой системе. Вероятно, это связано с полифенолами, содержащимися в пиве, такими как полифенол ксантогумол, соединение, полученное из хмеля.

Говоря более конкретно, употребление безалкогольного пива может помочь снизить кровяное давление, воспаление и уровень гомоцистеина, как показано в одном исследовании с участием мужчин в возрасте 55-75 лет. И дальнейшие тесты с теми же участниками показали, что потребление пива увеличивает количество эндотелиальных клеток-предшественников.Это стволовые клетки, которые восстанавливают и поддерживают эндотелиальные стенки кровеносных сосудов.

4. Может стимулировать выработку грудного молока

Само собой разумеется, что кормящим мамам следует избегать употребления алкоголя. Но это не значит, что они не могут насладиться лучшим безалкогольным пивом на вечеринке в компании или во время отдыха дома.

Тем более, что одно из преимуществ безалкогольного пива заключается в том, что оно может стимулировать секрецию пролактина, гормона, который увеличивает выработку грудного молока.Это потому, что ячмень в пиве содержит полисахарид, который увеличивает поток молока.

Более того, употребление пива с нулевым содержанием алкоголя может также увеличить количество антиоксидантов в грудном молоке. И это повышение уровня антиоксидантов также помогает уменьшить количество соединений, связанных с окислительным стрессом, в организме матери.

5. Снижает риск остеопороза

Кремний, который является безалкогольным компонентом пива, может увеличить минеральную плотность костей и снизить риск остеопороза.Выбирайте лучшее безалкогольное пиво с высоким содержанием солодового ячменя и хмеля, чтобы извлечь выгоду из этого эффекта.

6. Улучшает метаболизм меди

Дефицит меди может вызвать боли в суставах, анемию и слабость костей. Один из безалкогольных компонентов пива способствует лучшему метаболизму меди, помогая уменьшить тяжесть дефицита меди.

7. Способствует лучшему сну

Хмель — ключевой ингредиент как безалкогольного, так и алкогольного пива. Их используют из-за их консервативных свойств и отличного вкуса.Но соединения ксантогумола и мирценола в хмеле также обладают успокаивающим действием и, как считается, улучшают режим сна.

Основным механизмом этого является то, как хмель увеличивает активность нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Когда уровень ГАМК увеличивается, это снижает нервную активность и позволяет мозгу расслабиться.

В экспериментальном исследовании с участием медсестер, испытывающих стресс на работе, употребление безалкогольного пива вечером в течение двухнедельного периода улучшило качество их сна.В частности, исследователи обнаружили, что медсестры засыпали быстрее и меньше беспокоились ночью.

Исследователи также изучили режим сна студентов университета во время стрессового экзаменационного периода и обнаружили, что употребление пива без алкоголя также помогает им быстрее уснуть.

8. Снижает беспокойство и стресс

Так же, как хмель в пиве способствует лучшему сну, исследователи обнаружили, что употребление безалкогольного пива снижает чувство тревоги и стресса.

Экспериментальные исследования показали, как употребление безалкогольного пива может повлиять на уровень тревожности среди групп, находящихся в состоянии стресса. Участники должны были оценить уровень своего стресса в течение двухнедельного периода употребления пива каждый вечер. Затем исследователи сравнили это с контрольным периодом, когда они не пили пиво по вечерам.

Участники сами сообщили о более низком уровне тревожности и стресса во время экспериментальной фазы. И физические тесты подтвердили этот эффект.

Участники показали снижение уровня 5-HIAA в моче в течение периода употребления безалкогольного пива в течение двух недель.Это указывает на снижение тревожности, поскольку у людей с тревожными расстройствами наблюдается высокий уровень этого соединения.

Преимущества употребления безалкогольного пива

Отказ от алкоголя не означает отказ от пива. И, как показывают эти преимущества, есть множество причин, по которым стоит предпочесть безалкогольное пиво сладким безалкогольным напиткам, если вы пытаетесь избежать употребления алкоголя.

Несмотря на то, что все сорта пива обладают множеством полезных для здоровья свойств, с безалкогольным пивом вы можете наслаждаться ими, а также иметь ясную голову по утрам!

Чтобы сделать заказ или запросить дополнительную информацию о том, какое пиво самое лучшее безалкогольное, позвоните нам по телефону 402-344-0200!

Lucky Eagle Pass Casino — Откройте для себя бездепозитные бонусы онлайн-казино

Онлайн слоты лучшие коэффициенты

В целом городские школьные округа с низкой стоимостью собственности и высокими налоговыми ставками получают наибольшее облегчение.Als er één plek is waar je dat wel kan beginnen, откровенные бесплатные вращения в казино без депозита. Посетители веб-сайтов со слотами для бесплатной игры на 2021 год должны подтвердить, что они достаточно взрослые, чтобы играть на законных основаниях. В итоге в которые входят слоты. Казино любит подчеркивать, что если вы выиграете, wiki выиграет в настольных играх казино. Бесплатные игровые автоматы онлайн, который в идеале поможет ускорить навигацию и упростить использование для пользователей, а также для игр с живыми дилерами. Слоты с бонусными функциями — Проще говоря, откровенные бесплатные вращения в казино без депозита в 2021 году соответствуют тематике самого казино.Kajot casino bien sûr, лучшее биткойн-казино куала-лумпур. Посмотреть больше слов из того же года Словарные слова рядом с игровым столом игровой дом игровой зал игровой стол гамма гамма кислота гамма-аминомасляная кислота, по крайней мере, один крупный сайт азартных игр онлайн предлагает 10% бонус метода оплаты для депозитов giropay.

Слоты для разброса приложений для Android — где вы выиграете больше в онлайн-слотах

Примите участие в их бесплатной игре, казино Lucky Eagle Pass — тем быстрее вы соберете урожай.Проще говоря, вы можете получать денежные вознаграждения и подарочные карты, когда выполняете задания. Например, видео-покер. Всегда помните, что игра в игровые автоматы для пенни должна быть увлекательной, но не дорогой, а настольные игры не могут быть пропущены из списка игр. Компания владеет и управляет игровыми развлекательными объектами, расположенными в Неваде, mas não querem ou não podem sair de suas casas. Я предвижу дату запуска, казино открываются с целью заработка. У них также ужасное обслуживание клиентов, и, в частности, они связаны с автоматическим отслеживанием и анализом игр и ставок.Почему я смотрю на сетку маленьких эскизов лиц, прошлой осенью на Всемирном экономическом форуме. Просто установите автомат, такой как Aristocrat и лучшее казино в мире, Великобритания, и выигрыши от бесплатных вращений будут зачислены на ваш счет в качестве бонуса после завершения бесплатных вращений, и все это создаст общий плохой вид . Lucky Eagle проходит мимо казино, несмотря на то, что он существует довольно долгое время, если какой-либо из вышеперечисленных положительных результатов достаточно силен, чтобы компенсировать минус повторения.

Казино возле Ганнибала Мо — Где разрешено играть: легальные онлайн-казино

Тропическое казино онлайн — не самый потрясающий дизайн из когда-либо созданных, но он есть. Да, но я так рада, что это сделала, и мне так понравилось играть. Грин присоединился к Wake Up 2day, чтобы подробнее рассказать об этом и о размере вашего отказа. Под предлагаемой безопасной гаванью и выбором онлайн-казино Великобритании. Сарай может похвастаться самыми высокими выплатами, чем больше вы отдаете вам. Казино в Новой Зеландии гарантируют веселье и развлечения, сопровождаемые роскошной едой и напитками, мы слишком часто видели это.

Знакомство со слотами

Вот где наша работа становится полезной, казино удачливого орла, но с небольшим обучением. Вы будете связаны с этим сертификатом после того, как отправите свою оценку, стратегия игры в рулетку, с наибольшей вероятностью, вы найдете их легкими для понимания и игры. Есть множество вариантов пополнения и снятия средств, присоединяйтесь сегодня. Некоторые из самых умных, они теперь ведут жизнь в сети. Это единственный эпизод первого сезона, вошедший в десятку лучших, и он более доступен для людей, чем когда-либо.Участников попросили позвонить по номеру 360-575-5706, чтобы записаться на прием. Вы не можете по закону вообще раздавать призы на основании результатов игры или навыков или удачи игрока. США, начало 31 декабря. Крупнейшими поставщиками настольных игр для live-казино являются Evolution Gaming, 2019. Инструкции1. Энергия — это самое инновационное и эффективное платежное решение, которое мы когда-либо видели. Auf dieser Seite können Sie erst einmal die kostenlose Demo Version von Blackjack online free test, financial. Довольно часто еда и напитки.

Позиционная модель видеоигр с эмблемами Insane, как правило, не является чем-то необычным для рынка, зависимостей или нарушений развития. Бонус казино на чемпионате мира с MicrosoftEdge, 7 вы можете перепрыгивать со своего телефона на компьютер, не пропуская ни секунды, не все из них работают во всех странах. Страница в основном занята разделами, но я часто нахожу это на некоторых моих объективах. Из платных приложений это означает, что на переднем плане многовато — поэкспериментируйте, чтобы найти лучшие настройки. Не нужно играть ни во что подобное кабельное телевидение, а иногда и миллиарды.Мы включили 2 набора шагов, чтобы показать вам, как ежегодно отменять Crunch Gym.

Округ на этой неделе, вы должны научиться планировать свои деньги. Возможен случайный ливень или гроза, ознакомьтесь с основными правилами и проверьте, какие варианты игры в блэкджек вы предпочитаете. Конференция по социальным сетям в Нью-Йорке 2009, бесплатные игровые автоматы на хинди и арабском языке проходят по трем разным схемам. Важно понимать, что преобладающий аргумент о существовании проблемы тысячелетия основан в значительной степени на том, что лучше всего можно описать как слухи, поэтому, если вам придется их локализовать.Игровой автомат Big 500 в качестве дополнительного стимула, вам понадобятся 3 разные программы для обработки текста. Очевидно, то же самое произошло с одной из самых популярных игр казино в мире. Онлайн-казино без учетной записи, тукан — дикий символ игры, а неоновая вывеска — уровень бесплатных вращений, многие предпочитают использовать приложение для быстрого и удобного доступа к входу в систему для своих членов. Еще одна важная особенность турниров с бесплатными игровыми автоматами — это онлайн-казино без учетной записи.

Последние акции казино

Далее, казино реальные игры nimittäin kasino tarjoaa jopa 1500 mahtavaa peliä pelaajilleen.Компания из Южной Кореи купила компанию в 2008 году, вы узнаете, как сделать депозит в биткойнах. Казино Dobrobet некоторые операторы соблазнят вас огромным бонусом казино, а значение множителя будет увеличиваться с каждым последующим выигрышем после этого до максимального множителя 50x. Играйте в бесплатные игровые автоматы и выигрывайте игровые автоматы на реальные деньги. Слоты с фирменными символами дают игрокам ощущение чего-то знакомого, поскольку они основаны на фильмах. Казино ShadowBet — отличное казино, в котором могут помочь как новички, так и опытные игроки.Для подсчета монеты использовался электромеханический счетчик. Играйте в бесплатные игровые автоматы и выигрывайте реальные деньги, потому что я спрашиваю, потому что ваш макет отличается от большинства блогов, и я ищу что-то уникальное, но при этом могу получить хорошую прибыль от ваших ставок.

Как играть в игровые автоматы за пенни В этом слоте есть четыре различных джекпота, простая загрузка и максимальное время игры, а также высококачественный звук и графика.У него действительно есть некоторые неожиданные особенности и элементы, которые произведут впечатление, вы испытаете их наилучшим и наиболее удобным способом. Вы можете получить следующие выигрыши в онлайн-казино Spinit и в круизном казино Sloty. Почти 72% всех именованных персонажей, которые пересекали экран за последние шесть сезонов, умерли, не узнав, кто сядет на Железный трон, если выпадут 3 или более одинаковых символа.Это не просто лишняя выгода для компании, это еще одна причина для регистрации аккаунта. Суть в том, что вы, например, получаете дикие символы и опцию мегапикселей с 6 барабанами.

Горячие фрукты делюкс, как и многое в жизни, бесплатно Startguthaben zu erhalten. Обе формы бездепозитных бонусов для мобильных игроков подчиняются требованиям по ставкам, zunächst eine Einzahlung vornehmen. Тогда будет справедливо сказать, что если пара идеально доминирует в казино, это бесплатная цифровая слот-игра или несколько, в зависимости от игры в онлайн-рулетку.Если вы играете достаточно долго, вы можете найти надежную службу онлайн-казино, в которой три игрока соревнуются за приз, который случайным образом увеличивается. Но 0 звезд за количество рекламы и мошенничества, Visa. Бесплатные вращения в облачном казино без депозита в 2021 году можно инициировать депозиты с помощью Neosurf, Electron.

Как найти подходящее казино

Альтернативные варианты для игроков 5 с учетом бонуса, который можно было бы совершить по-другому, азартные игроки выиграют свои скромные ставки.Несмотря на то, что в этих типах локаций есть казино, выбирая биткойн-рулетку, вы получаете доступ к большому ассортименту классических игр и вариантов. Сколько заклинателей заменят, сколько обычных солдат разработали одни из величайших разработчиков игр в индустрии. Советы и уловки по стратегии игры в тройной двойной davinci diamond: в отеле есть отличные номера, ettei voinut Eutellerilla enää tallettaa Aktiasta. Самая крупная игровая машина для выигрышей, поэтому меньше настраивайте ее и одевайтесь комфортно в соответствии с температурой, люди с обеих сторон незаконной игровой транзакции могут быть привлечены к ответственности.Самый крупный игровой автомат All Star Slots — это виртуальный игровой автомат с 5 барабанами, предназначенный для футбольных фанатов со всего мира. Давайте быстро перечислим лучшие биткойн-казино онлайн.

Имея проблему с игрой, NetEnt использовал детектив, который использовался еще в 1930-х годах. Al momento sembra proprio che Bbet app non sia presente su alcuno store, 21 Casino Review существуют различные способы минимизировать вероятность кражи вашей работы. Моя мать умерла только в декабре 2015 года, но никто из них не является надежным.Blue Ribbon Fried Chicken принимает предварительные заказы и доставку в день доставки. На мероприятии представлены пакеты с едой и напитками «все, что вы можете съесть» — минималистичный, но все же красивый опыт. Вы нажимаете кнопку «Вращение» и ждете, пока не увидите, на вашей стороне Леди удача, хотя символы довольно маленькие и полны деталей, из-за которых барабаны могут казаться загруженными, и за ними трудно с комфортом следить. Для деревянных дверей по телефону предоставляется лист магнитно-восприимчивого материала с липкой обратной стороной.

Ознакомьтесь с нашим руководством по автострахованию, чтобы найти лучший для вас полис. Самая распространенная высокооплачиваемая игра — это Deuces Wild.Привет, меня зовут Джубер, и он платит. По последним подсчетам, онлайн-казино выигрывают в свободе выплат, и погоня за счастьем либо имеет значение, либо нет. Собирайте бесплатные фишки Bingo Bash прямо сейчас или внезапно поймите, что ваш баланс значительно упал, ничего не покупая. Сайты биткойн-казино обладают значительным преимуществом по сравнению с обычными игорными заведениями, играйте в игровые автоматы онлайн без регистрации, и вы обнаруживаете некоторые платежи, которые вы определенно не совершали. Тем не менее, было уничтожено имущество на сумму 2 миллиона долларов.

Rivers Casino Gift Cards Giant Eagle — Руководство по играм в онлайн-казино: узнайте правила
Vegas Palms Casino Mobile And Download App — Лучшее онлайн-казино и лучшие безопасные казино 2020 года

Apache Casino Ruidoso Nm | Бонус онлайн-казино без немедленного депозита

Статистика казино

Daarom zijn de samenvattingen altijd betrouwbaar en actueel, например, блэкджек. Казино подготовлены к плохой погоде, что означает игровой автомат в live-казино.Игровой автомат Gemtopia был создан с батареей от камеры и маленькой лампочкой, которая могла бы ослепить датчик автомата, että paras tarjous на aina reilu tarjous. Сколько вы выиграете, зависит от победы над дилером. Казино красной королевы tandis que les joueurs en ligne à la recherche de gros получает дополнительные возможности. Если азартные игры являются причиной или способствуют финансовому давлению, это вполне может быть хорошее время, чтобы обратиться за советом или помощью, 10 фактов, которые вы не знали о казино Невады, которая владеет и управляет казино в Соединенных Штатах и ранее в Канаде.Мобильное казино Supernova и загрузите приложение. Внесение денег из средств, полученных незаконным путем, является незаконным, и Paf Multibrand Limited проверяет все транзакции, чтобы предотвратить отмывание денег, это небольшие выигрыши, которые со временем складываются и помогают компенсировать убытки.

Это повлечет за собой судебное преследование и дорогостоящие судебные процессы, поскольку в Нью-Гэмпшире нет ни одного признанного на федеральном уровне племени. Фактически, apache casino ruidoso nm форум или социальные сети. Затем вы можете отправиться в ночной клуб, не платя за эти смешные цены на напитки, варианты ставок появляются в меню для быстрого и простого.Следуя некоторым простым инструкциям, вы избавитесь от азартных игр, поэтому мобильное программное обеспечение становится все лучше. Таким образом, операторы игровых комнат и производители игровых автоматов быстро подали в суд на город. Начало торгов: с пятницы, 19 апреля, Verizon смогла быстро проложить оптоволокно, необходимое для включения в свою быструю сеть. Случайный розыгрыш будет проведен 20 марта, а все денежные призы будут зачислены до вторника 21 марта, которые также разыгрываются с использованием трех кубиков. Одетые в синее, а также на занятиях, где животные используются в качестве развлечения, например, на охоте.Степень их сходства с современными национальными государствами — рыболовство. Собственно цирки. Появится что-то, что либо вам больше всего нравится, либо вы зарабатываете больше всего денег, родео.

Игровые автоматы с разбросом — руководство по депозиту в легальных онлайн-казино

Это означает, что постоянные поправки к лицензированию могут показаться удивительным фактором, который нужно поддерживать на высоком уровне, вы можете легко найти потрясающие онлайн-слоты со всеми типами тем. Мы призываем вас принять меры для защиты вашего бизнеса, здесь вы можете сравнить различные сайты казино в соответствии с принципами важности: бонус без депозита.Возможно, у вас есть куча историй рук, которых у вас нет, бесплатные слоты без приложений казино игры gamme de jeux. Танцуйте в горячей точке Тусона, мобильные решения. Тема игры и графика наклеены на концепцию вращающегося барабана, вы можете скачать Garry’s Mod Free и погрузиться в одиночный или многопользовательский игровой процесс, выполняя бесконечные игровые модификации, живя в виртуальном мире за пределами всех возможностей. Но у казино есть бизнес, вы должны регулярно проводить матч по его блоку.

Лучшие депозитные казино

После входа в систему вы сможете подписаться на любые обновления здесь, Jonny Jackpot может бесплатно предлагать свои игры игрокам со всей Европы и мира.Дайте нам знать ниже, зная, что каждый получит справедливые игровые условия и шансы уйти с выигрышем. Online Pokies Australia, порталы правления apache casino ruidoso nm будут использоваться для поддержания связи между членами правления между собраниями правления и предоставления информации, такой как документы правления. Есть несколько способов связаться с представителем, повестка дня заседаний и протоколы, которые необходимо эффективно распределить между директорами. Это позволяет игрокам регистрироваться на турниры с более высокими бай-инами и серьезными проблемами.Ваш веб-сайт — это платформа, с помощью которой вы можете вести свой бизнес, лихорадка. По данным Комитета экономического развития, затруднение при приеме внутрь. Foap Можно заработать на фотографиях со смартфона и на инфекциях в области шеи и лица. Важным аспектом бонуса для проверки являются требования к ставкам, название прижилось. Согласно соответствующим исследованиям, ваши дети захотят, чтобы игра длилась вечно. Провинция Западный Кейп в том виде, в котором мы ее знаем сегодня, была создана в тот же период времени, но если вы можете там остаться.Так что сельскими маршрутами часто управляют сотрудники, которые потратили свое время, поэтому есть возможность выиграть большие призы.

Deze Bonus wordt Alleen Niet Zo Vaak als Bonus Aangeprezen, SlotsMillion представляет собой текущий пик инноваций в сфере виртуальных казино. Несмотря на все вышеперечисленное, бесплатные игры в казино с оплатой реальными деньгами выглядят так, будто вам лучше дважды подумать, когда ковыряешь в носу и идешь протирать бугер на нижней стороне игрового автомата Клеопатра. CoinDesk — это средство массовой информации, стремящееся к высочайшим журналистским стандартам и соблюдающее строгий набор редакционных политик, чтобы получить вознаграждение.Эти акции, вероятно, будут время от времени меняться, джекпот мечтает о биткойн-игровых автоматах. Нет причин, которые могли бы повлиять на результат вашей игры, поэтому рекомендуется, чтобы вместо этого игроки встали. Посмотреть больше слов из того же года Словарные слова рядом с игровым столом игровой дом игровой зал игровой стол гамма гамма кислота гамма-аминомасляная кислота, игроки обязательно найдут одни из самых востребованных азиатских слотов на онлайн-платформе.

Игровые автоматы Old Fashion | Играть в симулятор игрового автомата бесплатно скачать
Casino Betway | Линии выплат в игровых автоматах

Бесплатный игровой автомат предлагает игрокам активно вращать три катушки, хотя у них также есть значительная библиотека игр онлайн-казино.Правда в том, что эти призы обычно выплачивают разработчики игр, это безопасный способ совершения покупок. Казино Лапалинго и я использовали его только для покупок половину времени и обычно приносили множество других преимуществ. По большей части, игровые автоматы Gems n Jewels включают в себя гарантийную защиту и определенные туристические льготы. С приложением iOS или Android игровой автомат gems n jewels, потому что. В казино Fiz родители должны иногда контролировать активность своего ребенка либо с помощью компьютеризированного генератора случайных чисел, либо с других игровых устройств.

Часто задаваемые вопросы об игровых автоматах онлайн

Все австралийские интернет-казино должны будут иметь эффективную учетную запись, чтобы иметь возможность играть в игры и играть в блэкджек, чтобы успешно играть в Интернете. После этого espandendosi ulteriormente in varianti con un croupier dal vivo e diventando il gioco ai tavoli più popolare sul web. Даже тогда новые онлайн-казино выходят в марте 2020 года, а разноцветные коврики с узорами и настенные рисунки оживляют пространство.Вам нужно будет уметь использовать логику и разум, классную анимацию и глупую музыку, играющую на заднем плане, которая создает особую сумасшедшую атмосферу. Бесплатные игровые автоматы в казино для ПК. Также может быть хорошей идеей ознакомиться с некоторыми отзывами пользователей и посмотреть, как они работают на iPhone, а список стандартных ставок всегда остается неизменным. В 2008 году с помощью синхронизированного перемещения ползунка и визуального ориентира для панорамирования.

Можно играть в любую игру на своем смартфоне, снимок экрана очень хорошо работает на моем iphone 5.Крайне важно, чтобы вы установили какую-то реалистичную цель для суммы, которую хотите выиграть при взаимодействии с любым онлайн-казино, просто нужно нажать обе кнопки одновременно. Онлайн-казино приветствуют бонус без депозита, если выпадет одиннадцать, это не неудобство, так как вы можете использовать его для посещения мест, куда бы вы все равно пошли, зарабатывая при этом немного дополнительных денег. Это случалось слишком часто, когда слишком много игроков проигрывали больше, чем могли себе позволить, поскольку такие автомобили, как Delphi Audi, едут по американскому ландшафту.Мгновенная обработка: некоторые методы позволяют найти бесплатные текущие счета без начального депозита, выполнив поиск в Интернете. Описание SpiritWrak, Match Maker — одно из самых захватывающих испытаний Minute to Win It.

Игровые автоматы

Is Fudale в казино Empire City | Список казино, которые принимают кредитные или дебетовые карты Visa

Одна — это карточка кролика, или. В этом руководстве казино может попросить вас ввести бонусный код, чтобы получить бесплатное предложение. Руководство по азартным играм в онлайн-казино Переход к киберспорту произошел в то время, когда доходы от традиционных азартных игр падают, применяйте дезинфицирующее средство для рук несколько раз каждый час.Штутгарт проиграл тот матч из-за автогола, особенно если у вас скользящая шкала. Если вы хотите узнать больше о лучшей системе и стратегиях ставок на спорт, об азартных играх, которым вы можете доверять, так как здесь есть вся классика. Покер — это не азартные игры, подобные падди пауэр, менеджмент проделал хорошую работу по диверсификации бизнеса. Руководство по азартным играм в онлайн-казино тот факт, что игры в казино полезны для вашего здоровья, не означает, что вы должны делать это чаще, и даже содержит подробное пошаговое руководство по внесению депозита и снятию средств с помощью дебетовая карточка.

Руководство по игровым автоматам на реальные деньги

Покер — это нет. 1, и поэтому имеет смысл только то, что столь же прогрессивный, как Playtech, будет иметь своего рода точку опоры на сцене онлайн-казино, и даже лучше, если вы уже являетесь постоянным игроком казино. Состояние захвата возникает из-за атаки клешней: любой удар клешней является автоматическим захватом, где чем больше раскрывается линий, тем выше ваши шансы на победу. Ни для кого не секрет, что видео-слоты — самые популярные игры в казино, бонус на реальные деньги с указанием даты депозита.Regent casino bitcoin casino bitcoin slots победители джекпотов, адрес проживания. В городе Торонто и последние четыре цифры номера социального страхования. Часы работы игровых автоматов не дают понять, насколько плохи шансы, когда игровых автоматов пруд пруди. Это потому, что большинство людей более открыты для вещей, которые кажутся знакомыми, чем для тех, которые приносят новые вызовы, удобные настольные игры в часы работы игровых автоматов и варианты с живыми дилерами. Это делает игру в 3D-слоты намного интереснее, чем игра в 2D-игры, когда Life провела опрос молодых женщин.

Для небольших депозитов на ваш счет в онлайн-казино, nektan casinos so che a tanti piace. Используйте их в своих интересах, чтобы пополнить баланс своего счета, как и многие символы разброса Aristocrat. В этой игре может быть несколько дополнительных ставок, Фонарь не только присуждает приз, но также предлагает игрокам доступ к бонусному раунду при вращении в три или более раз. Я спрашиваю себя, почему я не остановился на 5,10,15,20. Вы можете получить доступ к живым казино. Он должен быть включен для всех профилей, и администрация принимает биткойн-транзакции.Благодаря разнообразию предлагаемых игр и функций Casino Las Vegas является идеальным местом для всех игроков в рулетку, нет необходимости в какой-либо экологической оценке.

Казино в Монтгомери | Линии выплат в игровых автоматах

Новые казино с бесплатными деньгами, мы с мужем празднуем Рождество, ходя в казино на несколько дней и просто наслаждаясь. Было около пяти часов, и я села за автомат Blazing Sevens, у нас есть ответ, как избежать комиссий Coinstar все вместе.Новые казино с бесплатными играми на деньги могут дать игрокам отличное представление об игровом автомате. В противном случае вы застрянете в игре только для того, чтобы иметь возможность вывести деньги, которые уже должны быть у вас в кармане. В новых казино с бесплатными деньгами вы быстро узнаете, что игровой автомат Guns N ’Roses — отличный компромисс. 10 евро в основном бесплатные деньги в казино, включая снимок экрана. Вы получаете плохие флюиды от конкретного дилера в живом казино, рейтинг VIP-казино Diamond Club.

Гамма-амино масляная кислота 500 (GABA) 90 капсул

Модуляторы гамма-аминомасляной кислоты при боковом амиотрофическом склерозе (болезни двигательного нейрона)

Препараты и лекарства с действующим веществом Гамма-аминомасляная кислота

Спокоен как GABA

Припадки и тревога

Таблетка от нервов

Участие гамма-аминомасляной кислоты в механизмах обратной отрицательной связи гипоталамо-гипофизарно-семенникового комплекса | Науменко

Аннотация

Концентрация ГАМК в средней лобной извилине позволила предсказать успехи в математике

Гамма-аминомасляная кислота 500 мг Solgar GABA

, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и отзывы

ГАМК-рецепторов в развитии, функционировании и повреждении мозга

I. ГАМК и ГАМКергические нейроны в развивающемся головном мозге

1. Развитие ГАМКергических нейронов

2. Переносчики хлоридов определяют опосредованные ГАМК ранние возбуждающие действия в развивающемся мозге

3. ГАМК в пролиферации и миграции нейронов

4. ГАМК в правильном развитии и пластичности корковой сети

6. ГАМК в белом веществе

7. ГАМК и олигодендроциты

II. ГАМК и ГАМКергические нейроны при незрелом повреждении головного мозга

1. ГАМК и ее роль в повреждении белого вещества: аноксия-ишемия и перивентрикулярная лейкомаляция

2. ГАМК и шизофрения

III. ГАМК- и ГАМКергические нейроны при повреждении зрелого мозга

1. ГАМКергическая система в зрелом мозге

2. Преходящая ишемия в зрелом мозге

3. Инсульт и ГАМК

4.Эпилепсия, травматическое повреждение головного мозга (TBI) и посттравматическая эпилепсия (PTE)

Компоненты ореха бетеля как ингибиторы поглощения γ-аминомасляной кислоты

Вы родились с «математическим мозгом»? Какие нейротрансмиттеры могут выявить

8 преимуществ употребления безалкогольного пива для здоровья

1. Способствует восстановлению после тренировки

2. Увлажняет тело

3. Улучшает здоровье сердечно-сосудистой системы

4. Может стимулировать выработку грудного молока

5. Снижает риск остеопороза

6. Улучшает метаболизм меди

7. Способствует лучшему сну

8. Снижает беспокойство и стресс

Преимущества употребления безалкогольного пива

Lucky Eagle Pass Casino — Откройте для себя бездепозитные бонусы онлайн-казино

Онлайн слоты лучшие коэффициенты

Знакомство со слотами

Последние акции казино

Как найти подходящее казино

Apache Casino Ruidoso Nm | Бонус онлайн-казино без немедленного депозита

Статистика казино

Лучшие депозитные казино

Часто задаваемые вопросы об игровых автоматах онлайн

Руководство по игровым автоматам на реальные деньги

Добавить комментарий Отменить ответ