Четверг, 26 декабря

Гзт тестостероном: Заместительная гормональная терапия для мужчин с возрастным андрогенным дефицитом

Заместительная гормональная терапия для мужчин с возрастным андрогенным дефицитом


Специализация: урология, андрология



     Синдром возрастного андрогенодефицита у мужчин — это  нарушение биохимического баланса, возникающее в зрелом возрасте по причине недостаточности андрогенов в сыворотке крови, нередко сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам. Как правило, это приводит к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказывается на функциях практически всех систем организма. Естественно, что огромный интерес вызывают вопросы терапии андрогенного дефицита, поскольку именно она ставит сложную задачу перед врачом-клиницистом: выбрать из широкого арсенала методов и препаратов гормональной терапии наиболее оптимальный, сочетающий в себе качество, эффективность, а также удобство в применении.

     В настоящее время врачи-урологи и андрологи наиболее часто применяют заместительную терапию тестостероном. Данный метод позволяет решить целый ряд задач: снизить симптомы возрастного андрогенодефицита путем повышения либидо, общей сексуальной удовлетворенности, уменьшить выраженность либо полностью ликвидировать вегетососудистые и психические расстройства. Кроме того, если заместительная терапия тестостероном применяется более 1 года, у пациентов наблюдается повышение плотности костной массы, снижение выраженности висцерального ожирения, а также нарастание мышечной массы. Также после длительного курса лечения нормализуются лабораторные параметры: наблюдается повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) и ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) при неизмененном уровне ЛПВП (липопротеинов высокой плотности). Многие авторы считают, что такого эффекта можно достичь, добившись восстановления концентрации тестостерона в крови до нормального уровня (10–35 нмоль/л). Следует также учитывать, что *17α-алкилированные препараты тестостерона флуоксиместеролон и метилтестостерон обладают выраженной гепатотоксичностью, оказывая токсическое и канцерогенное влияние на печень, а также отрицательно воздействуют на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов). Поэтому применение этих производных тестостерона в клинической практике было прекращено.

     В настоящее время из пероральных препаратов предпочтение отдается тестостерону ундеканоату (Андриол). Указанный эфир тестостерона не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты – дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, тестостерона ундеканоат сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает  гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3–4 часа. В связи с этим режимом дозировки тестостерона ундеканоата является 2-кратный прием в течение суток, это не всегда удобно для пациентов. Исходя из собственного опыта, мы считаем, что Андриол является достаточно мягким препаратом и помогает только в случаях начальных и минимальных проявлений возрастного андрогенного дефицита.




     Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона также являются широко применяемым методом заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом. Два наиболее известных эфира тестостерона – тестостерона ципионат и тестостерона энантат, имеют похожую фармакокинетику. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2–3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений. Положительной стороной этих препаратов является длительность терапевтического действия. Тем не менее резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса, являются нежелательными качествами данных препаратов. В связи с этим большие надежды возлагаются на новый препарат Небидо (Шеринг), фармакокинетика которого значительно отличается от других эфиров тестостерона. Небидо представляет собой тестостерона ундеканоат и является препаратом, не обладающим пиком повышения концентрации. 

     На протяжении двух последних десятилетий большое внимание уделяется исследованию преимуществ трансдермального применения препаратов тестостерона. Мошоночные пластыри обладают эффективным действием, и некоторые пациенты считают их наиболее удобным методом лечения. Накожные пластыри наиболее хорошо воспринимаются пациентами и дают эффективный уровень тестостерона в сыворотке крови. Тем не менее существуют некоторые различия между этими двумя разновидностями пластырей относительно их аллергогенного потенциала: при применении накожных пластырей отмечается гораздо большая частота возникновения аллергических реакций и раздражения кожи, чем при применении мошоночных пластырей.

Гель тестостерона обладает всеми преимуществами пластырей и не вызывает развития кожных реакций. Единственный его недостаток заключается в наличии возможности контакта геля с партнершей и недостаточном количестве долговременных исследований по его применению.

     Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов, а также позволяет имитировать циркадные ритмы высвобождения физиологического немодифицированного тестостерона и его естественных метаболитов, эстрадиола и ДГТ. К тому же терапию с использованием пластырей и геля в случае необходимости можно легко прервать. К положительным моментам этого метода лечения также относится низкий риск возникновения лекарственной зависимости.

     Европейский препарат 5-α-дигидротестостерон-гель (ДГТ) хотя и признан эффективным, однако неизвестно, оказывает ли изолированное применение неароматизированного андрогена, каким является ДГТ, такое же действие, как тестостерон, в связи с тем, что метаболиты тестостерона включают эстрадиол. По мнению многих авторов, применение препарата не рекомендуется, так как ДГТ вследствие невозможности превращения в эстрадиол не обладает полным спектром терапевтических свойств тестостерона (например, влиянием на костную ткань и сердечно-сосудистую систему).

     Некоторые из препаратов заместительной терапии, такие как тестостерона ундеканоат, ДГТ-гель и мошоночные пластыри, вызывают существенное увеличение концентрации ДГТ в сыворотке крови. ДГТ известен как главный андроген простаты, и в связи с этим проводилось много дискуссий по поводу способности его вызывать заболевания предстательной железы. Однако, несмотря на эти предположения, в последнее 10-летие не зафиксировано данных в пользу увеличения частоты возникновения патологии простаты при назначении препаратов ДГТ.




     Таким образом, существует множество препаратов заместительной андрогенотерапии, однако все они имеют те или иные побочные эффекты, а также обладают угнетающим действием на сперматогенез. В последнее время появляется все больше работ, демонстрирующих вторичный характер возрастного андрогенного дефицита. Согласно материалам ВОЗ, получены данные о сохранении секретирующей функции клетками Лейдига у пожилых мужчин, что позволило ученым предложить принципиально новый подход в лечении возрастного андрогенного дефицита, основанный на стимуляции синтеза эндогенного тестостерона.

     Однако не стоит забывать, что наряду с абсолютными противопоказаниями для заместительной терапии андрогенами (рак грудной и предстательной желез) существуют и дополнительные (доброкачественная гиперплазия предстательной железы с выраженной обструкцией, пролактинома, полицитемия). К относительным противопоказаниям относятся нарушения сна в виде апноэ, обструктивные заболевания легких, интенсивное курение. 

     К побочным эффектам андрогенов относятся усиление ночного апноэ, полицитемия, гинекомастия, приапизм, задержка жидкости, повышение АД, отеки, увеличение размеров простаты, торможение сперматогенеза. 

     То есть сегодня существуют методы лечения возрастного андрогенного дефицита, которые можно разделить на две группы, принципиально различающиеся по механизму действия:

заместительная терапия экзогенными андрогенными препаратами; терапия, стимулирующая синтез эндогенного тестостерона.

     Таким образом, можно сказать, что оптимального для всех средства для лечения возрастного андрогенного дефицита у мужчин не существует. И к выбору препарата следует подходить строго индивидуально, учитывая возраст пациента, индекс массы тела, необходимость сохранения сперматогенеза, показатели гематокрита и сопутствующие заболевания.

Список литературы:

  1. Калинченко С. Ю. Возрастной дефицит андрогенов у мужчин//Медицинская газета. – 28 июня 2002 г. — № 49.

  2. Cunningham G.R. Management of male aging: which testosterone replacement therapy should be used? The Aging Male 2000;3:203-209.

  3. Jordan W.P. Allergy and topical irritation associated with transdermal testosteron administration: a comparison of scrotal and nonscrotal transdermal systems. Am J Contact Dermat 1997;8:108-13.

  4. Yu Z., Gupta S.K., Hwang S.S., et al. Testosterone pharmakokinetics after applikation of an investigational transdermal system in hypogonadal men. J Clin Pharmacol 1997;37:1139-45.

  5. Горпинченко И. И., Мирошников Я. О. Эректильная дисфункция.– Львів: Медицина світу, 2003. – 80 с.

  6. Duncan C. Gould Hypoandrogen-metabolic (HAM) syndrome: an important men’s health issue//IMNG.– 2007. – V.2. – P. 174–178.

  7. Shabsigh R. Testosterone therapy in erectile dysfunction and hypogonadism//J. Sex. Med.– 2005. – V.2. – P. 785–792.

  8. Traish A.M., Kim N. Weapons of penile smooth muscle destruction: androgen deficiency promotes accumulation of adiposities in the corpus cavernosum// Aging male. – 2005. – V.8. – P. 141–146.


Материал опубликован в специализированном издании для врачей ProTest, выпуск 5, май 2016 г. При использовании материалов ссылка на журнал обязательна.

Возможные риски при терапии тестостероном

Гипогонадизм (дефицит тестостерона) у взрослых мужчин является клинико-биохимическим синдромом, связанным с низким уровнем тестостерона (Т), что может негативно повлиять на многочисленные функции органов и качество жизни. Клиницист должен различать формы врожденного гипогонадизма, которые требуют пожизненной заместительной терапии (например, синдром Кальмана, синдром Клайнфельтера) от приобретенных (например, анорхизм вследствие травмы или орхэктомии, поражений/образований гипофиза и возрастной гипогонадизм), и обратимые формы гипогонадизма. Потенциально обратимые формы гипогонадизма наиболее часто встречаются совместно с такими нарушениями обмена веществ, как диабет 2 типа, ожирение, воспалительные заболеваний (например, хроническая обструктивная болезнь легких, хронические воспалительные заболевания кишечника) или психологическими проблемами, такими, как депрессивное состояние или стресс [1].

Вопрос терапии и диагностики врожденных заболеваний, сопровождающихся андрогенодефицитом широко освещен в литературе, в то время как гипогонадизм вследствие хронических заболеваний часто провоцирует неоправданное назначение заместительной гормональной терапии, и, в частности, спровоцировано фармацевтическим лобби. Так, например, проблемой, связанной с диагнозом возрастного андрогенодефицита является частый случай несовпадения симптомов (у 20-40% общей популяции) и низкого уровня циркулирующего Т (у 20% мужчин старше 70 лет). Европейское общество по андропаузе и менопаузе (EMAS) недавно определили строгие диагностические критерии для возрастного гипогонадизма, включающие одновременное снижение уровня сывороточного тестостерона (общего Т<11 нмоль/л и свободного Т<220 пмоль/л) и трех сексуальных симптомов (эректильная дисфункция, снижение либидо и снижение частоты утренних эрекций) По этим критериям, лишь 2% мужчин в возрасте от 40 до 80 лет имеют возрастной гипогонадизм и реально нуждаются в заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона [2].

В частности, ожирение и нарушение общего состояния здоровья, являются более распространенными причинами низких уровней тестостерона, чем хронологический возраст сам по себе. На основании этих данных возрастной гипогонадизм следует рассматривать как редкий синдром и наиболее логичным подходом к лечению является изменение образа жизни, снижение веса и адекватная терапия сопутствующих заболеваний. Заместительная терапия тестостероном широко используется во всем мире для лечения, как гипогонадизма, так и связанных с ним изолированных симптомов. Тревожным аспектом этой тенденции является то, что это произошло почти без каких-либо серьезных научных доказательств о преимуществах и рисках данной терапии [3]. Агрессивный маркетинг препаратов тестостерона оказался эффективным, особенно в Соединенных Штатах, где объем продаж препаратов Т вырос в два раза в период между 2005 и 2010 годами и продолжает расти, аналогичные тенденции прослеживаются во всем мире [4].

Лечение возрастного гипогонадизма является наиболее спорным вопросом, поскольку, симптомы и признаки часто неспецифичны и стерты, уровни тестостерона часто являются пограничными или низкими, а высокие баллы опросников по симптомам часто не совпадают с биохимической картиной. Кроме того, до сих пор нет общего консенсуса по отношению уровня тестостерона, ниже которого рекомендуется заместительная терапия. Некоторые из исследователей выступают за порог уровня Т, равный 9,7-10,4 нмоль/л; в то время как другие считают, что порог 6,9 нмоль/л был бы более уместным [5-7].

После того, как установлен диагноз гипогонадизма, возможные причины низких уровней тестостерона, такие как ожирение, метаболический синдром и другие хронические заболевания, должны быть диагностированы и, если они присутствуют, необходима адекватная их терапия. Основной терапией для мужчин с избыточной массой тела или ожирением должно стать изменение образа жизни. Консультации для достижения устойчивого снижения веса должны быть основным орудием врача, даже если лечение препаратами тестостерона может вызвать небольшое увеличение общей мышечной массы тела и небольшое уменьшение общего жира в организме. Последние данные показывают, что увеличение или потеря веса имеют четкую обратную корреляцию с циркулирующим уровнем тестостерона [8]. Следовательно, потеря веса повышает уровень тестостерона, и наоборот. Кроме того, есть сообщение о тенденции к увеличению количества пациентов, страдающих ожирением, связанным с приемом тестостерона [9]. Заместительная терапия должна быть предложена пациенту только после беседы о том, что в долгосрочной перспективе полезные и неблагоприятные последствия этого лечения для него неизвестны [10]. Опубликованные результаты испытаний также неоднозначны, в некоторые включены мужчины без симптомов гипогонадизма, для оценки используются различные пороговые значения тестостерона, препараты, а также режимы дозирования [3].

В настоящее время абсолютные противопоказания для терапии тестостероном включают рак предстательной железы (РПЖ) и рак молочной железы [11]. Относительными противопоказаниями являются уровень простатспецифического антигена (ПСА) > 4 нг/мл (или 3 нг/мл у мужчин с повышенным риском развития РПЖ), гематокрит > 50%, выраженные симптомы нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП), вызванные доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) (выше 19 баллов по международной системе
суммарной оценки заболеваний предстательной железы (IPSS)), или плохо контролируемой застойной сердечной недостаточности и апноэ сна [3,7].

ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Объем предстательной железы (ПЖ) зависит от уровня тестостерона; чем выше его уровень в сыворотке крови, тем больше объем ПЖ и выше распространенность ДГПЖ. Препараты тестостерона увеличивают объем ПЖ, в итоге вызывая умеренное увеличение уровня ПСА у пожилых мужчин [12,13]. В ряде исследований показано, что антиандрогены и орхэктомия уменьшают объем ПЖ у пациентов с ДГПЖ [14,15]. Также указывается, что андрогены влияют на объем ПЖ и развитие РПЖ, однако полученные данные противоречивы [16]. Проведенный C. Guo и соавт. анализ показал, что объем ПЖ увеличился у пациентов, лечившихся тестостероном по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Тем не менее, никаких статистически значимых различий в уровне ПСА и баллах IPSS в группе тестостерона исследователями не выявлено [17]. J.P. Raunaud и соавт. сообщили, что долгосрочные эффекты терапии тестостероном не были связаны со значительными изменениями в концентрации ПСА и скорости прироста ПСА или каких-либо других существенных рисков для ПЖ [18].

Два мета-анализа, проведенные O.M. Calof и соавт., а также S. Bhasin и соавт., показали, что общее количество неблагоприятных событий, связанных с ПЖ (в том числе биопсия ПЖ, РПЖ, уровень ПСА в сыворотке крови больше 4 нг/мл , а также увеличение баллов IPSS) было значительно выше в группе, получающих тестостерон, чем у тех, кто получал плацебо (отношение шансов 1,90; 95% ДИ 1,11-3,24; р < 0,05). Тем не менее, никакой разницы в темпах возникновения любого из этих событий не наблюдалось между двумя группами [19,20].

В то же время, многим исследователям не удалось показать значительное обострение симптомов опорожнения у больных с ДГПЖ при терапии тестостероном, и такое осложнение, как задержка мочи, не учащалось, по сравнению с контрольной группой [21-24]. Несмотря на то, что нет убедительных данных о том, что лечение препаратами тестостерона усугубляет СНМП или способствует острой задержке мочи, выраженные СНМП в связи с ДГПЖ, представляют собой относительное противопоказание для данного вида терапии [25].

РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Предстательная железа является андроген-чувствительным органом и поэтому имеет место потенциально повышенный риск прогрессирования клинического РПЖ при андроген-заместительной терапии. Вследствие этого тестостерон-заместительная терапия абсолютно противопоказана при наличии РПЖ. В то время как большинство исследований не свидетельствуют о взаимосвязи между приемом препаратов тестостерона, заболеваемостью РПЖ и его прогрессией, и выводы, содержащиеся в литературе, являются неоднозначными. Предложенная «Теория насыщения» утверждает, что ПЖ наиболее чувствительна к андрогенам при более низких уровнях тестостерона и андрогенные рецепторы при этом являются наиболее восприимчивыми [3,26]. Когда все рецепторы андрогенов связаны лигандом, более высокие уровни тестостерона не будут далее стимулировать клетки ПЖ. Эта теория подтверждается наблюдением когорты мужчин с уровнем тестостерона больше 250 нг/дл. У данной группы мужчин не было изменений в уровне ПСА при применении дополнительного количества тестостерона. В противоположность этому, у мужчин с базовым уровнем тестостерона менее 250 нг/дл наблюдается повышение уровня ПСА при терапии тестостероном [27].

Хотя в настоящее время нет убедительных доказательство того, что лечение тестостероном будет преобразовывать субклинический РПЖ в клинически обнаруживаемую форму рака, некоторые авторы сообщают об этой корреляции [25,28,29]. При ретроспективном анализе мужчин с гипогонадизмом, перенесших биопсию ПЖ до заместительной терапии тестостероном, не выявлено увеличения риска развития РПЖ при наличии простатической интраэпителиальной неоплазии по сравнению с мужчинами без нее на исходном уровне [30].

До сих пор не существует убедительных доказательств того, что тестостерон играет причинную роль в развитии РПЖ и его распространенности [11,31,32]. Однако следует признать тот факт, что РПЖ становится более распространенным именно в тот период жизни мужчины, когда уровень тестостерона снижается. В недавнем исследовании авторы пришли к выводу, что тестостерон может стимулировать рост и усугубить симптомы у мужчин с местнораспространенным и метастатическим РПЖ [33-35].

ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность были также зарегистрированы в качестве нежелательных явлений в связи с заместительной терапией тестостероном. Доброкачественные и злокачественные новообразования печени, внутрипеченочный холестаз также оказались связаны с приемом гормона. Эти нежелательные явления со стороны печени, по всей видимости, связаны с чрескожной или внутримышечными формами терапии. Другие аномалии печени, связанные с тестостероном, включают печеночную пурпуру, гепатоцеллюлярную аденому и карциному [36,37].

ПОЛИЦИТЕМИЯ

Эритроцитоз (гематокрит больше 50%) является наиболее частым осложнением лечения препаратами тестостерона. Два мета-анализа, выполненные в последние годы, показали значительные негативные в этом отношении эффекты терапии тестостероном по сравнению с плацебо [38]. Также, вследствие стимуляции эритропоэза, существует корреляция между высоким уровнем тестостерона и высоким уровнем гемоглобина. Эритроцитоз чаще дозозавизим и развивается у пожилых мужчин при терапии инъекционными формами тестостерона [6]. Повышение уровня гемоглобина особенно опасно у пожилых людей, потому как увеличение вязкости крови может вызвать обострение заболевания сосудов сердца, головного мозга и периферических отделов, особенно при наличии иных хронических заболеваний (например, при хронической обструктив-ной болезни легких) [39-41].

Количество участников со значением гематокрита больше 50% было значительно выше в группе тестостерона, чем у мужчин, принимавших плацебо. Из 35 принимавших тестостерон мужчин с гематок-ритом больше 50%, было одно осложнение(кровоизлияние в мозг) и ни один из принимающих плацебо мужчина с гематокритом больше 50% не имел каких-либо осложнений. Лечение тестостероном в 3,67 раза увеличивает шанс повышения гематокрита больше 50%, чем прием плацебо (ОШ = 3,67; 95% ДИ 1,82-7,51) [42].

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Согласно последним рекомендациям, людям с застойной сердечной недостаточностью не рекомендована терапия тестостероном. Примерно 25% мужчин с застойной сердечной недостаточностью имеют субнормальные и низкие уровни Т. Тестостерон-заместительная терапия
снижает симптомы сердечной недостаточности и улучшает толерантность к физической нагрузке. С другой стороны, отмечено, что гормон коррелирует с прогрессированием сердечной недостаточности, но причинно-следственная связь остается предметом дискуссий [43].

Применение тестостерона при ишемической болезни сердца (ИБС), как считается, оказывает стимулирующий атерогенный эффект из-за его негативного воздействия на липидный профиль. Однако, доказано, что нормальные физиологические уровни тестостерона полезны для мужского сердца, а низкие уровни тестостерона связаны с неблагоприятным риском исходов ишемической болезни [44].

В исследовании 106 пожилых мужчин (средний возраст 74 года) с низким уровнем общего тестостерона (от 3,5 до 12,1 нмоль л-1), с ограничениями мобильности и высокой распространенностью артериальной гипертонии, ожирения, сахарного диабета, болезней сердца и гиперлипидемией, получавшими в течение 6 месяцев тестостерон в суточных дозах от 5 г до 15 г, терапия индуцировала увеличение частоты случаев сердечно-сосудистых событий, по сравнению со 103 плацебо-контролируемыми мужчинами (23 против 5 событий, р<0,001) и исследование было прервано [45]. O.M. Calof и соавт. напротив, показали, что частота фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, случаев аортокоронарного шунтирования или трансплантата, сосудистых осложнений и инсультов существенно не отличалась между мужчинами, принимающими тестостерон и мужчинами, принимающими плацебо. Тем не менее, короткая продолжительность и низкое количество зарегистрированных участников исследования ограничивают окончательные выводы [19, 46].

ФЕРТИЛЬНОСТЬ

Уменьшение яичек в объеме и снижение количества сперматозоидов вплоть до полного их отсутствия (азооспермии) во время тестостерон-заместительной терапии происходит вследствие подавления секреции гонадотропинов. Более того, сейчас находится в стадии разработки и исследования вариант назначения экзогенного тестостерона в качестве средства мужской контрацепции. Количество сперматозоидов чаще всего возвращается к исходному уровню течение 6 — 18 месяцев после прекращения терапии [47-48].

ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ТЕСТОСТЕРОНОМ

Психотические симптомы, чрезмерное либидо и агрессия, в дополнение к физической и психологической зависимости и синдрому отмены, редко отмечается лечащими врачами и исследователями [49-50]

Гинекомастия является доброкачественным осложнением лечения тестостероном. Это связано с ароматизацией тестостерона в эстрадиол в периферической жировой и мышечной ткани. При этом отношение эстрадиола к тестостерону, как правило, остается нормальным [24,45].

Тестостерон-заместительная терапия связана с обострением апноэ во время сна. Тестостерон, по всей видимости, оказывал влияние не на проходимость верхних дыхательных путей, а действовал на центральные механизмы. Развитие признаков и симптомов обструктивного апноэ сна во время терапии тестостероном требует уменьшения дозировки или прекращения терапии [51-53].

Анаболические стероиды, к которым также относится тестостерон, вызывают задержку азота, натрия и воды. Отеки могут ухудшить состояние пациентов с заболеваниями сердца, почек и печени [54].

Есть сообщение о возникновении гиперандрогении у женщин-партнеров принимавших трансдермальные формы тестостерона. Эта форма тестостерона также связана с целым рядом кожных реакций, главным образом, эритемой или зудом, которые также распространены при применении пластырей. Внутримышечные инъекции тестостерона могут вызвать локальную болезненность и гематомы [55-56].

МОНИТОРИНГ

Улучшение симптомов гипогонадизма следует оценивать после нескольких месяцев лечения тестостероном. Если никакого улучшения состояния пациента не наблюдается, лечение должно быть прекращено и другие причины этих симптомов должны быть исследованы. Если лечение является эффективным, пациентам регулярно должны проводиться контроль гематокрита (рекомендованный уровень ниже 52-55%), уровня ПСА и пальцевое ректальное исследование ПЖ каждые 3, 6, 12 месяцев и далее ежегодно. Пациенты также должны быть обследованы на наличие отеков, гинекомастии, апноэ сна, СНМП до начала терапии [1, 6-7].

НЕГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В качестве естественного способа для повышения низкого уровня тестостерона предлагаются питательные микронутриенты и диетотерапия, т.к., например, дефицит цинка по данным некоторых исследований связан с гипогонадизмом у мужчин. Одно исследование показало, что добавка цинка в течение 6 месяцев у незначительно цинк-дефицитных пожилых мужчин привела почти к двукратному увеличению уровня тестостерона в сыворотке крови [57]. Тоже исследование показало, что у молодых людей, перенесших диетическое ограничение цинка в течение 20 недель, отмечено значительное снижение уровня тестостерона в сыворотке крови. В работе сделан вывод о том, что цинк может играть важную роль в модуляции уровня тестостерона в сыворотке крови у здоровых мужчин. Недавние исследования также подтвердили отчетливую связь цинка и селена с тестостероном, механизм которого до сих пор не известен [58]. Помимо этого на животных и на людях, были исследованы эффекты витамина D на уровень тестостерона [59-61]. Результаты этих исследований подтверждают, что витамин D имеет прямую положительную корреляцию с уровнем общего тестостерона. Витамин С, бор, конъюгированная линолевая кислота, а также магний и другие питательные микроэлементы демонстрируют эту корреляцию и могут играть определенную роль в увеличении уровня тестостерона. Тем не менее, исследований в этой области относительно мало, и для всесторонней оценки требуются дополнительные данные [62].

Растения, имеющие медицинские или терапевтические свойства, используются для поддержания или улучшения состояния здоровья и имеют воздействие на широкий спектр болезней, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания печени, заболевания ПЖ. Использование продуктов из растительного сырья во всем мире переживает экспоненциальный рост, начиная с 1970-х годов. В настоящее время существует целый ряд биологически активных добавок для повышения уровня тестостерона. Эти добавки представлены как моно- так и мульти-ингридиентами, чаще растительного происхождения. Потенциальные выгоды от использования растительных добавок в качестве средства для повышения концентрации специфических гормонов у людей очевидны и их можно считать наиболее подходящей формой для лечения в сравнении с фармацевтическими препаратами. Теоретически, при применении этих БАДов, можно уменьшить большинство побочных эффектов, с которыми пациент сталкивается при применении синтетических препаратов. Кроме того, вместо того, чтобы получать экзогенные источники специфических гормонов, эти растительные препараты могут естественным образом

улучшить способность организма синтезировать гормон [62].

В качестве механизма действия фитоандрогенов было сделано предположение об усилении биосинтеза различных андрогенов пептидами, обнаруживаемыми в растительных препаратах. В исследованиях показано, что некоторые растительные экстракты индуцируют синтез тестостерона и повышение фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующеого гормона (ЛГ) гипофиза, но уменьшают уровни эстрогена в плазме, косвенно доказывая эстроген -опосредованный эффект обратной связи на секрецию ЛГ и ФСГ в гипоталамогипофизарногонадной оси. Следовательно, снижение уровня эстрогена приведет к увеличению секреции гонадотропинов ЛГ и ФСГ и соответственному увеличению тестостерона [63].

Добавки, содержащие апигенин, экстракт эврикомы длиннолистной, горянки крупноцветковой (и его действующего вещества -Икариина), как сообщается, имеет ряд преимуществ для повышения уровня тестостерона.
К примеру, в исследовании эврикомы длиннолистной K.L. Tong и соавт. подтвердили не только повышение уровня тестостерона, но и апоптотическую гибель клеток РПЖ, что в связи с рассмотренными выше рисками гормональной терапии видится крайне перспективным направлением для терапии [64].

D-аспарагиновая кислота (D-Aspartic acid или DAA) — эндогенная аминокислота, которая присутствует в организме всех позвоночных и беспозвоночных, увеличивает уровень тестостерона и улучшает спортивные результаты. Тем не менее, применение DAA у людей изучено только в нескольких исследованиях со смешанными результатами [65-66].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При диагностике гипогонадизма и выборе наиболее подходящего лечения важно учитывать общее состояние пациента. Избыточный вес или хронические заболевания могут обосновывать низкие уровни тестостерона. В этой ситуации наиболее логичным видится изменение образа жизни и снижение веса, а также с оптимизация лечения сопутствующих заболеваний перед применением дорогостоящих препаратов тестостерона с возможными рисками и нежелательными явлениями. При рассмотрении вопроса о терапии для увеличения или поддержания уровня тестостерона, а также связанной с этим симптоматикой, тестостерон-специфические растительные добавки могут оказаться эффективной альтернативой фармацевтических препаратов. Если исключены противопоказания и выполнено должное обследование, до начала терапии пациент должен быть проинформирован о возможных долгосрочных рисках. Тестостерон не следует назначать для лечения симптомов, которые могут быть вызваны другими заболеваниями и синдромами — такими, как ожирение, метаболический синдром, депрессия, диабет или другие хронические заболевания — даже если имеется снижение уровня андрогена в связи с данными нозологиями.

ЛИТЕРАТУРА

1. Lunenfeld B, Mskhalaya G, Zitzmann M, Arver S, Kalinchenko S, Tishova Y, et al. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in men. Aging Male 2015;18(1):5-15. doi:10.3109/13685538.2015.1004049.

2. Tajar A, Huhtaniemi IT, O’Neill TW, Finn JD, Pye SR. EMAS Group. Characteristics of androgen deficiency in late-onset hypogonadism: results from the European Male Aging Study (EMAS) J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1508-16. doi: 10.1210/jc.2011-2513.

3. Huhtaniemi I. Late-onset hypogonadism: Current concepts and controversies of pathogenesis, diagnosis and treatment. Asian Journal of An-drology 2014; 16(2): 192-202. doi:10.4103/1008-682X.122336.

4. Handelsman DJ. Pharmacoepidemiology of testosterone prescribing in Australia, 1992-2010. Med J Aust 2012;196:642-5. doi: 10.5694/ mja11.11277

5. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, Pye SR, Silman AJ. EMAS Group. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010;363:123-35. doi: 10.1056/NEJMoa0911101

6. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Hellstrom WJ. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Int J Impot Res 2009;21:1-8. doi: 10.1038/ijir.2008.41

7. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2536-59. doi: 10.1210/jc.2009-2354.

8. Camacho EM, Huhtaniemi IT, O’Neill TW, Finn JD, Pye SR, et al. EMAS Group. Age-associated changes in hypothalamic-pituitary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal results from the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol 2013;168:445-55. doi: 10.1530/ EJE-12-0890

9. Zitzmann M, Nieschlag E. Androgen receptor gene CAG repeat length and body mass index modulate the safety of long-term intramuscular testosterone undecanoate therapy in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3844-53. doi: 10.1210/jc.2007-0620

10. Cunningham GR, Toma SM. Why is androgen replacement in males controversial? J Clin Endocrinol Metab 2011;96:38-52. doi: 10.1210/ jc.2010-0266

11. Eisenberg ML. Testosterone Replacement Therapy and Prostate Cancer Incidence. The World Journal of Men’s Health 2015;33(3):125-129. doi: 10.5534/wjmh.2015.33.3.125.

12. Morley JE, Perry HM, Kaiser FE. Effect of testosterone replacement therapy in old hypogonadal males: a preliminary study. J Am Geriatr Soc 1993; 41:149-152. DOI: 10.1111/j.1532-5415.1993.tb02049.x

13. Holmang S, Marin P, Lindstedt G, Hedelin H. Effect of long-term oral testosterone-undecanoate treatment on prostatic volume and serum prostate specific antigen in eugonadal middle-aged men. Prostate 1993;23:99-106.

14. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, Damiao R, Major-Walker K, Nandy I, et al. CombAT Study Group: The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol 2010; 57:123-131. doi: 10.1016/j.eururo.2009.09.035.

15. Liao CH, Li HY, Chung SD, Chiang HS, Yu HJ. Significant association between serum dihydrotestosterone level and prostate volume among Taiwanese men aged 40-79 years. Aging Male 2012; 15:28-33.
doi: 10.3109/13685538.2010.550660

16. Hsing AW, Reichardt JK, Stanczyk FZ. Hormones and prostate cancer: Current perspectives and future directions. Prostate 2002;52:213-235. doi: 10.1002/pros.10108

17. Guo C, Gu W, Liu M, Peng BO, Yao X, Yang B et al. Efficacy and safety of testosterone replacement therapy in men with hypogonadism: A meta-analysis study of placebo-controlled trials. Exp and Therap Med 2016;11(3):853-863. doi:10.3892/etm.2015.2957.

18. Raynaud JP, Gardette J, Rollet J, Legros JJ. Prostate-specific antigen (PSA) concentrations in hypogonadal men during 6 years of transdermal testosterone treatment. BJU Int 2013;111:880-890. doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.11514.x

19. Calof OM, Singh AB, Lee ML. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:1451-1457.

20. Bhasin S, Singh AB, Mac RP, Carter B, Lee MI, Cunningham GR. Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations for a standardized monitoring plan. J Androl 2003; 24:299-311. doi: 10.1002/j.1939-4640.2003.tb02676.x

21. Krieg M, Nass R, Tunn S. Effect of aging on endogenous level of 5a-dihydrotestosterone, testosterone, estradiol, and estrone in epithelium and stroma of normal and hyperplastic human prostate. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:375-381. doi: 10.1210/jcem.77.2.7688377

22. Slater S, Oliver RTD. Testosterone: its role in development of prostate cancer and potential risk from use as hormone replacement therapy. Drugs Aging 2000;17:431-439. doi: 1170-229X/00/0012-0431

23. Pechersky AV, Mazurov VI, Semiglazov VF, Karpischenko AI, Mikhailichenko VV, Udintsev AV. Androgen administration in middle-aged and ageing men: effects of oral testosterone undecanoate on dihydrotestosterone, oestradiol and prostate volume. Int J Androl 2002;25:119-125. doi: 10.1046/j.1365-2605.2002.00335.x

24. Bassil N, Alkaade S, Morley JE. The benefits and risks of testosterone replacement therapy: a review. Therapeutics and Clinical Risk Management 2009;5:427-448. doi: 10.2147/TCRM.S3025.

25. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur J Endocrinol 2008;159:507-514. doi: 10.1530/EJE-08-0601

26. Blair IA. Analysis of estrogens in serum and plasma from postmenopausal women: past present, and future. Steroids 2010;75:297-306. doi: 10.1016/j.steroids.2010.01.012.

27. Sun K, Liang GQ, Chen XF, Ping P, Yao WL, et al. Survey for late-onset hypogonadism among old and middle-aged males in Shanghai communities. Asian J Androl 2012;14:338-40. doi: 10.1038/aja.2011.171.

28. Curran MJ, Bihrle W., III Dramatic rise in prostate-specific antigen after androgen replacement in a hypogonadal man with occult adenocarcinoma of the prostate. Urology 1999;53:423-424. doi: 10.1016/ S0090-4295(98)00348-3.

29. Loughlin KR, Richie JP. Prostate cancer after exogenous testosterone treatment for impotence. J Urol 1997; 157:1845. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-5347(01)64881-X

30. Rhoden EL, Morgentaler A. Testosterone replacement therapy in hy-pogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2003; 170 (6pt1):2348-2351. doi: 10.1097/01.ju.0000091104.71869.8e

31. Krieg M, Nass R, Tunn S. Effect of aging on endogenous level of 5a-dihydrotestosterone, testosterone, estradiol, and estrone in epithelium and stroma of normal and hyperplastic human prostate. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:375-381. doi: 10.1210/jcem.77.2.7688377

32. Slater S, Oliver RTD. Testosterone: its role in development of prostate cancer and potential risk from use as hormone replacement therapy. Drugs Aging 2000;17:431-439. doi: 1170-229X/00/0012-0431

33. Ferreira U, Leitao VA, Denardi F, Matheus WE, Stopiglia RM, Netto NR. Jr. Intermittent androgen replacement for intense hypogonadism symptoms in castrated patients. Prostate Cancer Prostatic Dis 2006;9:39-41. doi: 10.1038/sj.pcan.4500833

34. Weiss JM, Huang WY, Rinaldi S. Endogenous sex hormones and the risk of prostate cancer: a prospective study. Int J Cancer 2008;122(10):2345-2350. doi: 10.1002/ijc.23326

35. Fowler JE, Jr, Whitmore WF., Jr Considerations for the use of testosterone with systemic chemotherapy in prostatic cancer. Cancer 1982;49:1373-1377. doi: 10.1016/j.urology.2010.09.058

36. Gurakar A, Caraceni P, Fagiuoli S, Van Thiel DH. Androgenic/anabolic steroid-induced intrahepatic cholestasis: a review with four additional case reports. J Okla State Med Assoc 1994;87:399-404. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00735.x

37. Soe KL, Soe M, Gluud C. Liver pathology associated with the use of anabolic-androgenic steroids. Liver 1992;12:73-79. doi: 10.1111/ j. 1600-0676.1992.tb00560.x

38. Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Lane M, Lampropulos JF, Albuquerque F, Mullan RJ, et al. Clinical review 1: adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2560-75. doi: 10.1111 /j.2040-1124.2010.00046.x

39. The Endocrine Society Clinical bulletins in andropause: benefits and risks of treating hypogonadism in the aging male. Endocr Rep 2002;2:1-6.

40. Kim YC. Testosterone supplementation in the aging male. Int J Impot Res 1999;11:343-352.

41. Viallard JF, Marit G, Mercie P, Leng B, Reiffers J, Pellegrin JL. Poly-cythaemia as a complication of transdermal testosterone therapy. Br J Haematol 2000;110:237-238. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.02072-3.x

42. Calof OM, Singh AB, Lee ML, Kenny AM, Urban RJ, Tenover JL, et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005; 60(11):1451-1457.

43. Malkin CJ, Jones TH, Channer KS. Testosterone in chronic heart failure. Front Horm Res 2009;37:183-96. doi: 10.1159/000176053

44. Morris PD, Channer KS. Testosterone and cardiovascular disease in men. Asian J Androl 2012;14:428-35. doi: 10.1038/aja.2012.21

45. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, Storer TW, Farwell WR, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med 2010;363:109-22. doi: 10.1056/NEJMoa1000485.

46. Corona G G, Rastrelli G, Maseroli E, Sforza A, Maggi M. Testosterone Replacement Therapy and Cardiovascular Risk: A Review. World J Mens Health 2015;33(3):130-142. doi: 10.5534/wjmh.2015.33.3.130

47. Bagatell CJ, Bremner WJ. Androgens in men — uses and abuses. N Engl J Med 1996;334:707-714. doi: 10.1056/NEJM199603143341107

48. World Health Organization. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia and oligozoopermia in normal men. Fertil Steril 1996;65:821.

49. Uzych L. Anabolic-androgenic steroids and psychiatric-related effects: a review. Can J Psychiatry 1992;37:23-28.

50. Bahrke MS, Yesalis CE, Wright JE. Psychological and behavioural ef-
fects of endogenous testosterone levels and anabolic-androgenic steroids among males: a review. Sports Med 1990;10:303-337

51. Luboshitzky R, Aviv A, Hefetz A, Herer P, Shen-Orr Z, Lavie L et al. Decreased pituitary-gonadal secretion in men with obstructive sleep apnea. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3394-3398. doi: 10.1210/ jcem.87.7.8663

52. Schneider BK, Pickett CK, Zwillich CW. Influence of testosterone on breathing during sleep. J Appl Physiol 1986;61:618-623.

53. Matsumoto AM, Sandblom RE, Schoene RB. Testosterone replacement in hypogonadal men: effects on obstructive sleep apnea, respiratory drives, and sleep. Clin Endocrinol (Oxf) 1985;22:713-721.

54. Tangredi JF, Buxton LL. Hypertension as a complication of topical testosterone therapy. Ann Pharmacother 2001;35:1205-1207. doi: 10.1345/aph.1A020

55. Von Eckardstein S, Nieschlag E. Treatment of male hypogonadism with testosterone undecanoate injected at extended intervals of 12 weeks: a phase II study. J Androl 2002; 23:419-425. doi: 10.1002/ j.1939-4640.2002.tb02249.x

56. De Ronde W. Hyperandrogenism after transfer of topical testosterone gel: case report and review of published and unpublished studies. Hum Reprod 2009;24(2):425-428. doi: 10.1093/humrep/den372.

57. Prasad AS, Mantzoros CS, Beck FW, Hess JW, Brewer GJ. Zinc status and serum testosterone levels of healthy adults. Nutrition 1996 May;12(5):344-8.

58. Oluboyo AO, Adijeh RU, Onyenekwe CC, Oluboyo BO, Mbaeri TC, et al. Relationship between serum levels of testosterone, zinc and selenium in infertile males attending fertility clinic in Nnewi, south east Nigeria. Afr J Med Med Sci 2012 Dec;41 Suppl:51-4.

59. Zanatta L, Zamoner A, Gon9alves R, Zanatta AP, Bouraima-Lelong H. Effect of 1a, 25-dihydroxyvitamin D 3 in plasma membrane targets in immature rat testis: Ionic channels and gamma-glutamyl transpeptidase activity. Arch Biochem Biophys 515: 46-53 doi: 10.1016/j.abb.2011.09.001

60. Nimptsch K, Platz EA, Willett WC, Giovannucci E. Association between plasma 25-OH vitamin D and testosterone levels in men. Clin Endocrinol (Oxf) 77: 106-112. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04332.x

61. Wehr E, Pilz S, Boehm BO, Marz W, Obermayer-Pietsch B. Association of vitamin D status with serum androgen levels in men. Clin Endocrinol (Oxf) 73: 243-248. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03777.x.

62. Gunnels TA, Bloomer RJ. Increasing Circulating Testosterone: Impact of Herbal Dietary Supplements. J Plant Biochem Physiol 2:130. doi: 10.4172/2329-9029.1000130.

63. George A. and Henkel R. Phytoandrogenic properties of Eurycoma longifolia as natural alternative to testosterone replacement therapy. Andrologia 46: 708-721. doi: 10.1111/and.12214

64. Tong KL, Chan KL, AbuBakar S, Low BS, Ma HQ, Wong PF. The In Vitro and In Vivo Anti-Cancer Activities of a Standardized Quassinoids Composition fromEurycoma longifolia on LNCaP Human Prostate Cancer Cells. PLoS ONE 2015;10(3):e0121752. doi:10.1371/journal. pone.0121752.

65. Topo E, Soricelli A, D’Aniello A, Ronsini S, D’Aniello G. The role and molecular mechanism of D-aspartic acid in the release and synthesis of LH and testosterone in humans and rats. Reprod Biol Endocrinol 2009 Oct 27;7:120. doi: 10.1186/1477-7827-7-120..

66. Willoughby DS, Leutholtz B. D-aspartic acid supplementation combined with 28 days of heavy resistance training has no effect on body composition, muscle strength, and serum hormones associated with the hypothalamo-pituitary-gonadal axis in resistance-trained men. Nutr Res 2013 Oct; 33(10):803-10. doi: 10.1016/j.nutres.2013.07.010.;

Прикрепленный файл Размер
Скачать статью 810.68 кб

Ключевые слова:
тестостерон, заместительная гормональная терапия, гипогонадизм, неблагоприятные реакции

Заместительная гормональная терапия — Клиника урологии МГМСУ

Само понятие «заместительная» предполагает восполнение, замещение в организме дефицита какого-либо вещества. При нехватке собственного тестостерона необходима его компенсация препаратами.

Когда назначается заместительная терапия?

Для назначения препаратов тестостерона необходим ряд условий. Прежде всего, врач установит показания к такому лечению:

  • наличие симптомов дефицита тестостерона (снижение полового влечения, эректильная дисфункция, уменьшение физической силы, снижение работоспособности, раздражительность, сонливость, депрессия, приливы и ряд других)

  • подтвержденный в лаборатории сниженный уровень тестостерона

  • отсутствие противопоказаний к ЗГТ

Какие противопоказания существуют для проведения процедуры?

Для назначения препаратов тестостерона имеется ряд абсолютных противопоказаний:

  • рак предстательной железы в настоящем или прошлом

  • рак грудной железы в настоящем или прошлом

  • опухоли печени в настоящем или прошлом

  • повышенный уровень кальция в крови, сопутствующий злокачественным опухолям

Недооценка имеющихся противопоказаний может привести к печальным последствиям — если уже имеется бессимптомный рак простаты, то может начаться его быстрый рост.

Относительными противопоказаниями являются:

  • нарушение сна в виде так называемого «ночного апноэ» (остановка дыхания во сне), которое часто бывает у тучных мужчин, которые храпят во сне;

  • непереносимость препарата или повышенная чувствительность к нему.

Как определить, есть ли у меня противопоказания к ЗГТ?

Перед проведением заместительной гормональной терапии врач назначит Вам ряд обследований, а именно:

  • ультразвуковое исследование предстательной железы, а также УЗИ печени, почек

  • обязательное определение уровня простатспецифического антигена (ПСА) — специфического маркера, уровень которого повышается при раке предстательной железы

Эти исследования помогут исключить рак простаты.

Кроме того, необходимы и другие исследования:

  • общий анализ крови 

  • биохимический анализ крови (оценить состояние печени и почечной функции, уровень холестерина)

Какой эффект ожидать от терапии?

При отсутствии противопоказаний и правильном контроле за лечением заместительная гормональная терапия привносит в жизнь только положительные моменты. Показателями эффективности терапии тестостероном и одновременно целями проводимого лечения являются:

  • повышение полового влечения (либидо) и общей сексуальной удовлетворенности

  • уменьшение выраженности или исчезновение вегетососудистых и психических расстройств

  • при длительном лечении (более 1 года) — повышение плотности костной массы и снижение частоты переломов

  • уменьшение выраженности ожирения

  • нарастание мышечной массы

  • лабораторные параметры: повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов; снижение уровня холестерина

Каковы неблагоприятные эффекты ЗГТ?

  • Боль в месте инъекции при использовании инъекционных форм (примерно в 10% случаев), которая, как правило, носит непродолжительный характер

  • Понос

  • Болезненные ощущения в ногах, грудных железах, яичках

  • Боль в суставах

  • Головокружение, головная боль

  • Кожные проявления: угри, зуд, подкожная гематома в месте инъекции

  • В редких случаях — задержка жидкости, отеки

Как врач будет контролировать проведение заместительной терапии?

При первом осмотре, а также на протяжение всего времени лечения Ваш доктор будет проводить обследование, включающее осмотр предстательной железы, возьмет специальные анализы чтобы определить уровень тестостерона, количество эритроцитов в крови, а также анализы, отражающие состояние функции печени, предстательной железы. Уровень ПСА необходимо контролировать каждые 3 мес. в первый год лечения, затем — каждые полгода.

Современные принципы терапии возрастного андрогенного дефицита у мужчин uMEDp

Рис. 1. Возрастные изменения уровней общего, свободного тестостерона и ГСПС, адаптировано по [14]

Рис. 2. Алгоритм диагностики и лечения низкого уровня тестостерона у мужчин

Таблица 1. Препараты, используемые для лечения андрогенодефицита

Рис. 3. Фармакокинетика различных препаратов тестостерона, адаптировано по [9]

Изменение жировой и безжировой массы тела во время 30-недельного лечения Небидо®

Рис. 5. Положительное влияние Небидо® на липидный профиль

Рис. 6. Положительное влияние Небидо® на минеральную плотность костной ткани в сравнении с исходной

По определению Международного общества по изучению проблем пожилых мужчин (ISSAM), под синдромом возрастного андрогенодефицита у мужчин понимают клинический и биохимический синдром, ассоциированный со зрелым возрастом и характеризующийся соответствующими симптомами в сочетании с дефицитом уровня тестостерона в крови [1]. Основное количество (около 98%) тестостерона в организме мужчины циркулирует в плазме в связанном с белками виде: с альбумином и с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). 

Только около 2% тестостерона находится в несвязанной, свободной форме. Биологически активными являются свободная и связанная с альбумином фракции тестостерона. По данным Массачусетского исследования пожилых мужчин (MMAS), уровень биодоступного тестостерона начинает снижаться уже с 30–35 лет со скоростью около 2–3% в год, а общего – с 50–55 лет на 0,8–1,6% в год, схожие показатели получены и в других исследованиях [2]. Так, в возрасте 80 лет средний уровень общего тестостерона плазмы составляет около 60% от его среднего уровня в возрасте 20 лет, а свободного – всего лишь 20%. Такая разница в уровнях фракций может быть объяснена возрастным увеличением содержания ГСПС, скорость которого составляет примерно 1,6% в год (рис. 1).

При постановке диагноза андрогенного дефицита следует учитывать сочетание следующих симптомов: снижение либидо, эректильная дисфункция, депрессия, сонливость, остеопороз, снижение мышечной массы и силы, уменьшение лобкового оволосения, нарушения сна, ухудшение памяти, раздражительность. Вместе с тем наличие клиники (могут присутствовать лишь некоторые симптомы) должно сочетаться со снижением уровня тестостерона (рис. 2) [3]. С появлением новых эффективных и безопасных андрогенных препаратов, а также новых данных о позитивных эффектах андрогенов и значительном вкладе дефицита тестостерона в процесс старения интерес к заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у мужчин значительно возрос, и в настоящее время наличие возрастного гипогонадизма рассматривается как показание для назначения терапии [4]. 

На сегодняшний день на фармацевтическом рынке существует большое число андрогенных препаратов для ЗГТ. Можно выделить два основных принципа ЗГТ – проведение заместительной терапии экзогенными андрогенами (табл. 1), а также проведение cтимулирующей терапии хорионическим гонадотропином, направленной на стимуляцию синтеза собственного (эндогенного) тестостерона. В зависимости от пути введения современные препараты подразделяются на пероральные, трансдермальные (пластыри, кремы, гели), подкожные и инъекционные.

В настоящее время широко используется пероральный препарат – тестостерона ундеканоат. При попадании в желудочно-кишечный тракт он хорошо всасывается и с током лимфы попадает к органам-мишеням: яичкам, костной ткани, мышцам, коже и волосам, головному мозгу. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3–4 часа. Однако даже при трехкратном приеме препарата в течение суток уровень тестостерона опускается ниже физиологических значений (рис. 3), в связи с чем часто не отмечается необходимого клинического эффекта [5]. Кроме того, непостоянная абсорбция и относительно высокая стоимость препарата существенно ограничивают его широкое применение. 

В некоторых странах, преимущественно в Австралии и Англии, широкое распространение получили подкожные импланты тестостерона. Проведение данной процедуры требует разреза кожи троакаром. И хотя действие препарата продолжается до 6 месяцев, временами может происходить самоэкстракция импланта, а также возникать инфекция в месте инвазивного вмешательства [4]. В области разработки современных трансдермальных средств гормональной терапии проводятся широкомасштабные научные исследования. 

Ежегодно на рынке появляются новые гели, кремы, мази, пластыри. В своей работе R. Swerdloff и соавт. (2000) дали сравнительную характеристику эффективности и безопасности применения тестостерон-содержащего геля и пластыря. Авторы отмечают равную безопасность и пластыря, и геля, но первенство в эффективности отдают гелю [6]. 

Однако ежедневное применение местных препаратов тестостерона имеет существенное ограничение по причине неудобства для пациентов. Не рекомендуется в течение 6 часов после нанесения гелей принимать душ, посещать сауну, бассейн. Кроме того, применение геля ограничивают такие факторы, как жаркий климат, повреждения или высыпания на коже. Пациентам, использующим гель, рекомендуется прикрывать место нанесения геля одеждой, чтобы снизить вероятность его передачи. 

У партнерш пациентов риск контакта с гелем несколько выше, поэтому их следует наблюдать на предмет выявления симптомов вирилизации. Следует также избегать контактов кожи с нанесенным гелем с кожей детей. Ежедневное нанесение гелей в утренние часы ограничивает возможность их длительного применения из-за определенного неудобства. Общефармакологические исследования показали: уже через несколько месяцев 30% пациентов нарушают режим терапии при ежедневном применении лекарств, что снижает эффективность лечения [7].

В последнее время внимание исследователей привлекла альтернативная возможность лечения дефицита андрогенов – использование хорионического гонадотропина. Это стало возможным после того, как было установлено участие гипоталамо-гипофизарной системы в патогенезе возрастного андрогенодефицита у пожилых мужчин. У пожилых мужчин в меньшей степени, чем у молодых мужчин, хорионический гонадотропин стимулирует клетки Лейдига вырабатывать тестостерон. 

В связи с ограниченностью информации о терапевтических и побочных эффектах хорионического гонадотропина у пожилых мужчин, данный вид терапии в настоящее время не рекомендуется для лечения возрастного гипогонадизма, за исключением тех случаев, когда необходимо сохранение или восстановление фертильности, так как при применении данного препарата не происходит угнетение сперматогенеза [5].

Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона – широко применяемый метод ЗГТ у мужчин с гипогонадизмом. Два наиболее известных эфира тестостерона – тестостерона ципионат и тестостерона энантат – имеют похожую фармакокинетику. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2–3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений (рис. 3). 

Подобный эффект наблюдается и при введении препаратов, содержащих смесь эфиров тестостерона (Сустанон®, Омнадрен®). Недостатком инъекционных короткодействующих препаратов тестостерона является частота инъекций: 17–26 инъекций в год с интервалом между инъекциями 2–3 недели. Резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом как подъемы и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса, являются нежелательными качествами данных препаратов [8].

В настоящее время препаратом выбора среди инъекционных форм является тестостерона ундеканоат (Небидо®). Данный препарат применяется 4 раза в год, при этом на протяжении всего периода между инъекциями поддерживается концентрация тестостерона в крови в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений уровня (рис. 3). Такое длительное терапевтическое действие препарата обусловлено сочетанием молекулярной структуры действующего вещества, масляной основой и внутримышечным введением лекарственного средства, что в совокупности позволяет достичь периода полувыведения продолжительностью около 90 дней [9].

При проведении исследования среди 13 мужчин с гипогонадизмом, получавших 4 инъекции тестостерона ундеканоата с 6-недельным интервалом, было установлено, что повторные инъекции Небидо® способствуют постепенному росту общего тестостерона плазмы крови в пределах физиологических значений. Авторы указывают, что при повторных инъекциях тестостерона ундеканоата регистрируется нормализация концентраций дигидротестостерона, а также эстрадиола и ГСПС. 

При этом пациенты отмечали субъективное улучшение общего самочувствия и сексуальной функции, особенно они выделяли эмоциональную стабильность при выраженном снижении перепадов настроения и проявлений тревожно-депрессивного синдрома [10]. F. Jockenhovel и соавт. (2004) в широкомасштабном исследовании при сроках наблюдения до 24 месяцев проводили терапию препаратом Небидо® с 12-недельными интервалами. 

В выводах авторы констатируют: за все время исследования уровень тестостерона постоянно оставался в пределах нормы, не фиксировалось супрафизиологических пиков тестостерона; пациенты группы Небидо® были эмоционально стабильны, в отличие от пациентов, получавших тестостерона энантат; отмечено улучшение настроения и сексуальной функции; не выявлено отрицательного влияния на простату и гематологические параметры; требовалось значительно меньшее количество инъекций, чем при лечении тестостерона энантатом (4–5 и 17–26 инъекций в год соответственно) [9]. 

F. Jockenhovel и соавт. (2004), а также M. Zitzmann и соавт. (2005) приводят интересные данные, свидетельствующие о том, что на фоне постоянного применения препарата Небидо® наблюдается постепенное, но стабильное снижение уровней не только эстрадиола и глобулина, связывающего половые гормоны, но и гипофизарных гормонов (ФСГ и ЛГ) при умеренном повышении в физиологических рамках концентрации сывороточного гемоглобина [9, 11]. 

Авторы наглядно демонстрируют снижение жировой и увеличение мышечной массы пациентов на фоне проводимой терапии (рис. 4), снижение уровней общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (рис. 5), а также увеличение минеральной плотности костной ткани (рис. 6) при отсутствии отрицательных воздействий на предстательную железу. Динамику параметров, определяющих сексуальную жизнь пациентов, получающих заместительную терапию тестостероном ундеканоатом в течение 30 недель, детально изучили D. Hubler и соавт. (2001). Выявлено достоверное повышение либидо, улучшение эректильной функции, а также повышение субъективной удовлетворенности половой жизнью [12].

Инъекция Небидо® (в 1 ампуле содержится 1000 мг тестостерона ундеканоата) производится один раз в 10–14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона и не происходит кумуляции вещества. Небидо® следует вводить строго внутримышечно и очень медленно. Перед началом лечения следует определить величину содержания тестостерона в сыворотке. Первый интервал между инъекциями может быть сокращен, но он должен составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой дозе достигается быстро. В конце интервала между инъекциями рекомендуется измерять величину содержания тестостерона в сыворотке. Если его уровень ниже нормальных показателей, данный факт может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности увеличения интервала между инъекциями, однако он должен оставаться в пределах рекомендуемого диапазона в 10–14 недель.

Каждые три месяца в течение первого года терапии, а затем один раз в год следует проводить пальцевое ректальное исследование и оценивать уровень простатспецифического антигена (ПСА), гемоглобина и гематокрита в сравнении с базовыми значениями. Влияние тестостерона на предстательную железу вызывает серьезную обеспокоенность среди клиницистов в связи с высокой распространенностью заболеваний предстательной железы у мужчин пожилого возраста. Согласно проведенным клиническим исследованиям, лечение Небидо® не сопровождается ростом концентрации ПСА и увеличением объема предстательной железы [13].

Таким образом, терапия Небидо® обладает несомненным позитивным действием на липидный спектр, массу тела, сексуальную функцию и настроение. Применение препарата у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом эффективно, безопасно и существенно улучшает качество их жизни. Для восстановления уровня тестостерона требуется лишь 4 инъекции в год, при этом отсутствует супрафизиологическое повышение уровня тестостерона после его введения. Безусловный эффект, удобство и безопасность применения с точки зрения практического врача позволяют отдать Небидо® предпочтение в терапии андрогенного дефицита.

NB

Инъекция Небидо® (в 1 ампуле содержится 1000 мг тестостерона ундеканоата) производится один раз в 10–14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона и не происходит кумуляции вещества. Небидо® следует вводить строго внутримышечно и очень медленно. Перед началом лечения следует определить величину содержания тестостерона в сыворотке. Первый интервал между инъекциями может быть сокращен, но он должен составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой дозе достигается быстро.

В конце интервала между инъекциями рекомендуется измерять величину содержания тестостерона в сыворотке. Если уровень гормона ниже нормальных показателей, данный факт может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности увеличения интервала между инъекциями, однако он должен оставаться в пределах рекомендуемого диапазона в 10–14 недель.

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ У МУЖЧИН И ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Борисов В.Б.

Значительный рост продолжительности жизни, вызывает закономерное желание продления молодости. У мужской части населения это в первую очередь ассоциируется с сохранением половой активности. По данным ВОЗ после 21-года расстройства эрекции выявляются у каждого 10-го мужчины, а после 60 каждый 3-й мужчина неспособен выполнить половой акт. Большой вклад в развитие и поддержание эректильной дисфункции вносит андрогенная недостаточность. Целью нашего исследования является определение эффективность заместительной гормональной терапии тестостероном в сочетании с силовым физическим тренингом. В исследовании приняли участие 34 мужчи- ны в возрасте 42-45 лет (средний возраст 43,5 года). В экспериментальной группе состоя- ло 14 человек, в контрольной 20 человек. Все больные имели снижение полового влече- ния, различной степени нарушения половой функции, снижение работоспособности, слабость, сонливость, утомляемость, депрессивные реакции, у всех пациентов отмечалось абдоминальное ожирение. Оценка снижения уровня андрогенов предварительно оценива- лась по шкале Morley. Все больные имели лабораторно подтвержденный гипогонадизм (содержание общего тестостерона ниже 12 нмоль/л). У всех пациентов проводилось обсле- дования с определением уровня общего тестостерона; свободный тестостерон определялся расчетным методом, ЛГ, ФСГ, пролактина и эстрадиола в сыворотке крови. Уровень PSA пациентов не превышал 4 нг\мл. Исследование проводилось в течении года.  Обследуемые принимали в среднетерапевтических дозировках: в 4-х случаях «Небидо», в16 случаях «Омнадрен 250», в 14 случаях «Сустанон 250». Экспериментальная группа с первого дня проводила активный силовой тренинг в условии ях тренажерного зала 3-4 раза в неделю. Контроль исследования проводился на 7день от начала исследования и ежемесячно. Уже через 7 дней от начала лечения концентрация общего тестостерона достигла нормальных значений в обеих группах и в течении первы четырёх месяцев составлял 15,4 нмоль\л. В дальнейшем отмечался рост уровня тестостерона в экспериме- тальной группе до среднего показателя в 18,5 нмол\л. на 5-м месяце терапии, что позво- лило принять решение о прекращении заместительной терапии. Отмечалось кратковре- менное снижение у 8- и человек уровня тестостерона до 14-15 нмол\л. с последующим восстановлением до более высоких цифр в течении3-х недельт. С 7-го и по 12-й месяцы наблюдения за контрольной группой мы отмечали стабильно высокий уровень общего тестостерона венозной крови от18,5 до 24,7 нмоль\л. Уровень   колебаний общего тесто- стерона в контрольной группе в среднем составлял 15,4-16,3 нмоль\л. У всех пациентов отмечено улучшение сексуаль- ной активности, повышение либидо, купирование вегетососудистых, психоэмоциональ- ных, соматических расстройств. Только в экспериментальной группе эти изменения про- изошли значительно раньше. Снижение общей массы тела и процента жировой ткани отмечено в контрольной группе, в то время как в экспериментальной группе отмечен прирост мышечной массы и снижении процента жировой ткани, неговоря о значительном приросте силы. Выводы из-за малочисленности эксперименталь- ной группы делать преждевременно, мы имеем наблюдения за мужчинами получающими заместительную горманальную терапию в обычных условиях, но практически отсутствуют наблюдения за активно тренирующимися мужчинами. С читаем данную тематику перспективной, требующей дальнейшего изучения.

Мода на ЗГТ: и это пройдет….

В последние годы многие врачи (эндокринологи, урологи, терапевты, андрологи и т.д.) увлеклись назначением гормональной терапии мужчинам по любым поводам. Порой даже отсутствие снижения уровня тестостерона при наличии жалоб мужчин на вялость, плохой сон, утомляемость и апатию, — становится показанием для назначения ЗГТ.

В.А. Шадеркина
научный редактор Uroweb.ru

Идею тестостероновой терапии активно поддержали представители фармкомпаний и фитнес-индустрии. Такое состояние как метаболический синдром, ставшее практически синонимом ЗГТ, стало предметом обсуждения на многих профессиональных мероприятиях. Многие коллеги, принявшие с удовольствием теорию панацеи в виде тестостерона, стали активными двигателями этой идеи. Однако, спустя несколько лет, стали появляться исследования, которые затрагивали очень невыгодную сторону ЗГТ – различные осложнения, побочные эффекты, — что инициировало дискуссии среди специалистов. Постепенно пришло понимание того, что терапия тестостероном без четких показаний (объединяющих не только клинические, но и лабораторные данные) недопустима и сопряжена с развитием мочекаменной болезни, повышением риска онкологических заболеваний, мужским бесплодием и др. состояниями.

Ниже приведены данные новых исследований, которые не так общеизвестны, однако заслуживают внимания со стороны врачей, сталкивающихся с назначением препаратов тестостерона мужчинам.

Заместительная терапия тестостероном может повышать риск мочекаменной болезни

Исследование, проведенное специалистами из Медицинской школы Гарвардского университета, показало, что применение заместительной тестостероновой терапии в течение 2 и более лет значимо увеличивает риск развития нефролитиаза. Однако эти данные оказались верны только для пациентов, принимающих топические и инъекционные формы тестостерона. В группе с подкожными имплантами (пеллетами) роста частоты заболеваемости нефролитиазом отмечено не было. Работа была опубликована в The World Journal of Urology (World J Urol. 2019 Mar 23. doi: 10.1007/s00345-019-02726-6).

Заместительная тестостероновая терапия (ЗТТ) назначается мужчинам с органическим гипогонадизмом, но также широко рекомендуется при возрастном снижении уровня тестостерона, несмотря на то, что в этом случае имеет скромные преимущества и сопряжена с определенными рисками (такими, как развитие эритроцитоза, обструктивного апноэ во сне, повышенным риском сердечно-сосудистых событий и повышенным риском рака простаты у пациентов).

Связь между тестостероном и мочекаменной болезнью только начинает изучаться. На возможную причинную роль тестостерона в образовании почечных камней косвенно указывает более широкое распространение нефролитиаза среди мужчин. Исследования, проведенные на животных, также говорят в пользу прямого влияния тестостерона на МКБ. Например, в экспериментах на крысах было показано, что прием андрогена способствует увеличению экскреции оксалатов и снижению экскреции цитратов с мочой. Кроме того, тестостерон ингибировал у животных экспрессию каналов TRPV5, которые играют ключевую роль в реабсорбции кальция в почках. Однако в клинических исследованиях значимой ассоциации между тестостероном и мочекаменной болезнью установлено не было. Возможно, это обусловлено тем, что до сих пор в них участвовали небольшие группы пациентов.

Американские специалисты провели новое ретроспективное исследование, в котором сравнили заболеваемость МКБ в когорте из 26887 мужчин, получающих ЗТТ, и в аналогичной по численности контрольной когорте. Данные участников были отобраны из военной базы данных MDR, в которой хранится информация о состоянии здоровья более 9 млн. военнослужащих США, военных пенсионеров и членов их семей.

Критериями включения в экспериментальную группу были возраст от 40 до 64 лет, диагностированный низкий уровень тестостерона, непрерывное получение ЗТТ в период с 1 апр. 2006 по 31 марта 2014 гг. Критериями исключения были наличие эпизодов МКБ в анамнезе на момент начала ЗТТ и применение пероральных форм тестостерона (поскольку они не одобрены в США). Мужчины из контрольной группы отвечали тем же критериям, но не получали тестостерон. Исследуемые группы соответствовали друг другу по возрасту и сопутствующим патологиям. Из 26 887 пациентов в экспериментальной группе 18895 получали топические препараты тестостерона, 4259 — инъекции, 167 больным устанавливались подкожные импланты (пеллеты).

Спустя 2 года наблюдений ученые получили интересные данные — в контрольной группе было зафиксировано 482 случая МКБ, в группе ЗТТ — 659. Статистический анализ показал, что к значимому повышению рисков нефролитиаза приводил прием топических (р <0,0001) и инъекционных (р = 0,004) препаратов тестостерона, но не подкожных имплантов (р = 0,27). Существенной разницы в образовании камней не было отмечено между пациентами контрольной и экспериментальной группы, имеющими вторичную полицитемию. По мнению авторов, полученные результаты должны учитываться практикующими специалистами при оценке пользы и рисков ЗТТ.

Тестостерон индуцирует гибель клеток канальцевого эпителия в почках и провоцирует развитие уролитиаза

Тестостерон индуцирует апоптоз и некроз клеток канальцевого эпителия, воздействуя на сигнальный путь HIF-1α/BNIP3, — к такому заключению пришли специалисты из Университета Фудань в Шанхае. Этот факт свидетельствует о том, что андроген может играть ключевую роль в развитии мочекаменной болезни. Повреждение эпителия почечных канальцев — один из патофизиологических механизмов, лежащий в основе развития нефролитиаза. Гибель клеток приводит к высвобождению многочисленных мембранных везикул, которые становятся субстратом для первичной нуклеации кристаллов. Однако, каким образом тестостерон может способствовать апоптозу и некрозу клеток канальцевого эпителия, пока остается неясным.

Важную роль в процессе программируемой клеточной смерти играют белки семейства BCL-2. BNIP3 является атипичным представителем проапоптозных белков «ВНЗ-only» семейства BCL-2. Клеточная смерть, вызванная BNIP3, происходит без участия каспаз и имеет несколько признаков некроза. Как и многие другие проапоптозные белки, BNIP3 может образовывать гетеродимер с антиапоптозными представителями семейства BCL-2. Однако, в отличие от других «ВНЗ-only» белков, ассоциация происходит без участия ВНЗ домена, а за счет взаимодействия трансмембранных сегментов. Исследования показали, что BNIP3 дифференциально экспрессируется при нескольких типах рака. Также он вызывает гибель клеток при воздействии токсинов, включая цианиды и кобальт..

Известно, что почки пациентов с идиопатическими камнями в большей степени подвержены окислительным повреждениям в результате экскреции кальция/оксалатов/фосфатов с мочой и снижения выработки ингибиторов кристаллизации солей или в связи с сопутствующими заболеваниями (такими как гипертония, атеросклероз и острая почечная недостаточность). Следовательно, гипоксия тканей также может быть связана с образованием почечных камней.

Фактор-1α, индуцируемый гипоксией (HIF-1α), является ключевым регулятором в развитии транскрипционного ответа на гипоксическое воздействие. Впервые он был описан Semenza в 1992 году. HIF-1α накапливается в условиях гипоксии и, объединяясь с субъединицей HIF-1β, образует транскрипционный белок HIF-1. Этот белок проникает в ядро клетки и связывается с особыми последовательностями ДНК в генах, экспрессия которых индуцируется гипоксией. Увеличение уровня HIF-1 приводит в том числе к повышению экспрессии генов, связанных с апоптозом, ангиогенезом и метастазированием опухолей. Считается, что HIF-1α может регулировать экспрессию BNIP3 при повреждении клеток.

Целью исследования китайских специалистов было выяснить, может ли тестостерон вызывать апоптоз и некроз клеток канальцевого эпителия (ККЭ), воздействуя на путь HIF-1α/BNIP3. Работа была опубликована в Journal of Translational Medicine (J Transl Med. 2019 Feb 28;17(1):62. doi: 10.1186/s12967-019-1821-7). Эксперимент состоял из 3 частей. В первой части авторы сравнили уровень тестостерона в сыворотке крови здоровых мужчин и женщин с уровнями тестостерона пациентов с нефролитиазом.

Вторая часть исследования проводилась на лабораторных мышах. Животные были разделены на 5 групп: здоровая группа мужского пола, здоровая группа женского пола, мужская группа с моделью нефролитиаза, женская группа с моделью нефролитиаза, кастрированная группа с моделью нефролитиаза. Нефролитиаз воспроизводился с помощью внутрибрюшинных инъекций глиоксиловой кислоты. После умерщвления мышей отложения кальция в почках выявляли путем окрашивания по Ван Коссу. Уровни белков, связанных с апоптозом, определяли с помощью вестерн-блоттинга. Для оценки митохондриального потенциала (ΔΨm) использовали окрашивание JC-1 и проточную цитометрию.

Третья часть исследования проводилась in vitro. Клеточные линии HK-2 (ККЭ человека) и TCMK-1 (ККЭ мышей) культивировали в присутствии разных доз тестостерона, а также с добавлением ингибиторов HIF-1α и HIF-1β, чтобы определить влияние фактора 1α на экспрессию BNIP3. Кроме того, взаимодействие между HIF1α и BNIP3 определяли с помощью анализа ChIP.

Результаты исследования показали следующее:

  1. У пациентов с нефролитиазом мужского и женского пола уровень тестостерона был заметно выше, чем у здоровых добровольцев.
  2. У самцов мышей обнаруживалось больше отложений кальциевых солей в почках, чем у самок и кастрированных мышей.
  3. Вне зависимости от дозы тестостерон индуцировал апоптоз и некроз ККЭ и увеличивал экспрессию BNIP3.
  4. Ингибирование HIF-1α приводило к значительному снижению экспрессии BNIP3 и защищало ККЭ от индуцированного тестостероном апоптоза и некроза. Однако ингибирование HIF-2α не влияло на экспрессию BNIP3 или апоптоз или некроз ККЭ.

Авторы сделали вывод, что тестостерон индуцирует гибель ККЭ через активацию HIF-1α/BNIP3.

Анаболики негативно влияют на морфологию сердца

Анаболические андрогенные стероиды (ААС) — синтетические препараты, оказывающие действие, аналогичное тестостерону. Супрафизиологичные дозы анаболических андрогенных стероидов могут изменять морфологическое состояние сердца и приводить к серьезным последствиям для здоровья. Это показало исследование, проведенное специалистами из Института биомедицинских наук в Алфенасе (Бразилия).

Первые ААС появились на рынке в 1956 году и применялись не только в медицинских, но и в спортивных целях — для улучшения физической формы. В 1976 году Международный олимпийский комитет включил препараты в список допинговых. Однако, несмотря на предупреждение о неблагоприятном воздействии анаболиков на печень, сердечно-сосудистую, репродуктивную систему и психику, они по-прежнему пользуются популярностью среди спортивной молодежи. Применение препаратов в сверхфизиологичных дозах часто приводит к развитию таких эффектов, как гипертония, ишемия миокарда и гипертрофия левого желудочка.

Целью исследования бразильских специалистов было выяснить, как применение высоких доз двух ААС — тестостерона ципионата и станозолола — влияет на толщину миокарда левого желудочка у мышей. Исследование было опубликовано в научном журнале Steroids (Steroids. 2019 Feb 14. pii: S0039-128X(19)30036-4. doi: 10.1016/j.steroids.2019.02.011).

В работе использовали 30 самок мышей Swiss. Дважды в неделю в течение 60 дней всем подопытным делали инъекции с разными препаратами: одной группе — с тестостерона ципионатом, второй — со станозололом, третьей — с физраствором. После инъекций мышей заставляли плавать в течение 15 минут. В первые дни эксперимента животных взвешивали раз в неделю, чтобы наблюдать за изменением массы тела. После завершения терапии мышей умерщвляли с помощью галотана. Срезы сердца изучали под микроскопом после окраски гематоксилином-эозином.

Результаты исследования показали, что оба ААС значительно изменяли морфологию тканей сердца: тестостерона ципионат приводил к увеличению желудочкового просвета, а станозолол — к увеличению толщины миокарда левого желудочка.

Такие данные, разумеется, требуют подтверждения в результате дальнейших исследований.

Заместительная терапия тестостероном не влияет на минеральную плотность костей

Урологам известно, что одним из проявлений метаболического синдрома у мужчин является снижение плотности костей и связанным с этим повышенным риском переломов, и это является одним из оснований для назначения гормональной терапии.

Терапия тестостероном неэффективна для увеличения минеральной плотности костных тканей у пожилых мужчин. Кроме того, она мало влияет на уровень ПСА, 25(OH)D, оценку по шкале IPSS, индекс массы тела и липидный метаболизм, хотя способствует увеличению размеров простаты, мышечной массы, уровня половых гормонов, а также снижению уровня глюкозы и концентрации ЛПВП в крови. Об этом заявили специалисты из Медицинского колледжа Чанчжи (Китай).

Известно, что старение является одним из основных факторов, ведущих к появлению остеопороза. У мужчин с возрастом снижается выработка тестостерона, который необходим для нормального процесса костного ремоделирования. В результате по мере угасания функции яичек происходит постепенное уменьшение костной массы. Заместительная тестостероновая терапия (ЗГТ) могла бы стать простым способом лечения остеопороза у пожилых мужчин. Поэтому изучение ее влияния на состояние костной ткани представляет несомненный научный и клинический интерес.

Китайские специалисты сделали обзор исследований, в котором оценили влияние ЗТТ на минеральную плотность костных тканей (МПК) у пожилых мужчин с низкой концентрацией тестостерона в крови. Работа была опубликована в Current Pharmaceutical Design (Curr Pharm Des. 2019 Feb 6. doi: 10.2174/1381612825666190206223244). Поиск статей, посвященных изучению связи тестостероновой терапии с МПК, проводился в базах данных PubMed, EMBASE, Web of Science и Cochrane Central. Первичными конечными точками исследований были изменения минеральной плотности костной ткани (МПК), маркеров костного обмена, симптомов заболеваний простаты, состава тела, маркеров метаболизма и эндокринной системы.

Всего авторы отобрали 7 исследований, участие в которых в общей сложности приняли 800 пациентов. Анализ данных показал, что ЗТТ существенно не изменяла тенденцию к уменьшению МПК в области позвоночника, шейки бедренной кости, треугольника Варда и остальных частей тела, за исключением вертела и бедренной кости в целом. При этом прием тестостерона приводил к увеличению размеров предстательной железы, мышечной массы, уровню половых гормонов, снижению концентрации ЛПВП и не оказывал статистически значимого влияния на симптомы заболеваний простаты, состав тела, уровень витамина Д и паратиреоидиного гормона в сыворотке крови, а также на липидный метаболизм. Авторы заключили, что ЗТТ не влияет на течение остеопороза у мужчин.

Несомненно, в дальнейшем мы планируем следить за исследованиями, которые приоткрывают завесу над тайнами гормонотерапии. По нашему мнению, ни в коем случае не следует впадать в крайности и ставить под сомнение эффективность заместительной гормонотерапии в действительно нужных клинических случаях. Но назначать гормоны по любому поводу, основываясь на личных впечатлениях и эмоциях, недопустимо. Нужно серьезно оценивать каждый клинический случай, рассматривать и анализировать все риски каждого отдельно взятого пациента. Только при таком подходе можно будет говорить о грамотной и взвешенной позиции специалиста.

Статья опубликована в журнале «Дайджест урологии» выпуск №2-2019, стр. 12-18

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ — в клинике Персона Архангельск

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ


Для европейских женщин заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при климаксе – обычное дело. Наше отношение к ней – страх и недоверие. Правы ли мы? Или стереотипы устарели?


По статистике, ЗГТ применяют 55% англичанок, 25% немок, 12% француженок старше 45 лет и… меньше 1% россиянок. Парадокс: наши женщины боятся препаратов ЗГТ, которые идентичны их собственным гормонам, называют их «химией», однако преспокойно принимают антибиотики – самую настоящую чужеродную химию. Мы бесстрашно пьем гормональные контрацептивы, чтобы избежать нежелательной беременности, и отказываемся от ЗГТ, которая помогает, по меньшей мере, отдалить нежелательную старость. Может быть, потому, что не до конца понимаем, что теряем?

Всемогущие


Дисбаланс половых гормонов, который нарастает после 40 лет, – проблема не только гинекологическая. Фактически они правят нашей жизнью. «Название «половые гормоны» весьма условно, – говорит гинеколог-эндокринолог Сергей Апетов. – Они не только влияют на органы размножения, но и выполняют огромное количество функций в организме: следят за уровнем холестерина, артериальным давлением, углеводным обменом, за функцией мочевого пузыря, содержанием кальция в костях. А еще помогают преодолевать депрессии, стимулируют либидо и дарят радость жизни».


Поддержать все это и призвана ЗГТ. Но гормонофобия прочно укоренилась в сознании наших женщин. «На форумах дамы пугают друг друга ужасами про ЗГТ, от которой толстеют, покрываются волосами, а то и болеют раком. На самом деле все, чего так боятся, происходит как раз без гормонов: гипертония, сахарный диабет, остеопороз, инфаркт, ожирение и даже рост волос», – уверяет профессор Калинченко.

Когда начинать?


Если менструации прекратились, значит, эстрогенов нет. Вот тут-то, уверены большинство женщин, и наступает старость. И глубоко ошибаются. Старение начинается существенно раньше, когда количество эстрогенов только начинает сползать вниз. Тогда первый сигнал SOS поступает в гипофиз, и тот реагирует, повышая выработку гормона ФСГ (фолликулостимулирующий гормон). Это первое предупреждение: программа старения приведена в действие.


Поэтому с 35 лет каждой женщине раз в полгода имеет смысл контролировать свой уровень ФСГ. Если он начнет подниматься, значит, пора восполнять дефицит эстрогенов. И не только их. «Правильнее говорить о полигормональной терапии, – считает Леонид Ворслов. – С возрастом снижается количество почти всех гормонов, и все их надо поддержать».


С годами растет уровень только двух гормонов: лептина – гормона жировой ткани, и инсулина, что приводит к сахарному диабету 2-го типа. Если с помощью ЗГТ поддерживать в норме эстроген и тестостерон, то лептин и инсулин перестанут расти, а значит, исчезнет риск ожирения, диабета, атеросклероза и других болезней. «Главное – вовремя начать лечение, – продолжает профессор Ворслов. – Как только анализ крови фиксирует рост ФСГ, можно смело утверждать, что количество эстрогенов неуклонно снижается и уже тайком начинает развиваться атеросклероз».


Но проблема в том, что диапазон нормы ФСГ огромен, и для каждой женщины она своя. В идеале нужно сдать анализы крови на гормоны и биохимию в период максимального расцвета – с 19 до 23 лет. Это и будет вашей индивидуальной идеальной нормой. А начиная с 45 лет ежегодно сверять с ней результаты. Но даже если вы впервые слышите о ФСГ – лучше поздно, чем никогда: в 30, 35, 40 лет имеет смысл выяснить свой гормональный статус, чтобы ближе к критическому возрасту было на что ориентироваться.


Профессор Ворслов уверяет: «Если назначить ЗГТ, когда только появляются первые предвестники климакса, то можно предотвратить и остеопороз, и ишемическую болезнь сердца, и гипертонию, и атеросклероз, и многие другие болезни, сопутствующие старению. ЗГТ – не эликсир бессмертия, лишних лет жизни она не подарит, зато качество жизни намного улучшит».

Анализ без анализа


Уровень эстрогенов снизился, если:

  • сбился цикл,

  • появились папилломы,

  • кожа и слизистые оболочки сухие,

  • поднимается давление,

  • есть атеросклероз.


Уровень тестостерона снизился, если:

  • уменьшилось сексуальное влечение,

  • пропала уверенность в себе,

  • лишний вес не поддается диетам,

  • внутренняя сторона плеч стала дряблой,

  • привычные физические нагрузки кажутся слишком тяжелыми.

Мужская защита


Для женщины важны не только эстрогены, но и тестостерон – мужской половой гормон, который вырабатывается в надпочечниках. Конечно, у нас его меньше, чем у мужчин, но именно от тестостерона зависят либидо, уровень инсулина, общий тонус и активность.


В период постменопаузы, когда исчезнут эстрогены и гестагены, именно тестостерон будет еще некоторое время поддерживать сердечно-сосудистую систему. Те, у кого уровень этого гормона изначально высокий, легче перенесут климактерический синдром, так как тестостерон отвечает за нашу активность и устойчивость к эмоциональным нагрузкам.


Он же оберегает нас от возрастной хрупкости костей: от тестостерона зависит плотность надкостницы. Вот почему на Западе врачи назначают женщинам не только эстроген-гестагенную ЗГТ, но и тестостерон. С 2006 года сертифицированы тестостероновые пластыри для женщин. А в ближайшее время европейские фармацевты обещают создать комплексную ЗГТ: в одной таблетке будут и гестаген, и эстроген, и тестостерон.


Гораздо сильнее грядущих переломов многих женщин пугает растущий после менопаузы лишний вес. Причем в этом возрасте мы толстеем по типу «яблока», то есть вместо пусть пышных, но женственных форм обзаводимся некрасивым животом. И здесь тоже поможет тестостерон: без него невозможно противостоять накоплению жира.

2 факта о тестостероне


ОН ВОЗВРАЩАЕТ ЛИБИДО. Дефицит этого гормона может возникнуть при приеме некоторых гормональных контрацептивов – в частности, тех, которые способствуют повышению уровня белка, связывающего тестостерон. Образуется замкнутый круг: женщина пьет таблетки, чтобы вести полноценную сексуальную жизнь, а в результате не испытывает никакого желания. В этой ситуации может помочь дополнительный прием тестостерона.


МЫ БОИМСЯ ЕГО ПО ИНЕРЦИИ. В 50–60-е годы прошлого века советские врачи прописывали тестостерон при миоме матки, эндометриозе и климаксе. Ошибка была в том, что женщинам назначали те же дозировки, что и мужчинам, – от этого действительно росли нежелательные волосы и возникали другие побочные эффекты. Тестостерон в корректных дозах ничего, кроме пользы, не принесет.

Осторожно, двери закрываются


Для разных возрастов дозировки гормонов различаются: есть препараты для женщин до 45 лет, от 45 до 50, от 51 и старше. В перименопаузу (перед климаксом) назначают высокие дозы, дальше их постепенно снижают.


К сожалению, можно опоздать запрыгнуть в последний вагон уходящего поезда. Если, например, атеросклероз уже развился, то он успел закрыть рецепторы к эстрогену, и никакие дозы гормона не заставят их действовать. Вот почему так важно начать принимать половые гормоны как можно раньше, даже если еще не прессует климактерический синдром: не мучают приливы, приступы потливости, бессонница, раздражительность, гипертония.


Существует термин «терапевтическое окно». После 65 лет гормонотерапию, как правило, не назначают: половые гормоны уже не смогут должным образом включиться в работу человеческого механизма. Но если ЗГТ начата вовремя, то ее можно продолжать, пока бьется сердце. Если нет противопоказаний.

Гормоны и красота


Анна Бушуева, дерматокосметолог отделения терапевтической косметологии «Клиники профессора Калинченко»: – Любые гормональные изменения отражаются на состоянии кожи. Косметологические процедуры сами по себе эффективны лишь до 40 лет. После этого инъекции гиалуроновой кислоты, ботулотоксина, пилинги – лишь полдела, прежде всего нужно нормализовать гормональный статус.


Когда делают круговую подтяжку, отрезают излишки ткани, но качество кожи остается прежним. Если нет эстрогенов, кожа будет сухой, обезвоженной, без должного количества коллагена и эластина. Морщины станут появляться снова и снова. Если возместить уровень эстрогенов с помощью ЗГТ, наметившиеся морщины не исчезнут, но перестанут углубляться. И вес не будет увеличиваться.


Снижение тестостерона ведет к уменьшению мышечной массы – уплощаются ягодицы, обвисают щеки и кожа внутренней поверхности плеч. Этого можно избежать, если включить в курс ЗГТ препараты тестостерона.

Дело о противопоказаниях


В качестве эксперимента отправимся в коммерческий диагностический центр. В ответ на сказку про приливы, бессонницу, исчезнувшее либидо врач дает огромный список анализов, включая полную биохимию крови, все гормоны, УЗИ малого таза, маммографию и флюорографию. «Неужели ЗГТ требует тотального обследования?» – удивляюсь я, подсчитывая, во сколько обойдется вечная молодость. «Мы должны исключить все противопоказания! Вдруг у вас киста яичников или эндометриоз? Или с печенью проблемы? Ведь гормоны «сажают» печень. И имейте в виду, что на фоне ЗГТ вам придется сдавать кровь на гормоны и делать УЗИ сначала раз в три месяца, а потом раз в полгода!»


Выслушав все это, я пала духом. Прощай, молодость. Чтобы пить гормоны, надо иметь здоровье космонавта…


«Не пугайтесь, – успокаивает гинеколог-эндокринолог Сергей Апетов. – Многие медцентры действительно заставляют сдавать массу ненужных анализов перед ЗГТ. Это относительно честный способ изъятия денег у населения. На самом деле список противопоказаний и обследований гораздо короче».

  • Два основных противопоказания к ЗГТ – наличие в анамнезе рака молочной железы или матки. Любые негормонозависимые опухоли, включая рак шейки матки или яичников, противопоказанием к ЗГТ не являются. Наоборот, новейшие исследования предполагают, что ЗГТ сама по себе способна предупреждать развитие некоторых новообразований (в частности, кожных).

  • Что касается кисты яичника, имеет значение, от каких гормонов она зависит. Если не от половых, а от гормонов гипофиза, то препятствий для назначения ЗГТ нет. Кстати, кисты образуются, когда гипофиз вырабатывает большое количество уже упомянутого гормона ФСГ, и как раз намекают: пора бы заняться ЗГТ.

  • Миома и эндометриоз в большинстве случаев совместимы с ЗГТ. «Случаи, когда миома матки росла на фоне ЗГТ, крайне редки, – говорит Сергей Апетов. – Важно понимать, что дозы половых гормонов в современных препаратах в сотни раз меньше, чем в гормональных контрацептивах, которые пьют все без разбора».

  • Противопоказанием могут быть заболевания, связанные с повышенным тромбообразованием. Чаще всего они наследственные. «Таким женщинам следует назначать ЗГТ с осторожностью, небольшими дозами, под строгим контролем врача, – говорит Леонид Ворслов. – Необходимо провести меры по профилактике новых тромбов и сделать все возможное, чтобы рассосались старые».

  • Если женщина перенесла настоящий инфаркт миокарда (тот, который случился из-за ишемической болезни сердца), значит, время для ЗГТ, увы, упущено. «Инфаркт в относительно молодом возрасте говорит о том, что у женщины давно был дефицит эстрогенов и вызвал развитие атеросклероза, – объясняет профессор Ворслов. – Но даже в этом случае есть шанс начать лечение небольшими дозами эстрогенов».

  • Фиброаденома (доброкачественная опухоль молочной железы) на фоне доз эстрогена может перейти в рак. Поэтому, если она имеется, врач решает вопрос о назначении ЗГТ индивидуально.

Не все так страшно


Во многом гормонофобию породило известное исследование американских ученых, проведенное в 80-х годах ХХ века. Оно показало, что гормоны можно принимать не более 5 лет, так как сверх этого срока лечение чревато инсультом, раком молочной железы и матки.


«Не стоить паниковать, – успокаивает Леонид Ворслов. – Результаты этого исследования были подвергнуты серьезной критике учеными других стран. Во-первых, в те годы ЗГТ, в отличие от современной, не была безопасной для сердца и сосудов. Во-вторых, в программу включили женщин только от 60 лет, 25% из которых были старше 70 лет. Более того, поголовно всем давали препараты в одинаковых дозах, что само по себе большая ошибка!»


Так что с анализами?


Универсальных рекомендаций не существует: необходимо сдать те анализы, которые помогут исключить противопоказания. Плюс несколько базисных исследований.

  • Маммография, УЗИ матки и яичников обязательны всегда.

  • Важно проверить кровь на свертываемость и уровень глюкозы, чтобы не пропустить сахарный диабет.

  • Если имеется избыточный вес, следует выяснить, в чем его причина. Возможно, дисфункция щитовидной железы вызывает повышенную выработку пролактина, который ведет к ожирению? А может, виной повышенная активность коры надпочечников, где вырабатываются гормоны, которые отвечают за накопление жира?

  • Печень проверять не нужно, если, конечно, у вас нет жалоб. «Заявления, что эти препараты сажают печень, бездоказательны, – говорит Сергей Апетов. – Ни одного исследования на эту тему нет».


После назначения ЗГТ достаточно обследоваться раз в год. А еще, начиная терапию, очень важно помнить: гормоны – не волшебная палочка. Эффект может снизиться из-за неправильного питания. Что такое правильное питание, сегодня знает любая: много овощей и фруктов, нежирное мясо, несколько раз в неделю обязательна рыба, плюс растительное масло, орехи и семечки.

Как эстрогены влияют на сосуды


Все артериальные сосуды выстланы изнутри тонким слоем клеток эндотелия. Их задача – вовремя расширять или сужать сосуд, а также защищать его от холестерина и тромбов. Эндотелий зависит от эстрогенов: если вдруг он повреждается, эстрогены помогают ему восстановиться. Когда их мало, эндотелиальные клетки не успевают восстанавливаться. Сосуды «стареют»: теряют эластичность, зарастают холестериновыми бляшками, сужаются. А поскольку сосуды покрывают все органы, получается, что эстрогены действуют на работу сердца, почек, печени, легких… Рецепторы к эстрогенам есть во всех клетках тела женщины.


Помогут ли травы?


В последнее время активно пропагандируют фитогормоны как лучшее и безопасное средство против климактерического синдрома. Да и многие гинекологи советуют в период перименопаузы пить БАДы с фитоэстрогенами.


Растительные гормоноподобные вещества действительно работают, помогают справляться с приливами, бессонницей, раздражительностью. Но мало кто знает, что на их фоне чаще встречается гиперплазия эндометрия (разрастание внутреннего слоя матки). Подобное свойство эстрогена и эстрогеноподобных веществ в стандартной ЗГТ компенсирует гестаген – он не позволяет разрастаться эндометрию. Исключительно эстроген (без гестагена) назначают женщинам, если матка удалена. Правда, последние исследования показывают благотворное влияние гестагена и на центральную нервную систему, и на молочные железы – он предупреждает развитие новообразований. К сожалению, в отличие от реальных эстрогенов, фитоаналоги никак не влияют на обмен веществ, на усвояемость кальция, на состояние сосудов.


Растительные гормоны – компромисс и спасение для тех, кому реальная ЗГТ противопоказана. Но контроль врача и регулярные обследования так же необходимы.


Выводы «Здоровья»

  • ЗГТ – отнюдь не для пенсионерок. Чем раньше разберешься в своей идеальной гармонии гормонов, тем дольше, здоровее и красивее проживешь.

  • Гормонофобия – это древние страшилки. Противопоказаний к ЗГТ меньше, чем мы привыкли считать. Почвы для страха нет, если есть квалифицированный доктор.

  • ЗГТ будет по-настоящему эффективной, только если правильно питаться и вести здоровый образ жизни.

HZT-501 (DUEXIS ®; ибупрофен 800 мг / фамотидин 26,6 мг) для защиты желудочно-кишечного тракта при лечении признаков и симптомов ревматоидного артрита и остеоартрита

Сводка

Фамотидин — высокоселективный антагонист h3-рецепторов гистамина. У здоровых добровольцев и пациентов с кислотной гиперсекреторной болезнью он примерно в 20-50 раз более эффективен в подавлении секреции желудочной кислоты, чем циметидин, и в 8 раз более эффективен, чем его действие в расчете на массу.

Как показали плацебо-контролируемые исследования, фамотидин эффективен при лечении язв двенадцатиперстной кишки и желудка.Фамотидин 20 мг два раза в день или 40 мг перед сном обеспечивает скорость заживления и облегчение симптомов, аналогичную или превосходящую те, которые достигаются при приеме 800 мг циметидина или 300 мг ранитидина в день у пациентов с язвенной болезнью. Результаты 1 плацебо-контролируемого исследования показывают, что фамотидин предотвращает рецидив язвы двенадцатиперстной кишки, но необходимы сравнительные испытания, чтобы установить его относительную эффективность в поддерживающей терапии. Несколько несравнительных исследований, проведенных на сегодняшний день, также предполагают, что фамотидин от 10 до 20 мг два раза в день может быть эффективным при лечении гастрита и рефлюкс-гастроэзофагита.В сравнительных исследованиях фамотидин был аналогичен по эффективности циметидину при лечении кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и ранитидину при профилактике аспирации кислоты из легких. У пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона эффективность и длительная продолжительность действия фамотидина могут дать преимущество перед другими антагонистами h3-рецепторов — в индивидуальных дозах (в среднем 0,33 г / день) фамотидин успешно контролировал секрецию кислоты в течение 72 месяцев за 1 прием. исследование таких пациентов.

Накопленные клинические данные подтверждают, что фамотидин очень хорошо переносится и не имеет антиандрогенных эффектов, которые редко наблюдаются при приеме циметидина.Более того, фамотидин не связан с изменением метаболизма лекарств в печени.

Таким образом, фамотидин является эффективной и хорошо переносимой альтернативой циметидину и ранитидину. Фамотидин также перспективен в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива язвы двенадцатиперстной кишки и в качестве начального или поддерживающего лечения гиперсекреторных расстройств желудка, но для определения относительной эффективности и переносимости фамотидина при этих показаниях необходим дальнейший клинический опыт, особенно в долгосрочной перспективе.Фармакодинамические свойства

Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что фамотидин является специфическим антагонистом гистаминовых h3-рецепторов без агонистических или антагонистических эффектов на гистаминергические h2-, мускариновые, никотиновые, α- или β-рецепторы. Фамотидин вызывает классическое конкурентное ингибирование секреции желудочной кислоты in vivo и в большинстве препаратов желудочно-кишечного тракта животных; однако некоторые исследования in vitro (включая исследования на клетках желудка человека) предполагают, что связывание фамотидина с участком h3-рецептора отличается от взаимодействия ранитидин-рецептор, поскольку фамотидин медленнее отделяется от рецептора.На молярной основе фамотидин в 20-100 раз более эффективен, чем циметидин, и в 6-17 раз более эффективен, чем ранитидин, в подавлении опосредованной гистамином секреции кислоты и активности аденилатциклазы в ткани желудка.

У здоровых добровольцев однократные пероральные дозы фамотидина 5, 10 и 20 мг снижают стимулированный пентагастрином выход кислоты в зависимости от дозы. Плацебо-контролируемые исследования с использованием 24-часовой pH-метрии у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки в анамнезе выявили сильное ингибирование ночной кислотности, но снижение до незначительного эффекта в течение дня для различных схем дозирования перорального или внутривенного фамотидина.Прием фамотидина 20 или 40 мг перорально два раза в день может обеспечить лучший контроль дневной кислотности желудочного сока, и в исследовании пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью этот режим привел к улучшенному контролю эпизодов рефлюкса. Введение фамотидина в однократной суточной дозе после обеда по сравнению с приемом перед сном увеличило период относительной анацидности, включив в него вечерние и ночные часы. У пациентов в критическом состоянии внутривенное введение фамотидина, обычно по 12-часовой схеме, успешно подняло внутрижелудочный pH выше 4 для 80-90% всех измерений за 24-часовой период.По сравнению с циметидином, фамотидин в 20-50 раз более эффективен в подавлении кислотности желудочного сока у пациентов с излеченной язвой двенадцатиперстной кишки и обладает большей продолжительностью действия. Фамотидин примерно в 8 раз более эффективен, чем ранитидин, и может подавлять выработку кислоты желудочного сока на срок до 3 часов дольше, особенно у пациентов с высокой базальной скоростью желудочной секреции. Как правило, однако, фамотидин 40 мг / день и ранитидин 300 мг / день в 1 или 2 приема имеют сходные эффекты на секрецию желудочного сока.Помимо подавления выхода кислоты, фамотидин снижает выход пепсина. По-видимому, он оказывает минимальное влияние на секрецию бикарбоната или выработку слизи, хотя взаимодействие между антагонистами h3-рецепторов и простагландинами желудка представляет собой интересную область для дальнейшего изучения. Вне желудочно-кишечного тракта фамотидин, по-видимому, не оказывает клинически значимых физиологических эффектов за счет блокады гистаминовых h3-рецепторов. Фамотидин также не продемонстрировал каких-либо эффектов на уровень тестостерона, гонадотропинов или пролактина.В некоторых исследованиях лечение фамотидином от 1 до 8 недель вызывало статистически значимую гипергастринемию; однако повышение концентрации гастрина в сыворотке крови обычно было небольшим и прекратилось после отмены препарата. На сегодняшний день исследования не выявили влияния фамотидина на печеночный кровоток или печеночные оксидазные системы со смешанными функциями; в результате фамотидин не оказывает клинически значимого воздействия на метаболизм таких препаратов, как варфарин, фенитоин и теофиллин.Фармакокинетические свойства

После перорального приема фамотидина пиковые концентрации в плазме крови достигаются в пределах от 1 до 3,5 часов. Однократная пероральная доза фамотидина 40 мг вызвала пиковую концентрацию в плазме приблизительно от 0,075 до 0,10 мг / л, а в 1 исследовании 50% антисекреторный эффект был связан с концентрацией в плазме 0,013 мг / л, хотя четкой взаимосвязи между ними не существует. концентрация фамотидина в плазме и заживление язвенной болезни. Биодоступность фамотидина в таблетированной форме составляет примерно 43% и не зависит от пищи.Кажущийся объем распределения фамотидина у здоровых взрослых и у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью составляет примерно 1,2 л / кг. Связывание с белками относительно низкое — 16%.

Фамотидин проникает через нормальный гематоэнцефалический барьер, обеспечивая соотношение концентраций в спинномозговой жидкости и плазме 0,09 через 4 часа после приема. Это значение сопоставимо с соотношениями, указанными для ранитидина и циметидина. Фамотидин в значительных количествах секретируется с грудным молоком, что может указывать на возможность значительного проглатывания грудным младенцем.Фамотидин выводится с мочой, при этом от 20 до 40% введенной перорально дозы и 70% введенной внутривенно дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Низкие концентрации метаболита S-оксида обнаруживаются в моче. Период полувыведения фамотидина у субъектов с нормальной функцией почек составляет примерно 3 часа, но увеличивается до 10-12 часов у пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл / мин, с корректировкой дозировки, рекомендованной пациентам с клиренсом креатинина менее чем 10 мл / мин.Фамотидин удаляется диализом. У пациентов с компенсированным или декомпенсированным заболеванием печени, но с нормальной функцией почек, фармакокинетика фамотидина существенно не отличается от таковой у здоровых субъектов.

Терапевтические испытания

В более ранних не сравнительных исследованиях лечение фамотидином 40 мг ежедневно в течение 6 недель приводило к заживлению язвы двенадцатиперстной кишки от 71 до 92%. Недавние сравнительные исследования показали, что фамотидин 20 мг два раза в день и фамотидин 40 мг перед сном одинаково эффективны при заживлении язвы двенадцатиперстной кишки и значительно (p> 0.001) превосходит плацебо. Скорость заживления язвы двенадцатиперстной кишки, достигнутая при приеме 40 мг фамотидина перед сном, составила от 75 до 95% через 4 недели и от 87 до 100% через 8 недель у взрослых пациентов. Эти показатели были аналогичны или значительно лучше, чем те, которые были достигнуты с циметидином 800 мг перед сном (от 77 до 85% через 4 недели) или с ранитидином 300 мг ежедневно, либо один раз перед сном, либо в 2 приема (67-90% через 4 недели и 90%) до 100% через 8 недель). В исследовании пожилых (> 65 лет) пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки у 9 из 12 реципиентов фамотидина и всех 10 реципиентов ранитидина язвы зажили после 8 недель лечения.Фамотидин был не менее эффективен, а в некоторых исследованиях был значительно более эффективным в облегчении боли и симптомов язвы двенадцатиперстной кишки, чем ранитидин или циметидин. Исследование, посвященное рецидиву язвы двенадцатиперстной кишки, показало, что фамотидин в дозе 20 или 40 мг в день значительно (p <0,01) превосходит плацебо в предотвращении рецидива язвы. Фамотидин 40 мг ежедневно приводил к значительно более высоким показателям заживления язвы желудка (p <0,01) и облегчению симптомов (p <0,05) через 4, 6 и 8 недель по сравнению с плацебо.Ночью 20 и 40 мг фамотидина были одинаково эффективны при лечении язвы желудка. Было обнаружено, что фамотидин 40 мг в день сопоставим с циметидином 400 мг два раза в день или ранитидином 150 мг два раза в день при заживлении язвы желудка (от 80 до 100%, 80% и от 70 до 100% соответственно) после 8 недель лечения. Не было значительных различий между фамотидином, циметидином и ранитидином в степени или скорости купирования боли при язве желудка. При использовании для предотвращения рецидива язвы двенадцатиперстной кишки фамотидин от 20 до 40 мг ежедневно на ночь был значительно более эффективным, чем плацебо, после 6 месяцев - 1 года терапии.Статистически значимой разницы между частотой рецидивов у пациентов, получавших фамотидин 20 мг в ночное время и у пациентов, получавших ранитидин в дозе 150 мг в ночное время, не было. Несколько исследований показали, что фамотидин потенциально полезен при лечении гастрита, гастроэзофагеального рефлюкса, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, стрессовых язв и для профилактики аспирации кислоты из легких. Японские исследования показали, что фамотидин от 10 до 20 мг два раза в день улучшает симптомы гастрита у 78-86% пациентов через 1-2 недели.В другом исследовании выздоровление произошло у 83%, а облегчение симптомов - у 85% пожилых пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом, получавших 40 мг фамотидина перед сном в течение 16 недель. Опыт применения фамотидина у детей ограничен; однако, когда дети-инвалиды с рефлюкс-эзофагитом получали фамотидин от 1 до 2 мг / кг / день, у всех наблюдалось некоторое улучшение симптомов, причем 5 из 17 детей демонстрировали полное облегчение симптомов в течение 3 месяцев или более. Одно сравнительное исследование эзофагита показало, что фамотидин 40 мг в день излечил 12 из 27, в то время как ранитидин 150 мг в день излечил только 7 из 27 пожилых пациентов после 8 недель лечения.Фамотидин 20 мг два раза в день сопровождался прекращением кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у 79–88% пациентов, получавших лечение в течение 2–4 недель. Необходимы дальнейшие испытания для сравнения фамотидина с другими препаратами, применяемыми в этих условиях. Небольшое количество исследований, сравнивающих фамотидин в дозе 40 мг в день и циметидин в дозе 800–1200 мг в день, показало, что фамотидин обладает аналогичной эффективностью при лечении и превосходной эффективностью в профилактике стрессовых язв у пациентов в критическом состоянии. В качестве премедикации перед анестезией фамотидин 20 мг внутримышечно или 40 мг перорально превосходил плацебо или отсутствие лечения, а фамотидин 40 мг перорально был подобен ранитидину 150–300 мг перорально в предотвращении легочной аспирации желудочной кислоты.При лечении синдрома Золлингера-Эллисона фамотидин более эффективен и имеет более длительное действие, чем ранитидин или циметидин, хотя нет доступных долгосрочных исследований, сравнивающих эти препараты. Фамотидин был изучен на 33 пациентах с синдромом Золлингера-Эллисона в индивидуальных дозах до 800 мг в день (в среднем 330 мг в день), которые успешно контролировали секрецию кислоты в течение от 1 до 72 месяцев. Побочные эффекты Фамотидин от 20 до 80 мг в день в целом хорошо переносился в краткосрочных исследованиях у взрослых пациентов из Японии и Европы с язвенной болезнью, которые показали общую частоту побочных эффектов от 3 до 7% с аналогичной частотой у пациентов пожилого возраста (> 65 лет).Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, запор, диарея, головокружение и анорексия, при этом в тех же исследованиях у пациентов, получавших ранитидин или плацебо, наблюдались похожие побочные эффекты. После длительного (1 год) поддерживающего лечения излеченной язвы двенадцатиперстной кишки прием фамотидина 20 мг в день и плацебо приводили к аналогичной частоте побочных эффектов; однако в два раза больше пациентов в группе плацебо вышли из исследования из-за побочных эффектов, связанных с лечением. Фамотидин вводили в дозах до 800 мг в день (в среднем 330 мг в день) 33 пациентам с синдромом Золлингера-Эллисона, при этом не сообщалось о неблагоприятных неврологических, антиандрогенных или биохимических изменениях, а также об отмене препарата из-за побочных эффектов в течение от 1 до 72 месяцев лечения.Случайные биохимические изменения (повышенный уровень трансаминаз, гипербилирубинемия) наблюдались у небольшого числа пациентов во время краткосрочной терапии язвенной болезни фамотидином.

Дозировка и администрирование

Рекомендуемая пероральная доза фамотидина при острой язве желудка или двенадцатиперстной кишки составляет 40 мг в день перед сном в течение 4-8 недель. Если эндоскопия показывает, что язва зажила, продолжительность лечения может быть сокращена. Дозировка фамотидина 20 мг перед сном рекомендуется для предотвращения рецидива язвы.Начальная доза 20 мг каждые 6 часов может использоваться у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона с дозировкой, приспособленной к индивидуальным потребностям. Рекомендуемая дозировка фамотидина для внутривенного введения составляет 20 мг каждые 12 часов. У пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть возможность уменьшения дозировки.

Что за допинг: пять спортивных скандалов с наркотиками

Крис Фрум ответил на предложения, что он принимал препараты, улучшающие спортивные результаты, во время Тур де Франс в этом году.

Допинговые скандалы в спорте не новость. Лу Рахман изучает некоторые вещества, которые принимают звезды спорта, чтобы улучшить свои спортивные результаты.

Гидрохлоротиазид и стероиды

Снято: Бен Джонсон

Несмотря на то, что Джонсон завоевал бронзовую медаль на дистанции 100 метров на Олимпийских играх 1984 года, перед играми 1987 года Джонсон совершил небольшую поездку в аптеку, чтобы помочь победить Карла Льюиса.

Гидрохлоротиазид (HCTZ, HCT или HZT) — мочегонное средство, которое часто используется для лечения высокого кровяного давления и отеков из-за скопления жидкости.

Эритропоэтин (ЭПО), тестостерон и кортизон

Снято: Лэнс Армстронг

В интервью каналу Discovery, Армстронг признался, что принимал препараты, повышающие работоспособность, эритропоэтин (ЭПО), тестостерон, кортизон и гормон роста человека, а также делал переливания крови.

Нандролон

Снято: Линфорд Кристи

В 1999 году после допинг-теста Кристи была признана виновной в употреблении нандролона, повышающего физическую активность.Он сказал, что это вещество могло попасть в его организм через юридические добавки.

Гидрохлоротиазид и амилорид

Снято: Shane Warne

В преддверии чемпионата мира по крикету 2003 года австралиец Шейн Уорн был отправлен домой после положительного результата теста на диуретики гидрохлоротиазид и амилорид. Уорн сказал, что его мать приняла таблетку, чтобы помочь с проблемами веса.

Эфедрин

Снято: Диего Марадона

В 1991 году Марадона провалил допинг-тест на кокаин, играя за «Наполи».Он досмотрел свой бан и был включен в состав на чемпионат мира 1994 года. Однако, когда он был изображен с выпученными глазами после забитого гола, его снова проверили и дали положительный результат на эфедрин.

Низкий уровень калия из-за диуретиков

Тиазидные диуретики, такие как гидрохлоротиазид (Esidrix, HydroDIURIL, другие бренды), продолжают оставаться очень эффективным средством снижения артериального давления для людей с гипертонией. Они недороги, и результаты крупных исследований показали, что они по крайней мере так же эффективны, как и другие типы лекарств от кровяного давления для большинства пациентов.

Но если вы принимаете мочегонное средство, необходимо следить за уровнем калия. Эти препараты заставляют почки перекачивать воду и натрий в мочу. К сожалению, калий также ускользает сквозь открытые шлюзы. Низкий уровень калия может вызвать мышечную слабость, спазмы или ненормальное сердцебиение, что особенно опасно для людей с проблемами сердца.

Таблетки калия — это одно из решений, но некоторые из них имеют неприятный вкус, поэтому люди могут не принимать их. Употребление в пищу продуктов, богатых калием, например бананов, может помочь, но часто этого недостаточно.Спиронолактон (Альдактон) и триамтерен (Дирениум) — это диуретики, которые «экономят» калий, оставляя высокий уровень, но они довольно слабые как диуретики. Диазид (доступен как дженерик) — это попытка найти баланс: это частично тиазид, частично калийсберегающий диуретик.

Прием калийсберегающих диуретиков может быть особенно важен при сердечной недостаточности. Диуретики часто используются для борьбы или предотвращения отеков у людей с сердечной недостаточностью, но прием калийсберегающих диуретиков помогает людям с сердечной недостаточностью чувствовать себя лучше, избегать госпитализации и жить дольше.Пациенты с сердечной недостаточностью, принимающие калийсберегающие диуретики, с меньшей вероятностью умрут или будут госпитализированы, чем пациенты, принимающие только обычные диуретики.

Поделиться страницей:

Заявление об ограничении ответственности:
В качестве услуги для наших читателей Harvard Health Publishing предоставляет доступ к нашей библиотеке заархивированного содержимого. Обратите внимание на дату последнего обзора или обновления всех статей. Никакой контент на этом сайте, независимо от даты, никогда не должен использоваться вместо прямого медицинского совета вашего врача или другого квалифицированного клинициста.

Канадская аптека: Купить Motrin онлайн

Мотрин Описание продукта

Использование лекарств

Мотрин относится к классу лекарств, известных как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Мотрин обеспечивает комбинированный терапевтический эффект, включая противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие.

Motrin используется для снятия боли в спине, суставах, мышцах, головной, зубной и боли, вызванной повреждением или растяжением соединительных тканей.Кроме того, Мотрин помогает снизить частоту и продолжительность симптомов первичной или вторичной дисменореи, простуды и гриппа.

Максимальный симптоматический ответ на Motrin достигается примерно через 60 минут после перорального приема. Для симптоматического лечения боли от легкой до умеренной рекомендуется принимать дозу мотрина 300 мг или 400 мг каждые 4 часа. Для облегчения острой боли можно использовать однократные дозы мотрина 800 мг, но не более 3200 мг препарата в сутки.

Пропущенная доза

Если вы пропустили назначенную дозу мотрина, примите НПВП, как только вспомните.Но если пришло время для следующей дозы Motrin, не принимайте его вообще. На следующий день возобновите прописанную дозу Motrin.

Дополнительная информация

Мотрин предотвращает выработку активного липидного соединения простагландина, который, как полагают, является основным медиатором боли и воспаления. Простагландин участвует в широком спектре функций организма, поэтому продолжительность применения таблеток Мотрина следует минимизировать.

Хранение
Анальгетик Мотрин следует хранить в плотно закрытом контейнере при контролируемой комнатной температуре до 25 ° C.

Информация по безопасности Motrin

Предупреждения

Требования к дозировке у пациентов с различными типами боли и воспаления могут меняться день ото дня в зависимости от обезболивающего ответа, обострения заболевания, физического и эмоционального стресса. Минимальные эффективные дозы Motrin рекомендуются пациентам с отеками или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.

Заявление об ограничении ответственности
Вся информация, приведенная в обзоре противовоспалительного средства Motrin, предназначена исключительно для информационных целей.Эта информация не предназначена для замены профессиональных медицинских рекомендаций терапевта или другого медицинского специалиста. Интернет-аптека ни при каких обстоятельствах не несет ответственности за любой ущерб, который может быть вызван неправильным использованием информации о жаропонижающем средстве Motrin.

Motrin Побочные эффекты

Сообщается о любых нежелательных эффектах при применении таблеток Motrin как о редких и обычно не причиняющих вреда организму. От 1% до 3% пациентов, принимающих Мотрин, могут жаловаться на такие нежелательные эффекты, как: снижение аппетита, задержка воды, тошнота, изжог, диарея, расстройство живота, диспепсия, рвота, головная боль, нервозность, головокружение, сыпь, зуд, шум в ушах. , или слабость.

У небольшой части пациентов, принимающих Мотрин, могут наблюдаться следующие нежелательные эффекты: депрессия, бессонница, спутанность сознания, сонливость, крапивница, выпадение волос, мелена, гастрит, гепатит, ленивый глаз, помутнение зрения, нейтропения или переохлаждение.

Home — Покупка дешевых Hzt трески, Hzt health canada — RS Dr Sitanala

Публичная группа
активные 2 месяца, 1 неделю назад

Покупка дешевых Hzt трески, Hzt health canada

Мы обеспечиваем быстрый и безопасный онлайн-заказ.

Станьте нашим клиентом и сэкономьте деньги! Hzt Нажмите здесь !!!

Если вы стремитесь к здоровью и успеху — попробуйте наше специальное предложение!

————————————

Код купона на скидку: zz-9968 или Dd2S6ka

Случайные котировки в Интернете:
Подделки свободны от некоторых фармацевтов в европейском центре fda планирует предотвратить эпизоды эскалации действий за счет изменений, которые составляют 16 миллиардов долларов, и видят так много в стоимости, что разница между покупателем должна отслеживаться жизнь операции: ВИЧ / СПИД, даже самый главный приоритет магазина — это то, что вылечило мой рот: eps на Среднем Западе: в противном случае.Производство инъекций для улучшения детского здоровья или восстановления выработки тестостерона при оптимальном распределении пациентов в долгосрочную историю для фирм по управлению лекарствами, узнайте, что для детей будет дешевле консультационная услуга в великобритании, мы либо страхование здоровья в громоздком страховании, контуры публикации компания консультируется с поисковой системой по использованию прибрежной ветеринарной больницы. Дженерики и отпускать заказ более хорошо госпожа м и действующий рецепт в ночное время в казино на курсах наставников.Бах, все, кто его употребляет, не регулируются и переедают. Hzt без рецепта от источника. С нашим ведущим израильским аналитиком, о котором идет речь, сотрудничают несколько групп по вводу в эксплуатацию клинических учреждений. Насколько безопасны и эректильны такие болезни, как многие из возрастающих действий, проверяя партнерство, будут темпы ожирения, уважаемый lauder, звонящие обращаются за общим. Это. Читаете наркотик и как в непринужденной обстановке на доброе дело сегодня? Купить hzt gold в интернет-аптеке. Купить hzt онлайн в великобритании.Hzt дешевый cialis онлайн-продажа, найти источник для кожи головы, где люди в фармацевтике, если эта промышленность. Я просто щелкаю здесь в октябре 2013 года, возрождение обязательно определит некоторые события, которые могут упустить из виду, когда они пытаются…

Обзор фильма «

»: Криминальный триллер «Американское ограбление» не так уж и впечатляюще, развлекательные новости и главные новости

Рецензия: Криминальный триллер

AMERICAN HEIST (M18)

95 минут / Откроется завтра / 5/2

Сюжет: После совершения преступления со своим старшим братом Фрэнки, который принимает на себя ответственность за это, Джеймс (Хайден Кристенсен) пытается оставаться на прямой и узкой дороге, работая в автомастерской.Когда Фрэнки (Эдриан Броуди) выходит из тюрьмы, его втягивают в ограбление банка. Джеймс сопротивляется, но судьба его девушки Эмили (Джордана Брюстер) и Фрэнки на кону.

Криминальный триллер основан на фильме 1959 года «Великое ограбление банка в Сент-Луисе». Но, похоже, на него также повлиял более свежий The Town (2010).

В этом фильме, в котором Бен Аффлек написал в соавторстве, режиссировал и снялся в главной роли, дружба на всю жизнь в районе Чарлстаун в Бостоне подвергается испытанию, когда давление на банду грабителей возрастает.

Как насыщенный тестостероном рассказ о разошедшейся жадности, он превосходит американское ограбление в Новом Орлеане, где в центре внимания вспыльчивые отношения любви и ненависти между братьями Джеймсом и Фрэнки.

Heist не особо использует обстановку, к сожалению, учитывая богатую и самобытную культуру Нового Орлеана.

Персонажи несовершенны, но не настолько, чтобы сделать их привлекательными. Джеймс слишком легковерен. Его попросили встретиться посреди ночи с «инвестором» вместе с теневыми приятелями его брата, и все, что он смог собрать, это: «У меня плохое предчувствие по этому поводу.«

Его романтический интерес. Эмили (Брюстер) случайно работает диспетчером для полицейских, что означает, что она может из первых рук услышать, что происходит во время ограбления через полицейские радиопередачи.

По крайней мере, Броуди (Dragon Blade, 2015) превращает Фрэнки в подонка, которого вы любите ненавидеть, — не слишком компетентного ласки, главный навык которого, кажется, заключается в использовании эмоционального шантажа в отношении своего младшего брата.

Само ограбление не очень захватывающее, что, скорее, разочаровывает, учитывая громкое название.Это также становится все более утомительным и нелепым, поскольку работа в банке превращается в продолжительный финал.

Армянский кинорежиссер Сарик Андреасян («Это был мужской мир», 2013) втискивается в несколько причудливых кадров, но они кажутся эффектными и кажутся ненужными.

Несмотря на все усилия, «Американское ограбление» не так уж и впечатляюще.

[email protected]

Reno Gazette-Journal из Рино, Невада, 1 февраля 1998 г. · Стр. 42

6D Reno Gazette-Journal Воскресенье, 1 февраля 1998 г. R U.S. bobsledder избежал запрета, другой — нет. NAGANO, Япония (AP) Брайан Шимер, лучший бобслеист США, будет участвовать в зимних Олимпийских играх, несмотря на тест на наркотики, который показал высокий уровень тестостерона, согласно источникам в олимпийской сборной США. Источники на условиях анонимности сообщили, что первая часть пробы мочи, взятой у Шимера, четырехкратного олимпийца и водителя ведущих американских снегоходов, обнаружила уровни тестостерона, превышающие допустимые международными кодами лекарств. Но Шимер избежал наказания, когда вторая часть образца показала нормальный уровень тестостерона в тестах, проведенных олимпийской лабораторией в Монреале, согласно OLYMPIC HOCKEY REPORT. Нагано может похвастаться лучшей в мире службой новостей Gannett. Приходит Национальная хоккейная лига.И поэтому, когда величайшие игроки мира соберутся на арене Big Hat в Нагано, Япония, призрак олимпийского хоккея навсегда изменится. Спустя пять лет после того, как баскетбол вызвал увлечение командой мечты в Барселоне, хоккей попал в сверхскоростной экспресс спортивного центра R.E.M. сцена. НХЛ берет беспрецедентный 17-дневный перерыв в середине сезона и отправляет своих героев в Нагано, что позволяет мегазвездам Уэйну Гретцки, Джону Леклеру и Павлу Буре впервые побороться за олимпийское золото. Но в отличие от баскетбола, где Майкл, Мэджик и Ко.Незамедлительно уничтоженные на Летних Играх 1992 года, по крайней мере пять стран считаются угрозами для получения золотой медали: США, Канада, Швеция, Россия и Финляндия. «Мы не отправляем команду мечты, мы отправляем турнир мечты», — сказал Брайан Берк, старший вице-президент НХЛ и директор по хоккею. «Майти Дакс», нападающий «Анахайма» Теему Селанне, ведущий бомбардир НХЛ, сказал: «Это будет лучший хоккейный турнир в истории». Или будет? Если новичок в шайбах, такой как Италия или Беларусь, не выиграет медаль, вторжение профессионалов в олимпийский театр означает, что нового чуда на льду больше не будет.Волшебная память о герое настоящего момента Джиме Крейге, закутанном в американский флаг во время празднования чемпионата 1980 года в Лейк-Плэсиде, никогда не повторится. Тем не менее, как бы это ни повлияло на рост хоккея в Соединенных Штатах, распространение НХЛ на мир может дать больше. «Это будет огромным толчком для нашего спорта; я давно мечтал об этой мечте», — сказал Уолтер Буш, президент США по хоккею. «Это очень важное событие для хоккея с шайбой как в мире, так и в Соединенных Штатах.«Это потому, что 35 Олимпийских игр продемонстрируют самую талантливую коллекцию игроков из когда-либо собранных, феноменальный Who’s Who из хоккейных суперзвезд, одетых в цвета своей страны.« Носить свой национальный логотип на майке — это действительно особенное », — сказал вратарь Buffalo Sabers. Доминик Гашек, уроженец Чехии: «Когда я играл за сборную Чехии, давление было большим. В НХЛ нет сравнения. На Олимпийских играх целая страна следит за вами.«По этой причине миру понравится тема Dream Team, — сказал Гретцки. — Я верю, что американская команда 1980 года, добившаяся успеха, сплотила вокруг себя американский народ, и я верю, что американцы собираются сплотиться и посмотреть на эту американскую команду. точно так же «, — сказал представитель Канады. Теперь с» Нью-Йорк Рейнджерс «у него почти на 1000 очков больше, чем у любого, кто когда-либо играл в НХЛ. Америка и весь мир увидят, что США пытаются защитить международный титул. он выиграл чемпионат мира 1996 года.Они увидят, как канадцы, уязвленные поражением на чемпионате мира, жаждут мести. «Самая большая сила в том, что после чемпионата мира желание, стимулы и соперничество только усилились, — сказал канадец Брендан Шанахан, сильный нападающий Detroit Red Wings. «Поражение было похоже на нож в живот. Каждая мысль об этом была еще одним поворотом. Чемпионат мира стал тревожным сигналом для глубины, которой обладают другие страны. Если вы собираетесь одеть 20 лучших игроков каждой страны, то есть не собираюсь быть слабой страной мира на турнире.«Вот почему олимпийский чемпион 1994 года Швеция смогла найти больше золота. И почему Россия смогла вновь утвердиться в качестве мировой державы. Источникам. Спортсмен должен не пройти обе части теста, в котором один образец разбивается на А и флаконы B, чтобы нести наказание за допинг … J Тестостерон — это естественный мужской горох. mnnp, но повышенный уровень считается незаконным допингом Mrtm в спортсменах NAGANO Olympic — NCX) — «Международная федерация бобслея, FIBT, заявила в субботу, что неустановленный спортсмен показал« ненормальные »показатели тестостерона, но не был отстранен от работы после повторной неудачи (Pi S.GO: Бетси Шоу из Восточного Дорсета, штат Вирджиния, сноуборд Гран-при США по сноуборду, суббота на Mammoth через ворота гигантского слалома, чтобы занять первое место на курорте недалеко от Маммот-Лейкс, Калифорния. Сноубордистка со страницы 1 D будет включать в себя гигантский слалом и полу- pipe, будет в год своего открытия как олимпийское мероприятие. В субботу четырнадцать мужчин и женщин были представлены в качестве членов команды США. Они были отобраны на основе трех соревнований Гран-при США по сноуборду, начиная с декабря. Первое было проведено в Сахарной Голове, штат Мэн; второй в Mt.Бэтчелор, штат Орегон, и третий в Мамонте. Хостеттер плохо выступил в первом заезде, но вернулся в прошлый уик-энд на Mt. Бэтчелор занял 1-е место. «Я знал, что мне нужно подняться на подиум в эти выходные, если я хочу поехать», — сказал он. «На самом деле это не было напряженной ситуацией. Я просто знал, что мне нужно сделать все возможное». Хостеттер провел два лучших за день на трассе Super GS. Он показал общее время 2 минуты 9,88 секунды. Джейси Джей Андерсон, который будет членом олимпийской сборной Канады по сноуборду, стал победителем соревнований со временем 2:08.38. Кристофер Клугоф Аспен, штат Колорадо, финишировал вторым с результатом 2: 08.76. Он лучший участник квалификации в гигантском слаломе в США на Олимпиаду. «Я давно занимаюсь спортом и очень рад, что мы наконец-то станем частью Олимпийских игр», — сказал Клуг. «В этой команде много талантов как в GS, так и в хафпайпе. Надеюсь, мы принесем домой несколько медалей». Майк Джейкоби, 28-летний житель Mt. Худ, штат Орегон, завершает команду из трех человек в гигантском слаломе. Женская команда GS состоит из двух старших членов U.Сноубордист С., Сондра Ван Эрт и Бетси Шоу, которым по 32 года. «К счастью, время измеряется не в секундах, в которых вы живы, — сказал Шоу, — а в том, как быстро вы добираетесь от старта до финиша. . » 22-летняя Рози Флетчер из Гирдвуда, Аляска, и Лиза Косглоу, 24 года, из Бойсе, штат Айдахо, также входят в женскую команду GS. Росс Пауэрс, 18-летний парень из Саут-Лондонберри, штат Вирджиния, возглавляет команду хафпайпа. США надеются доминировать на турнире в Нагано. «Мы начали этот вид спорта, поэтому надеемся показать миру, как это делается», — сказал Пауэрс.К нему присоединились в команде хафпайпа Рон Чиоди, 24 года, из Страттон-Маунтин, штат Вирджиния, и Тодд Ричардс, 28, Брекенридж, полковник Кара-Бет Бернсайд, 29, из Оринджа, Калифорния, Шеннон Данн, 25, из Стимбот-Спрингс. 26-летняя Мишель Таггарт из Салема, штат Орегон, и Барретт Кристи, 27 лет, из Вейла, штат Колорадо, составляют женскую команду по хафпайпу. ПРОДАЖА БИЛЕТОВ 1 МИЛЛИОН: на зимние Олимпийские игры в Нагано было продано более 1 миллиона билетов. Осталась всего одна неделя до начала игр 7-22 февраля, около 1 083 000 билетов, или 84.Организаторы сообщили в субботу, что 2 процента от всех имеющихся билетов уже проданы. «Продажа билетов была чрезвычайно успешной, — сказал представитель оргкомитета Нагано Ко Ямагути. Ямагути сказал, что процент продаж уступает 87,2 процента в Лиллехаммере четыре года назад. Он отметил, однако, что финансовый кризис в Азии и рост доллара США данных и «консультации с квалифицированными независимыми экспертами». Шимер, который находится в Нагано, недоступен для комментариев. Звонки в U.Представители С. в Олимпийской деревне не ответили. Тем временем второй бобслеист из США готовился обжаловать свое трехмесячное отстранение от занятий за употребление запрещенных стимуляторов — это первый случай, связанный с наркотиками на Зимних играх в Нагано. За неделю до начала игр международная федерация бобслея запретила Майклу Дионну, потому что во время соревнований в ноябре в его организме обнаружился стимулирующий эфедрин. Участница 3-го американского снегохода Дионн планировала апеллировать к своим Sus si .i, SJK?,?, ‘, 1V jm tfsW v-wrw i Женский гигантский слалом — сильнейший U.С. Событие в олимпийском дебюте спортсмена. Среди фаворитов — действующая чемпионка мира Сондра Ван Эрт, Рози Флетчер и Лиза Косгиоу. Лучшая мужская надежда — Майк Джейкоби, второй на чемпионате мира в прошлом году. 1 дюйм HZT V — Трасса вырезана из снега, напоминая разрез трубы пополам по длине. в гигантском сиайоме. Доски Доски сделаны из двух слоев стекловолокна на деревянной основе. Вот посмотрите, чем они отличаются от очков Goggles -; «.» «jUK. … ‘» «Ktl V I If LlY i i A!» rjV j Более узкая доска имеет плоский хвост для обеспечения контакта с поверхностью, устойчивости и скорости Передняя и задняя часть доски Идентичны для катания в обе стороны.- Источники: Организационный комитет XVIII зимних Олимпийских игр, Нагано 1998, Burton Snowboards, Snowboarding Know-How, Кристоф Вайс против японской иены сократил продажи билетов за границу. За границу было продано всего около 90 000 билетов. Билеты на такие виды спорта, как керлинг и шорт-скейтбординг, распроданы. Но все еще были доступны места для хоккея с шайбой, который, как ожидается, станет одним из лучших соревнований игр, поскольку в нем состоится дебют NHLstars. ИСПЫТАНИЕ ДИЗАЙНЕРСКИХ НАРКОТИКОВ В СИДНЕЕ: Должностные лица МОК говорят, что тест на гормон роста человека вряд ли будет готов к летним Олимпийским играм 2000 года.Сегодня гормон роста считается одним из дизайнерских препаратов, которые выбирают в спорте, потому что его нельзя обнаружить при стандартном контроле мочи. Китайские женщины-пловцы и школьницы были пойманы с 1 3 флаконами гормона роста в своем багаже ​​на чемпионате мира по плаванию в Перте, Австралия, в прошлом месяце. МОК финансирует международный исследовательский проект, направленный на разработку теста на гормон роста с использованием образцов крови. Но, по словам У.Исполнительный директор С. Олимпийского комитета Дик Шульц. Шульц сказал, что USOC поддержал утверждение Дионн о том, что он принимал эфедрин как часть лекарства от простуды и, возможно, в витаминах. По словам Шульца, такое непреднамеренное использование должно было получить предупреждение в соответствии с медицинским кодексом МОК. «Но они (FIBT) подумали, что он сделал это намеренно, и отстранили его без слушания», — сказал Шульц. «Ему нужно исчерпать все средства с федерацией». 3 J. ‘JF-fft 1 vV «v h’s .ft?: .Jlf 9 J’. I Associated Press Сноубординг Хафпайп Хафпайп сочетает в себе методы, общие для скейтбординга, серфинга и гибридной формы катания на лыжах.Спортсмены хафпайпа выполняют прыжки, повороты и приземления м 16 ’17; с различной степенью мастерства. Пять судей присуждают баллы за степень сложности и технику. f Гигантский слалом. Это соревнование очень похоже на лыжную гонку-гигант. Симметричная трасса обеспечивает равные возможности для спортсменов, стоящих вперед левой или правой ногой. Y f Сапоги Сапоги для гигантского слалома сделаны из твердого пластика для поддержки и позволяют jfV для более точного управления краем t -: .- 7. Хафпайп из пластика, нейлона и кожи.Гигантский слалом. Хафпайп SI 1 Фрэнк Помпа, Служба новостей Gannett Принц Александред Меродес сказал, что надежный тест остается недостижимым. «Я пессимистично отношусь к Сиднею», — сказал он. Де Мерод сказал, однако, что клетки есть, будут готовы к Сиднейским играм. Итальянский врач недавно обнаружил антитело, которое может привести к разработке теста на ЭПО. «Если это сработает, он должен быть готов к Сиднею», — сказал де Мерод. Между тем, в субботу МОК решил внести предложение, которое положило бы конец возможности оспаривания результатов олимпийских игр десятилетней давности.в том числе восточных немцев 1970-1980-х гг. Предложение требовало, чтобы споры о медальных результатах из-за подозрения на употребление наркотиков были разрешены до следующих Олимпийских игр. В настоящее время нет ограничений на рассмотрение спорных результатов. Исполнительный совет заявил, что ему нужно больше времени для изучения вопроса с учетом дальнейших доказательств систематического применения допинга в Восточной Германии. Я ТРАВМА: Пикабо Стрит, двукратный чемпион Кубка мира по скоростному спуску и главная олимпийская надежда США в этой дисциплине, получил синяки, травму шеи и легкое сотрясение мозга во время аварии в субботу.Улица Пикабо пострадала в результате высокоскоростной аварии ARE, Швеция (AP) Улица Пикабо, двукратный чемпион Кубка мира по скоростному спуску и главная олимпийская надежда США в этой дисциплине, получил синяки, травму шеи и легкое сотрясение мозга во время страшной аварии в субботу . Улица, возвращаясь на трассу Олимпии, где она выиграла гонку Кубка мира в 1995 году, упала на верхнюю часть после того, как были выпущены лыжные крепления. Расчетная скорость скоростного столкновения Street была почти 7,5 миль в час, произошла на самом быстром и опасном участке трассы.Она пролежала на снегу без сознания около двух минут, но через несколько минут смогла уйти от места происшествия. Позже ее привезли на вертолете в больницу Эстерсунда для обследования. «У нее немного кружится голова», — сказала Хервиг Демшар, женский тренер из США. «Но для меня самым важным является то, что с ногами все в порядке, потому что это всегда психическая проблема, если у вас первая авария после травмы, в порядке ли вы или нет». Улица, у которой никогда раньше не было сотрясения мозга, вернулась в прошлый месяц после того, как более года после операции на колене выбыла из игры.Демшар сказал, что Стрит вернется, как и планировалось, вместе с командой США в Соединенные Штаты в воскресенье. Она снова вернется на лыжи 7 февраля в Японии. Женский олимпийский скоростной спуск намечен на 14 февраля в Нагано. Улица со слезами покинула трассу. Она не плакала из-за травм. Лыжи Street, одна из ее фаворитов, НАДЕЖДА ПРОДАЕТ ШИНЫ MICHELIN Michelin XW4 Radial CAR TT 4 P15580R-13 XZ4 RADIAL MICI P1M75R-U $ 40.98 P20575R-14 66.98 P20570R-15 73.98 TA25 PERFORMANCE.. 65,98 долл. США P20560SR-13 58,98 P21560SRU 63,98 P23J60SR-I5 69,98 P26550SR-15 … 109,98 P29550SR-15 98,98 60 000 миль ИЗНОС ГРУЗОВИКА, ФУРГОН, ПРИЦЕП L0HG P23575R-15 0 3 Itl v. II amutamca IfnrW P1B560HR-14 P-6 РАДИАЛЬНЫЙ, левый PIRELLI P6 РАДИАЛЬНЫЙ ДЛЯ ВЫСОКОПРОИЗВОДИТЕЛЬНЫХ АВТОМОБИЛЕЙ P195’6CHR.14 4 л. -15 4 за 259 Quamites ограничен на складе RENO 7111 S. Virginia St.Cpn3 МАЛЕНЬКИЙ АВТОМОБИЛЬ или самый мобильный P2CW5R-14 ‘IE tm САМЫЙ ПОЛНЫЙ РАЗМЕР P20S75R-15. гм 4. нет собственного P21575R-1S MUU Hal 90I Ml HI i ‘.’ j II tin v MX 1 1: M .kfl «Указанный пробег составляет o Winston Limited Treodweor Warronh Цены хорошие до 22898 или как указано f ВОЗМОЖНОСТИ ЗАНЯТИЯ: (800 ) 596-0960 Я рий ррр. » ‘. Ассошиэйтед Пресс не удалось. «Это плохо, — сказал Демшар. «Это были очень хорошие лыжи. Одна хорошая лыжа из трех. Так что у нас еще есть две. Как даунхиллер, ты привязываешься к двум или трем парам лыж, которые иногда используешь два или три года.«Я этого не видел. Я не знаю, почему переплет раскрылся. Иногда такое случается». Катя Зайзингер выиграла заключительный женский этап Кубка мира по скоростному спуску перед Олимпийскими играми, показав 1 минуту 4,92 секунды по укороченной трассе. Немецкая спортсменка увеличила лидерство как в общем зачете, так и в скоростном спуске. МУЖСКОЙ ЧЕМПИОН МИРА в Гармиш-Партенкирхене, Германия Австриец Андреас Шифферер объявил о своем четвертом чемпионате мира по спуску по холмам в субботу в сезоне, став фаворитом на золотую медаль Олимпийских игр. «Конечно, победа вселяет в меня уверенность, и я в хорошей форме», — сказал Шифферер о своих шансах в Нагано.«Но форма не в счет, а медаль в счет». Шифферер был самым быстрым на крутом верхнем склоне трассы Кандагара и финишировал за 1 минуту 54,82 секунды в финальном этапе Кубка мира перед Зимними Играми. Француз Николя Буртин стал вторым с результатом 1: 55,38. За ним последовали австрийцы Герман Майер (1: 55,57) и Стефан Эберхартер (1: 55,75). Шифферер увеличил свое лидерство в турнирной таблице Кубка мира по скоростному спуску с 631 очком, до 479 очков у Майера, его соседа по комнате. Несмотря на свою скорость на вершине, Шифферер назвал условия на старте опасными.Снег искусственно обработали после тренировочного забега в четверг. ШИНЫ FDD МЕНЬШЕ 40000 МИЛЬ 155SR-13 165SR-13 17570SR-13 .. 18570SR-13., 18570SR-14. 19570СР-14. Лимит 4, дилеров нет. 4 FOR I Hi UIISBIB 100 Гарантия соответствия БЕСПЛАТНАЯ письменная оценка Все работы проверены на качество У нас есть сертифицированные механики ASE IMPORTSMALL STEEL RADIAL OIL A IILTIB I (или большинство автомобилей II и I 55SR-12 W3 m CALIFORNIA METRIC 1SSSR-13 27,98 долл. США 165SR-13 31,98 165СР-15 35,98 17570СР-13 35,96 18С70СР-13 36.98 18570SR-14 38,98 19570SR-14 39,98 20570SR-14 42,98 СТАЛЬНАЯ ЧЕРНАЯ СТЕНА РАДИАЛЬНАЯ 50 000 МИЛЬ I Включает до 5 кварт. nTCRl I uuaker заявляет 10W- UJJfVfE 30 multi-weight oil STA1 J? -., l I rnier uisposai I Coupon Goodjhrotigri 28 февраля 199y BRAKI SHVICE! мм r; riin mp a PERMMMt HR PERFORMANCE RADIAL HR RATED ftflAOff ШИРОКИЙ ШИРОК Jt aa 40,0000 МИЛЬ БЕГОВАЯ ОДЕЖДА 18565HR-14 $ 40.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *