Белок биология: Аминокислоты, белки. Строение белков. Уровни организации белковой молекулы — akvaufa5.ru

1. Синтез белков в клетке

Каждая клетка содержит тысячи белков. Свойства белков определяются их первичной структурой, т. е. последовательностью аминокислот в их молекулах.

В свою очередь наследственная информация о первичной структуре белка заключена в последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК. Эта информация получила название генетической, а участок ДНК, в котором содержится информация о первичной структуре одного белка, называется ген.

Ген — это участок ДНК, в котором содержится информация о первичной структуре одного белка.

Ген — это единица наследственной информации организма.

Каждая молекула ДНК содержит множество генов. Совокупность всех генов организма составляет его генотип.

Биосинтез белка

Биосинтез белка — это один из видов пластического обмена, в ходе которого наследственная информация, закодированная в генах ДНК, реализуется в определённую последовательность аминокислот в белковых молекулах.

Процесс биосинтеза белка состоит из двух этапов: транскрипции и трансляции.

Каждый этап биосинтеза катализируется соответствующим ферментом и обеспечивается энергией АТФ.

Биосинтез происходит в клетках с огромной скоростью. В организме высших животных в одну минуту образуется до \(60\) тыс. пептидных связей.

Транскрипция

Транскрипция — это процесс снятия информации с молекулы ДНК синтезируемой на ней молекулой иРНК (мРНК).

Носителем генетической информации является ДНК, расположенная в клеточном ядре.

В ходе транскрипции участок двуцепочечной ДНК «разматывается». На одной из цепочек синтезируется молекула иРНК.

Информационная (матричная) РНК состоит из одной цепи и синтезируется на ДНК в соответствии с правилом комплементарности.

Образуется молекула иРНК, которая является копией второй цепочки ДНК, только в ней тимин заменён на урацил. Закодированная в ДНК информация о первичной структуре белка переписывается на иРНК.

Как и в любой другой биохимической реакции, в этом процессе участвует фермент — РНК-полимераза.

Молекула ДНК содержит большое количество генов. В начале каждого гена располагается промотором — особая последовательность нуклеотидов ДНК, которую определяет РНК-полимераза, и с этого места начинает сборку молекулы иРНК.

Синтез иРНК продолжается до очередного «знака препинания» — терминатора. Эта последовательность нуклеотидов указывает на завершение синтеза иРНК.

В клетках прокариот иРНК образуется в цитоплазме, поэтому образовавшиеся молекулы могут сразу участвовать в синтезе белков.

У эукариот иРНК синтезируется в ядре, поэтому сначала она взаимодействует со специальными ядерными белками и переносится через ядерную мембрану в цитоплазму.

Трансляция

Трансляция — это перевод последовательности нуклеотидов молекулы иРНК в последовательность аминокислот молекулы белка.

В цитоплазме клетки обязательно должен иметься полный набор аминокислот, необходимых для синтеза белков. Эти аминокислоты образуются в результате расщепления белков, получаемых организмом с пищей, а некоторые могут синтезироваться в самом организме.

Обрати внимание!

Аминокислоты доставляются к рибосомам транспортными РНК (тРНК). Любая аминокислота может попасть в рибосому, только прикрепившись к специальной тРНК.

На тот конец иРНК, с которого нужно начать синтез белка, нанизывается рибосома. Она движется вдоль иРНК прерывисто, «скачками», задерживаясь на каждом триплете приблизительно \(0,2\) секунды.

За это время молекула тРНК, антикодон которой комплементарен кодону, находящемуся в рибосоме, успевает распознать его. Аминокислота, которая была связана с этой тРНК, отделяется от «черешка» тРНК и присоединяется с образованием пептидной связи к растущей цепочке белка. В тот же самый момент к рибосоме подходит следующая тРНК (антикодон которой комплементарен следующему триплету в иРНК), и следующая аминокислота включается в растущую цепочку.

Аминокислоты, доставленные на рибосомы, ориентированы по отношению друг к другу так, что карбоксильная группа одной молекулы оказывается рядом с аминогруппой другой молекулы. В результате между ними образуется пептидная связь.

Рибосома постепенно сдвигается по иРНК, задерживаясь на следующих триплетах. Так постепенно формируется молекула полипептида (белка).

Синтез белка продолжается до тех пор, пока на рибосоме не окажется один из трёх стоп-кодонов (УАА, УАГ или УГА). После этого белковая цепочка отсоединяется от рибосомы, выходит в цитоплазму и формирует присущую этому белку вторичную, третичную и четвертичную структуры.

Так как клетке необходимо много молекул каждого белка, то как только рибосома, первой начавшая синтез белка на иРНК, продвинется вперёд, за ней на ту же иРНК нанизывается вторая рибосома. Затем на иРНК последовательно нанизываются следующие рибосомы.

Все рибосомы, синтезирующие один и тот же белок, закодированный в данной иРНК, образуют полисому. Именно на полисомах и происходит одновременный синтез нескольких одинаковых молекул белка.

Когда синтез данного белка окончен, рибосома может найти другую иРНК и начать синтезировать другой белок.

Общая схема синтеза белка представлена на рисунке.

Пример:

последовательность нуклеотидов матричной цепи ДНК: ЦГА ТТА ЦАА.
На информационной РНК (иРНК) по принципу комплементарности будет синтезирована цепь ГЦУ ААУ ГУУ, в результате чего выстроится цепочка аминокислот: аланин — аспарагин — валин.

При замене нуклеотидов в одном из триплетов или их перестановке этот триплет будет кодировать другую аминокислоту, а следовательно, изменится и белок, кодируемый данным геном.

Изменения в составе нуклеотидов или их последовательности называются мутациями.

Источники:

Каменский А. А., Криксунов Е. А., Пасечник В. В. Биология. 9 класс // ДРОФА.
Каменский А. А., Криксунов Е. А., Пасечник В. В. Биология. Общая биология (базовый уровень) 10–11 класс // ДРОФА.

Лернер Г. И. Биология: Полный справочник для подготовки к ЕГЭ: АСТ, Астрель.

http://distant-lessons.ru/molekula-rnk.html

http://900igr.net

http://tonpix.ru/biosintez_belka_translyaciya_47725/

НИК «НаноБио» — Лаборатория молекулярной биологии нуклеотид-связывающих белков

Лаборатория молекулярной биологии нуклеотид-связывающих белков была создана в 2014 году в рамках выполнения работ по соглашению № 14-34-00023 от 11.09.2014 между Российским научным фондом, Санкт-Петербургским государственным политехническим университетом и Ходорковским Михаилом Алексеевичем, руководителем поддержанного проекта «Исследование механизмов и динамики нуклеотид-связывающих белков: от бактерий до человека».

Заведующий лабораторией — Михаил Алексеевич Ходорковский.

Проект «Исследование механизмов и динамики нуклеотид-связывающих белков: от бактерий до человека» направлен на решение одной из актуальных проблем биологии: исследование механизмов и динамики взаимодействия различных белков с ДНК, РНК, АТФ и другими нуклеотидами, как с помощью современных экспериментальных биохимических и биофизических методов (малоуглового рассеяния нейтронов, масс- и КД-спектроскопии, оптического захвата, субдифракционной флуоресцентной микроскопии, спектрофотометрии, спектрофлюоромметрии и др.) так и с помощью теоретических методов молекулярного моделирования и молекулярной динамики. Исследуемые нами белки (RecA, RecX, DinI, FtsZ, TIP49A/B, белки рибосом участвующие в процессе транслокации мРНК) вовлечены во многие важнейшие процессы жизнедеятельности живых клеток про- и эукариот, такие как структурные перестройки хроматина во время репарации ДНК, регуляция транскрипции, поддержание стабильности генома, биогенез белков, формирование и поддержание теломер, делении клеток, трансляции и многих других. Несмотря на свое большое разнообразие белки исследуемого нами набора обладают одним общим свойством – свойством взаимодейстия с ДНК, РНК, АТФ и другими нуклеотидами.

Исследование механизмов и динамики взаимодействия белка RecA E. coli и D. radiodurans с ДНК, а также регуляции этого процесса вспомогательными белками RecX, SSB и DinI биохимическими, оптическими и одномолекулярными биофизическими методами;

Исследование динамики и механизмов регуляции структур, формируемых белком FtsZ в клетках бактерий при помощи генноинженерных методов и субдифракционной микроскопии;

Изучение взаимодействий между компонентами макромолекулярного рибонуклеопротеинового рибосомного комплекса в процессе трансляции с использованием биохимических и одномолекулярных биофизических методов;

Установление связи между структурой и функцией жизненно важных белков семейства TIP49 и исследовании молекулярных механизмов их действия.

Петухов Михаил Геннадьевич

Коневега Андрей Леонидович

Байтин Дмитрий Михайлович

Побегалов Георгий Евгеньевич

За время проекта был достигнут значительный прогресс в понимании механизмов работы изучаемых белков, а часть из этих результатов смо-гут конвертироваться в потенциально перспективные терапевтические агенты.

Одной из таких мишеней, по которой получены многообещающие результаты, является белок RecA, центральный фермент рекомбинационной репарации, функционально задействованный в общей резистентно-сти патогенных для человека бактерий.

Многообещающим результатом проекта является разработка и создание пептида-ингибитора активности этого белка, блокирующего SOS-ответ у бактерий. Исследования взаимодействия RecA с другими бактериальными белками и ДНК ингибирующие свойства этого пептида были изучены с помощью широкого набора биохимических методов, методов оптической флюоресцентной микроскопии, оптической спектроскопии поглощения и флюоресценции, спектроскопии кругового дихроизма и одномолекулярных методов с использованием оптической ловушки. Исходя из результатов исследования и модели формирования пептида ингибитора, на основе фрагмента белка RecX в 2016 году была подготовлена и подана заявка на изобретение на семейство пептидов – ингибиторов (около 17 000 соединений) активности белка RecA, блокирующих SOS-ответ у бактерий. Поскольку система бактериального SOS-ответа является основным механизмом адаптации бактерий к антибиотикам, этот результат открывает возможность решения одной из мировых проблем в современной медицине – создания нового поколения антибиотиков, к которым бактерии не смогут вырабатывать резистентность.

Важный результат также получен относительно свойств RecA бактерии Deinococcus radiodurans, проявляющей чрезвычайную эффективность системы репарации, что может быть использовано для создания эффективных биотехнологических штаммов микроорганизмов для обезвреживания радиоактивных отходов и, соответственно, улучшению среды обитания человека. Методом оптического захвата показано, что это свойство обеспечено существенно более быстрым построением филамента RecADr на двунитевой ДНК по сравнению с RecAEc.

Еще одной важной мишенью является белок TIP49. В рамках проекта проведено всесторонне исследование этого белка, используя биохимиче-ские и одномолекулярные методы, и методы молекулярного моделирования и молекулярной динамики.

Для выполнения этих исследований была разработана специализированная обновленная и ускоренная версия алгоритма SEQOPT предназначенного для глобальной оптимизации аминокислотных последовательностей альфа-спиралей белков. С помощью этой версии была восстановлена полноатомная модель смешанного додекамерного комплекса TIP49a/b и проанализированы интерфейсы додекамеризации. Был также разработан AquaBridge новый метод поиска всех возможных конформаций тесно-связанной (структурной) воды в АЦ репрезентативного набора АТФаз для использования в коммерчески доступном программном пакете моле-кулярного моделирования ICM-Pro. С помощью этого метода получены новые данные об ориентации литической воды в атакующей позиции, необходимой для протекания гидролиза АТФ в белковых комплексах TIP49.

Предложен новый молекулярный механизм аллостерического влияния ДНК на АТФазную активность TIP49 и получен первый практически важный результат. В совместной работе с нашими коллегами из Гарвардского университета (США) и Университета Поля Сабатье (Франция) бы-ли разработаны и экспериментально протестированы несколько новых низкомолекулярных ингибиторов белков семейства TIP49, обладающих антираковой активностью на нескольких раковых клеточных линиях. Продолжение этой работы позволит не только разработать новые эффективные методы конструирования высокоэффективных лигандов белков, но и создать новые лекарственные средства для онкологических заболеваний.

Другой перспективной мишенью для новых антибактериальных препаратов является белок FtsZ, ключевой элемент аппарата деления прокариот. За период выполнения проекта нам удалось значительно продвинуться в понимании механизмов функционирования и регуляции этого важного элемента бактериальной клетки. Так, использование флуоресцентной микроскопии сверхвысокого разрешения позволило разрешить Z-кольцо – центральную структуру, формируемую белком FtsZ – с недостижимым прежде разрешением (около 20 нм), в результате был сделан вывод о меньшей толщине Z-кольца, чем считалось прежде. Более того, впервые было показано, что Z-кольцо утолщается в процессе сокращения.

Наряду с изучением структур FtsZ в нормально делящихся бактериях, в данной работе исследовалось влияние на FtsZ факторов, блокирующих деление бактериальной клетки, например, состояния SOS-ответа. Как отмечено выше, SOS-ответ является одним из главных механизмов формирования устойчивости бактерий к антибиотикам. Как активация SOS-ответа, так и выживание клеток после него сопряжены с регуляцией FtsZ: при активации SOS-ответа происходит блокирование FtsZ, по окончании данного состояния FtsZ восстанавливает свою активность, которая критически необходима для выживания клетки. Таким образом, создание ингибиторов FtsZ позволит блокировать как само состояние SOS-ответа, так и процесс выхода из него. В ходе выполнения проекта нам удалось получить важные сведения о механизмах, отвечающих за блокирование FtsZ при наступлении SOS-ответа, а также обеспечивающих правильное позиционирование Z-колец при восстановлении деления. Однако для лучшего понимания о месте и роли FtsZ в данном состоянии требуются дальнейшие исследования.

Кроме изучения механизмов работы белка FtsZ E.coli, в настоящем проекте был дан старт исследованиям FtsZ некоторых видов микоплазм, серьёзных патогенов человека, животных и растений, о механизмах деления которых пока практически ничего неизвестно. Предварительные данные об активности этих белков выглядят многообещающими, продолжение этого направления исследований может привести к прорыву в данной области знаний. В целом стоит отметить, что новые данные о механизмах деления бактерий, в особенности о белке FtsZ, полученные в ходе выполнения проекта, позволяют лучше понять динамические процессы, происходящие в ходе деления бактерий, и должны помочь в создании новых препаратов, на-прямую блокирующих ключевой белок FtsZ. Дальнейшие работы должны помочь существенно продвинуться в этом направлении.

Были разработаны методики получения отдельных компонентов трансляционной системы из термофильных бактерий Thermus thermophilus. Поставлены и оптимизированы методики, позволяющие собирать как гомогенные, так и гетерогенные системы для изучения отдельных реакций цикла элонгации in vitro, состоящие из термофильных (T. thermophilus) и мезофильных (E. coli) компонентов трансляционной ма-шины. Были разработаны методики, позволяющие сайт-специфично вводить одну или две флуоресцентные метки в молекулы нативных тРНК и транскриптов тРНК, модифицированных по определенным положениям.

Впервые в мире с использованием флуоресцентных меток при помощи спектрофлуориметра остановленного потока были получены данные о престационарной кинетике отдельных реакций цикла элонгации (А-сайтовое взаимодействие аминоацил-тРНК с рибосомами, транслокация, катализируемая элонгационным фактором EF-G, взаимодействие деацилированной тРНК с выходным (Е) сайтом 70S рибосом) с использованием компонентов термофильной системы (рибосомы, EF-Tu, EF-G). Для отдельных реакций были проанализированы концентрационные и температурные зависимости, а также оценено влияние ряда антибиотиков. В частности, добавление антибиотика тетрациклина приводило к кинетическому ингибированию реакции связывания в А сайте, а среди характерных механизмов ингибирования транслокации следует отметить рассинхронизацию движения тРНК (физического перемещения акцепторного конца и угла L-образной структуры тРНК). Дополнительно было показано, что виомицин и паромомицин модифицируют термодинамический профиль реакции транслокации на рибосоме и смещают равновесие в сторону претранслокационного состояния при отсутствии элонгационного фактора EF-G и гидролиза GTP.

Для измерения силы взаимодействия мРНК-рибосома использовались одномолекулярные методы на основе оптической ловушки и акустической cиловой спектроскопии. Измеренная сила, необходимая для разрыва взаимодействия мРНК-рибосома составила 14pN для рибосомного комплекса, содержащего инициаторную fMet-тРНКfMet в Р сайте.

Была определена специфичность бактериальной дигидроуридинсинтазы DusC и построены полноатомные модели комплексов белка DusC с триптофановой тРНК. Методами молекулярного моделирования были найдены разные конформации, при которых уридины в определенных положениях оказывались в активном центре белка DusC, и при этом имелось достаточное количество контактов для образования комплекса. При помощи моделирования молекулярной динамики были построены траекто-рии для ряда комплексов и произведена оценка их стабильности.

Байтин Д.М., Бахланова И.В., Петухов М.Г., Побегалов Г.Е., Ходорковский М.А., Якимов А.П., Семейство пептидов — ингибиторов активностей белка RecA, блокирующих SOS-ответ у бактерий, уведомление о поступлении заявки о выдаче патента РФ № 2016127595 от 08.07.2016

Учёные изучили, как меняется биосинтез белка в органах мышей с возрастом

Учёные МГУ совместно с коллегами из Гарвардской школы медицины и ИМБ РАН изучили изменения в синтезе белка в печени и почке мышей разного возраста. Исследование помогает понять фундаментальные механизмы, лежащие в основе процессов старения. Результаты трёхлетней работы учёных опубликованы
в престижном международном журнале PNAS.

Старение является причиной множества возрастных заболеваний. В его основе лежат повреждения, которые со временем накапливаются в клетках, тканях и органах живых организмов. Биосинтез белка — важнейший метаболический процесс, на который клетка тратит большую часть вырабатываемой энергии. Его нарушения приводят к ухудшению качества и соотношения белков в клетке и вносят большой вклад в старение организма в целом. Известно, что некоторые воздействия, снижающие эффективность белкового синтеза, увеличивают продолжительность жизни животных. Однако вопрос о том, можно ли как-то повлиять на этот процесс, чтобы достичь долголетия у человека, остаётся открытым.

Выпускница факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ Александра Анисимова, первый автор статьи, рассказала: «Благодаря уникальному опыту, накопленному в лаборатории Вадима Гладышева в Бостоне, мы смогли применить метод рибосомного профайлинга к двум органам (печени и почке) мышей разного возраста. Это позволило детально охарактеризовать изменения в экспрессии генов на уровне биосинтеза белка при старении. Мы обнаружили изменения в синтезе компонентов многих важных процессов и регуляторных путей, в том числе связанных с иммунитетом, воспалением, внеклеточным матриксом и метаболизмом жиров. Но самое яркое наблюдение, которое мы сделали, касается снижения темпов наработки самих компонентов белок-синтезирующего аппарата — рибосомных белков и трансляционных факторов».

Синтез рибосом и связанных с ними белков тщательно регулируется в клетке, поскольку при их избытке слишком много энергии будет уходить на белковый синтез. Кроме того, чересчур интенсивная наработка белков будет приводить к их плохому сворачиванию, накоплению повреждённых и неправильно работающих клеточных компонентов. Например, при отсутствии аминокислот (когда животное голодает) или в условиях, способствующих денатурации белков, (при перегреве или интоксикации) уровень синтеза белка падает, и эта адаптация позволяет организму выжить в неблагоприятных условиях. Оказалось, что с возрастом в печени и почке мыши происходит нечто похожее: по-видимому, «чувствуя» накопление повреждений, стареющая клетка вынуждена снижать уровень белкового синтеза, чтобы отсрочить наступление неблагоприятных последствий.

Интересно, что на то же самое направлены некоторые воздействия, продлевающие жизнь самым разным организмам. Например, низкокалорийная диета, мутации в некоторых генах трансляционного аппарата или лекарственные средства, снижающие активность одного из главных регуляторов белкового синтеза — протеинкиназы mTOR. Все они приводят к замедлению синтеза белка и таким образом отдаляют старение и гибель организма. «Полученные нами результаты помогают понять фундаментальные механизмы, лежащие в основе процессов старения. Одновременно мы узнаём много нового о молекулярных механизмах биосинтеза белка», — прокомментировал один из руководителей работы, профессор Гарвардской школы медицины Вадим Гладышев.

Исследованием изменений, происходящих с возрастом в различных организмах — от дрожжей до человека — учёные МГУ занимаются с 2017 года, когда в НИИ Физико-химической биологии имени А.Н.Белозерского МГУ на средства «мегагранта» была создана Лаборатория системной биологии старения. Студенты факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ выполняли как биохимическую, так и «компьютерную» часть исследования. Работа в лаборатории позволила ребятам овладеть уникальным сочетанием навыков в молекулярной биологии и биоинформатике.

«Главным проектом лаборатории в первые три года её работы стало изучение картины биосинтеза белка в органах мышей разного возраста методом рибосомного профайлинга, — пояснил со-руководитель лаборатории, старший научный сотрудник НИИФХБ МГУ и ИМБ РАН, доцент ФББ МГУ Сергей Дмитриев. — Этот ультрасовременный метод появился относительно недавно и совершил настоящую революцию, привнеся все преимущества системной биологии в область изучения биосинтеза белка. В клетке белок синтезируют специальные молекулярные машины — рибосомы. Они «переводят» (транслируют) последовательности генов с языка азотистых оснований, на котором записана информация в ДНК и РНК, на язык аминокислот, из которых и состоят белки. Метод рибосомного профайлинга позволяет определить одновременно все РНК, которые в данный конкретный момент транслируются рибосомами в клетке. Для этого используется секвенирование нового поколения и сложная биоинформатическая обработка данных».

Руководство биоинформатической частью проекта взял на себя ведущий научный сотрудник ИМБ РАН, д.б.н. Иван Кулаковский: «Работа в этой лаборатории невероятно воодушевляет. Это прямой доступ к результатам современных экспериментов, внушительным компьютерным мощностям (вычислительный кластер “Макарьич”), и, главное, молодой и мотивированный коллектив. Этот проект был для нас определённым вызовом, поскольку требовал и технических навыков в работе с «сырыми» данными с секвенатора, и сложной статистической обработки, и правильной интерпретации итоговых результатов».

В настоящее время коллектив лаборатории продолжает исследования с целью понять изменения в биосинтезе белка, которые происходят в организме мышей при некоторых воздействиях, увеличивающих продолжительность жизни.

ИИ Google разобрался в проблеме синтеза белков: болезни отступят

Компания DeepMind, принадлежащая компании Alphabet (Google), сообщила о существенном прорыве в предсказании фолдинга (сворачивания) белков. Белки собираются из линейных последовательностей аминокислот, которые после синтеза принимают уникальную пространственную форму и таких форм неисчислимое множество. Это задача не для экспериментатора, а для ИИ, с чем платформа DeepMind справилась на ура. Открытие ведёт к новым лекарствам и многому другому.

Из сотен миллионов белков (комбинаций аминокислот) изучено только 0,1 % соединений, чья пространственная форма также хорошо известна. Неизвестные белки, а также соединения, которые ещё не были подтверждены экспериментальным путём, учёные пытаются предсказать с помощью компьютеров. Но до сих пор никто не мог с достаточной степенью точности вычислить, какую 3D-форму примет белок из заданных набора и последовательностей аминокислот.

Для определения эффективности алгоритмов (ИИ) в деле предсказания сворачивания белка раз в два года проводится конкурс CASP (Critical Asessement of techniques for protein Structure Prediction). Алгоритмы «сворачивают» неизвестные белки, структуру которых изучают позже и сравнивают с результатами предсказания. В конкурсе этого года, сообщает DeepMind, алгоритм AlphaFold предсказал пространственную структуру белка со средней оценкой 92,4 балла по метрике Global Distance Test (GDT). Отметим, 90 баллов GDT считаются достоверным результатом для экспериментального подтверждения. Это означает, что алгоритм справился с работой лучше экспериментаторов, не говоря о значительно меньше потраченном времени на предсказание.

Проблема предсказания сворачивания белка считается одной из 125 важнейших для решения задач современности, а также одной из величайших проблем биологии за последние 50 лет. Если алгоритм DeepMind настолько хорош в этом, как заявляет компания, то нас может ждать прорыв в открытии новых лекарств, вакцин и в понимании возникновения и течения многих болезней.

Если вы заметили ошибку — выделите ее мышью и нажмите CTRL+ENTER.

Гадание на белковой гуще

Алгоритм машинного обучения смог предсказать структуру белка по цепочке аминокислот с точностью, которая в некоторых случаях практически полностью совпала с экспериментальными данными. Один из основателей конкурса, в рамках которого соревновались алгоритмы, уже заявил о том, что после такого проблему определения структуры белков можно считать «в определенном смысле решенной». Откуда взялся такой оптимизм, и насколько он обоснован?

Форма определяет содержание

У белка четыре уровня организации. Первичная структура это,
собственно, то, в какой последовательности в молекуле белка идут аминокислоты. Все остальные уровни —
уже про форму, то есть организацию в пространстве: вторичная для фрагментов
молекулы, третичная — всего белка, а четвертичная — межбелковых
взаимодействий.

По форме белка
можно определить его функцию. Взглянув на нее, можно сказать, какая у белка «профессия» — служит ли он переносчиком веществ, работает
ферментом или это вообще катушка для намотки ДНК в ядре. По форме также видно и то, как он «впишется в коллектив», то есть с какими еще белками сможет хорошо
работать. При этом даже минимальные изменения аминокислотной последовательности
могут повлиять на форму белка и привести в итоге к тяжелым последствиям. Кроме того, есть
отдельный класс прионных белков, которые и без мутаций могут складываться неправильно и перепрограммировать укладку других таких же белков, что приводит к смертельным нейродегенеративным
болезням.

При сворачивании белка аминокислоты сперва взаимодействуют локально, формируя спирали или бета-листы (вторичная структура), а затем укладываются в более сложную трехмерную структуру (третичная). Некоторые из них после соединяются вместе в еще более сложные конгломераты (четвертичная структура).

DeepMind

Неудивительно, что спрос на такое знание очень велик: не только для фундаментальной науки, но и прикладной — например, при разработке лекарств. У того же вируса SARS-CoV-2 есть несколько мишеней, заблокировав
которые, можно, по идее, помешать ему размножаться. К таким, например, относится участок спайк-белка, в котором он разрезается протеазой — это действие необходимо для попадания вируса в клетку. Для поиска вещества, которое бы закрыло протеазе доступ к этому участку, нужно для начала выяснить, как именно
протеаза взаимодействует с белком, а затем при помощи моделирования найти
молекулы, которые бы подходили по форме к нужному участку спайк-белка. Точность
предсказания тут напрямую зависит от того насколько хорошо мы знаем, как выглядит 3D-структура спайк белка.

«Напомню, что
геном коронавируса был определен еще в январе, а лекарства прямого действия против него до сих пор нет — объясняет молекулярный биолог Константин
Северинов из Университета Ратгерса и Института молекулярной генетики РАН. —
Если бы у ученых был способ из первых принципов разрешать трехмерные структуры белков, то это не меньший шаг вперед для человечества, чем полет на Луну или что-то подобное. Дело в том,
что белки, которые являются акторами биологических процессов в клетке —
катализируют химические реакции, совершают химическую и механическую работу,
передают сигналы, — они действуют именно за счет своих трехмерных структур. Эти
структуры просто из знания генома мы получить не можем».

Быстрый,
дешевый и точный способ получения таких структур
сильно бы упростил жизнь молекулярным биологам
и медикам. Но — несмотря на высокий спрос — такого метода пока нет. Все, что придумали до этого момента, либо очень сложно, либо не очень точно, а иногда и то, и другое.

Золотой стандарт
Структуру белка
можно узнать экспериментально — этим занимается рентгеноструктурная кристаллография. В этом случае нужно набрать достаточное
количество белка, очистить и вырастить из него кристаллы. После кристаллы помещают под пучок
рентгеновского излучения, который взаимодействует с кристаллом белка, как с дифракционной решеткой, и рассеивается определенным образом. Соединив воедино
огромное число таких картин рассеяния, полученных с разных углов, можно получить очень точные данные о положении атомов в кристалле — а значит и в белке.

Рентгеноструктурная
кристаллография уже больше 60 лет «золотой стандарт» в области — не только точный, но и очень затратный. На то, чтобы определить структуру одного белка или даже его
части, могут уйти месяцы и даже многие годы работы на крайне дорогом оборудовании. Подбирать
условия для того, чтобы белок правильно кристаллизовался, приходится каждый раз
заново, и это не всегда удается. В Курчатовском институте белки даже отправляли кристаллизоваться на МКС, чтобы уберечь растущие кристаллы от помех. Описание структуры конкретного белка иногда вполне
тянет на отдельную статью в топовом научном журнале.

«Это очень
долгий путь, — говорит Северинов. — Сегодня у нас коронавирус, а завтра будет
что-то еще. И для каждого нового объекта вам придется решать задачу de novo, с нуля. Кристаллография белка — это в
значительной мере искусство, почти колдовство. Многие
проекты по определению белковых структур занимали очень много времени. Понятно, что развитие компьютерных
технологий помогло, но все равно — это долго. А структуру белков, которые отказывались кристаллизоваться, получить было вообще невозможно».

Содержание определяет форму
Бюджетная
альтернатива сложной и дорогой лабораторной работе — моделирование. То, как именно свернется белок,
определяется в целом последовательностью
аминокислотных остатков в его молекуле. Узнать ее сейчас не составляет особого труда — она однозначно восстанавливается по последовательностям нуклеиновых кислот. Выяснить
последовательность, благодаря резкому развитию методов секвенирования в последнее десятилетие, несложно и недорого. Но однозначного алгоритма перевода
аминокислотной последовательности в 3D-структуру нет.

Первые попытки
в этой области были предприняты в 70-е годы, когда Питер Чоу и Джеральд Фасман придумали алгоритм, предсказывающий вторичную структуру
белка. Точность его была невелика, но он уже умел худо-бедно находить
альфа-спирали, бета-листы и повороты. Но для того чтобы восстановить структуру белка полностью и правильно позиционировать спирали и листы друг относительно друга, метод не подходил.

Для этого
необходимо учесть все взаимодействия между всеми аминокислотными остатками, а затем найти такую конфигурацию цепи, при которой энергия
этих взаимодействий минимальна. Но из-за своей размерности задача не решается в лоб: в белке слишком много аминокислотных
остатков (в среднем 300-600) и слишком много возможных положений аминокислот друг
относительно друга, чтобы перебрать все варианты.

Чтобы обойти
нехватку вычислительных ресурсов, был создан проект распределенных вычислений Rosetta@home, включиться в который может каждый желающий. Кроме того, из этого проекта выросла онлайн-головоломка FoldIt, в которой игроки сворачивают белки. Самые
удачные структуры потом анализируются учеными — у игроков FoldIt даже есть в соавторстве с ними несколько статей.

Если упростить
задачу и брать за основу для расчета упрощенную модель
молекулы (где, например, учитываются не все, а только базовые атомы), то задача становится решаемой, но результат оказывается неточным. Вариантов укладки
по-прежнему много, и шансов выбрать в качестве результата субоптимальный или совсем далекий от оригинала довольно много: близкие между собой структуры
могут сильно отличаться по потенциальной энергии, и алгоритм может застрять в локальном минимуме.

Есть и дополнительные сложности, с которыми сталкиваются ученые. Так,
например, мы слукавили, сказав, что форма белка
зависит исключительно от аминокислотной последовательности.
Белок может пользоваться услугами других белков «укладчиков», которые помогают ему свернуться
правильно в структуру, до которой он бы не «дошел» самостоятельно. Помимо этого,
на фолдинг белка влияют внешние условия,
например, концентрации солей или температура.

Если у белка есть родственник, структура которого уже известна, то ее можно использовать вместо шаблона. В этом случае точность предсказания резко возрастает.
Несмотря на дороговизну опытов, за много лет в основной базе данных, на которой обучаются все алгоритмы машинного обучения
подобного рода, накопилось порядка 172 тысяч экспериментальных
структур, и «допиливание» по шаблону становится все аккуратней. Но для новых белков без родственников в базе такой метод не применим.

Конкурс прорицателей
Разработка
новых методов для определения структуры белков и их независимая проверка — основные цели соревнований CASP, которые проводятся с 1994 года. Организаторы находят несколько
десятков разных по уровню сложности белков, структура
которых уже определена экспериментально, но еще не опубликована, выдают участникам первичную структуру (цепочку аминокислот) и просят «разгадать» уже третичную за определенный срок (как правило, несколько дней). Предсказания затем сравнивают с тем, что получилось у кристаллографов в лаборатории.

Структуры
накладывают друг на друга и считают, насколько точно алгоритм
предсказал положение остова белковой молекулы, а именно положения каждого Cα атома углерода. При этом положения аминокислотных радикалов не учитываются. За точность насчитываются баллы, на основании которых считают несколько метрик и в итоге определяют победителей.

В этом году в конкурсе участвовало больше ста команд.
Независимо от способа подсчета баллов, с большим отрывом от остальных участников финишировал алгоритм
AlphaFold2 на основе нейронных сетей — он набрал в два с половиной больше баллов, чем ближайший
преследователь (244 против 92). Его создатели, компания DeepMind, уже не в первый раз оказываются в центре внимания: до этого они прославились созданием AlphaGo, которая обыграла лучших на планете игроков в го (об этом подробнее читайте в
материале «Го: речь поражения»), и других систем на основе машинного обучения.

Предыдущие
соревнования, CASP13, также выиграла разработка DeepMind, но с гораздо более скромным счетом. В конкурсе, помимо прочего, используется шкала абсолютной
точности (GDT score), где 100 это абсолютное совпадение, а до 30 баллов, по словам самих организаторов, можно вообще «набрать случайно». Так
вот, до позапрошлого года алгоритмы на конкурсе набирали максимум чуть больше сорока баллов. Но в позапрошлом году ситуация начала
меняться, и победитель — предыдущая версия программы AlphaFold — набрала около 60 баллов, а в этом году медианный рейтинг AlphaFold2 оказался 92 балла, что, по словам одного из основателей CASP Джона Молта (John Moult), уже вполне сопоставимо с данными «мокрой» структурной биологии.

Аккуратность предсказаний для победителей соревнований разных годов

DeepMind

Те же результаты, но вместо медианного значения показан весь спектр предсказаний для белков разной сложности. Для CASP14 показаны результаты с AlphaFold2 (черный) и без (салатовый). Сложность белков определена по представленности их родственников в базе данных 3D структур

Источник

Аналогично изменился и другой показатель прогресса — способность хорошо предсказывать не только простенькие, но и сложные для разгадки большие белки с минимумом известных родственных 3D-структур. С каждым соревнованием сложность мишеней
возрастает, но в этом году AlphaFold2 — за парой исключений — неплохо разгадала практически все предложенные
организаторами белки: две трети моделей набрали больше 90 баллов.

Одна из
структур, которые в качестве иллюстрации своих успехов показывали представители
DeepMind на конференции — это белок, структуру
которого определила группа ученых из Сколтеха, ИМГ, вместе
с коллегами из США и Швеции. «Структура нашего белка очень сложная. Во-первых,
сам белок очень длинный, в нем больше 2000 аминокислотных остатков. Во-вторых,
менее 10 процентов его последовательности хоть как-то похожи на белки с
известными структурами, все остальное было уникальное, — рассказывает
Северинов, один из авторов статьи. — И вот эти граждане умудрились правильно предсказать практически всю структуру. Это было настолько поразительно, мы потратили много времени на то,
чтобы сделать нашу работу, это стоило нам много сил, времени и денег. Но
удивительным образом они смогли предсказать нашу структуру правильно, потратив
на это минимум усилий. Было странное ощущение, что они все время стояли у нас
за спинами и смотрели, что у нас делается в лаборатории».

Совпадение реальной структуры белка (зеленая) и предсказанной (синяя)

DeepMind

В своем пресс-релизе DeepMind приводит абсолютные значения, говоря, что в среднем их модель ошибается в предсказании позиции каждого Cα атома на 1,6 ангстрема, что вполне сопоставимо с размерами самого атома. В некоторых случаях, по словам Молта, предсказания программы были настолько
похожи на результаты кристаллографии, что было
непонятно, чем вызвано это несоответствие — ошибками алгоритма или шумом в экспериментальных данных.

Удивительная
точность метода и его применимость для разных по сложности структур были приняты экспертами и организаторами конкурса с энтузиазмом, а в блоге компании DeepMind AlphaFold2 уже вообще позиционируется, как решение базовой проблемы в биологии, которую не могли осилить в течение пятидесяти лет.

Кроме восторга,
итоги соревнования вызвали массу вопросов и споров. Применима ли разработка на практике? Действительно ли проблема фолдинга белков решена (и что это вообще была за проблема)? Заменит ли AlphaFold2 экспериментальные методы и каких открытий ждать в ближайшее время? Как, в конце концов, получилось добиться такой точности?

Сеанс магии без разоблачения
К сожалению, детальный ответ на последний вопрос пока известен только команде DeepMind, — статья с описанием алгоритма AlphaFold2 пока не вышла.

Как и у многих других программ, участвовавших в CASP14, нейросеть AlphaFold2 обучена на базе данных PDB. В ней собрано порядка 170 тысяч структур,
полученных экспериментальным путем.

На входе
нейросеть получает не просто белковую последовательность с размеченными физико-химическими свойствами аминокислотных
остатков, но и ее сравнение с первичными структурами родственных белков, полученное
предварительно при помощи другого софта. Даже если для них нет третичных
структур, это позволяет алгоритму вытянуть дополнительную информацию из последовательности. Например, если мы видим, что у других организмов есть парные замены в одних и тех же местах, то можно предположить, что они компенсируют друг друга, то есть эти аминокислоты находятся в пространстве рядом друг с другом и взаимодействуют. Стоит заметить, что
этот подход применяется уже давно, — об одном из примеров его применения мы рассказывали еще в 2017 году. Но исследователи говорят что
оптимизировали его, разрешив алгоритму брать во внимание не только пары аминокислот, но все выравнивание целиком.

Выравнивание последовательностей родственных белков между собой (слева) может помочь при построении 3D структуры (справа)

Источник: mistic.leloir.org.ar

На основании этих данных обученная
нейросеть строит таблицу попарных расстояний между аминокислотными остатками.
После ее «утряхивают» в оптимальную 3D-модель классическими (не нейросетевыми) методами. Попарные расстояния между
аминокислотами — это не единственный способ представления 3D-структур, но, по-видимому, очень удачный. В качестве альтернативы ему можно
использовать, например, просто карты контактов аминокислот или предсказывать
углы между соседними атомами (подробнее про то зачем это делать можно прочитать в блоге Павла Яковлева, директора по ранней разработке и исследованиям BIOCAD). Первая версия AlphaFold использовала предсказание углов наряду
с попарными расстояниями, но, судя по тому, что сейчас рассказывает DeepMind, в новой версии от этой идеи отказались.

Схематическое изображение работы AlphaFold2

DeepMind

На конференции CASP14 авторы работы рассказали, что существующие предсказатели
чрезмерно любят локальные внутрибелковые взаимодействия и недостаточно учитывают глобальные структурные
ограничения. И чтобы исправить это они разработали новую
архитектуру, в основе которой лежат нейронные сети с механизмом внимания. Это очень широкая формулировка с разными вариантами реализации. Какой именно класс сетей
был использован, — рекуррентные, сверточные или модные
трансформеры вроде GPT-3 и BERT, пока держится в тайне.

Механизм
внимания позволяет сконцентрироваться на части информации в зависимости от контекста — и это похоже на то, как поступаем мы сами. Представим,
например, что нам нужно перевести фразу «The animal didn’t cross the street
because it was too tired». Сначала мы можем переводить дословно: «животное не перешло улицу, потому что», но дальше нужно понять, к чему относится слово «it» — к «animal» или к «street». То есть мы направляем свое внимание на предыдущие существительные, чтобы понять, какое из них сейчас более релевантно. В данном случае понятно, что речь о животном — ему мы смело можем приписать усталость. Точно
так же и в других задачах: разные части входных
данных могут быть важны в разной степени для разных частей
предсказания — и механизм внимания позволяет это
формализовать, динамически присваивая разным частям этих данных разные веса.

Что из перечисленного позволило команде DeepMind настолько улучшить свои предыдущие результаты,
непонятно. Возможно, сыграла свою роль оптимизация старых задумок, а возможно имплементация новых, вроде механизма внимания.
Стоит помнить, что база для обучения за два года с прошлых соревнований тоже подросла, и теперь в ней примерно на 20 тысяч структур больше. Так что
благодаря чему именно AlphaFold2 обошла своих конкурентов, мы сказать не можем.

Не конец, а начало

По словам биоинформатика и специалиста по машинному обучению Григория Сапунова, CTO компании Intento и экс-руководителя разработки Яндекс.Новостей, результаты CASP14 «очень напоминают результаты соревнования Imagenet, когда туда в 2012 пришли нейросети и всех порвали. После этого вся область работы с изображениями изменилась навсегда». Тем не менее, по одним результатам соревнований нельзя
делать вывод о том, что AlphaFold2 сможет в ближайшем будущем оставить молекулярных биологов и структурных биоинформатиков без работы, — многие задачи по-прежнему не решены. Так, например, для решения участникам
предлагаются не целые белки, а их участки — домены. Это не сильно меняет задачу, но значительно ее упрощает.

Есть и еще другое упрощение: на CASP учитывается только точность
предсказаний остова белковой молекулы, а положение радикалов никак не учитывается. На практике такая задача встречается
крайне редко и взаиморасположения радикалов крайне
важны.

Тем не менее, даже такие структуры могут быть хорошим подспорьем
для биологов, которые годами мучаются с особо заковыристыми белками. Так, один
из экспериментаторов, Хеннинг Тидоу (Henning Tidow) из Гамбургского университета прислал на конкурс свой объект исследования — мембранный белок FoxB, над структурой которого он бился уже два года: она была готова на 70 процентов, но собрать ее полностью не получалось из-за проблемы фазового перехода. И обойти ее, воспользовавшись шаблоном из родственного белка, ученый не смог — ни один из доступных вариантов не подошел. Использовав модель, предложенную AlphaFold2, ему наконец удалось получить готовую структуру.

Экспериментально полученная структура FoxB (серый) и предсказание AlphaFold2 (голубой)

DeepMind

Вторая возможная проблема, на которую указывают эксперты и которую еще предстоит решить, это усредненность
предсказания. В базе PDB, на которой тренировалась нейросеть, для
одного и того же белка может быть несколько порой
сильно отличающихся структур-конформаций для разных состояний. Предполагается,
что при таком обучении нейросеть будет пытаться угодить всем образцам и выдавать на выходе усредненную структуру, не подходящую ни одной из реальных ситуаций.

Для того, чтобы
делать тот же подбор лекарств, такие структуры не подходят: лекарства подбираются для конкретных
конформаций белка и даже отклонения в один ангстрем могут помешать. Опять же, точность AlphaFold2 посчитана только по остову белковой цепи и предсказанные расхождения между радикалами могут быть еще
больше.

Строго говоря, AlphaFold2 не решает и проблемы фолдинга белков, над которой ученые бьются
последние 50 лет. В строгом смысле она заключается в том, чтобы узнать не только конформацию белка, но и то, каким именно путем белок к ней приходит. Путей, по которым можно уложить белок, еще больше
чем конечных 3D-структур — порядка 10³⁰⁰ для белка
среднего размера, и для проверки их всех не хватит никаких компьютерных мощностей.

«Если бы белки
решали эту задачу простым перебором доступных структур-сверток, — объясняет Северинов, — то при комнатной
температуре и параметрах химических связей среднего размера белок не свернулся
бы за все время существования Вселенной. Очевидно, что есть какой-то
специальный, определенный путь сворачивания, который аминокислотные
последовательности, закодированные генами, знают, а ученые нет».

Белок не проверяет все доступные ему варианты по очереди, а сворачивается постепенно так, чтобы
потенциальная энергия получившейся структуры в целом падала и приходит в итоге к варианту, где она минимальна. Это
условие снижает количество возможных вариантов, но не настолько, чтобы проверить их все. Сейчас ученые научились симулировать этот процесс
для небольших участков белка, но даже для них расчет может занимать несколько дней на распределенных GPU-кластерах. Для решения таких задач в 2000 году был создан Folding@Home: второй в мире по мощности (после bitcoin) проект распределенных вычислений, в котором может поучаствовать каждый.

Таким образом,
появление AlphaFold2 не решает всех проблем структурной
биологии, но может послужить отличной отправной
точкой для новых исследований. Исходный код первой версии AlphaFold разработчики выложили в открытый доступ — на его базе уже есть несколько любительских версий программы, а многие участники CASP14 за два года «подтянули» точность своих
предсказаний до нее. Детали и исходный код AlphaFold2 могут помочь не только «мокрым» биологам решить проблемы с экспериментальными структурами, но и спровоцировать вал новых работ,
основанных на этой технике.

Вера Мухина при
участии Зои Червонцевой

Лаборатория биологии амилоидов

Задачи и основные направления исследований

Основная цель исследований в лаборатории биологии амилоидов СПбГУ — расшифровать механизмы формирования и воспроизведения биологических эффектов амилоидов в живых системах, и применить эти знания для разработки методов профилактики и терапии амилоидных болезней человека. В рамках этой цели в лаборатории ведутся исследования в следующих направлениях.

1.    Выявление амилоидогенных белков человека.

2.    Разработка методов предсказания амилоидогенных свойств белков.

3.    Выявление изменений в амилоидогенных белках, влияющих на возникновение амилоидов.

4.    Исследование клеточного контроля амилоидогенеза и выявление факторов среды и физиологии, влияющих на возникновение амилоидов.

5.    Исследование клеточного контроля цитотоксичности амилоидов.

6.    Исследование механизмов, контролирующих коагрегацию и передачу амилоидного состояния между гомологичными белками из разных организмов и между негомологичными амилоидогенными белками.

7.    Исследование эволюции и полиморфизма амилоидогенных белков, поиск и анализ генетических и экологических факторов риска амилоидных заболеваний.

8.    Развитие новых методов молекулярной диагностики амилоидозов.

В этих исследованиях используются или будут использоваться методы генетики дрожжей, биохимии и лабораторной диагностики (включая анализ агрегации белков in vivo и in vitro), флуоресцентной и электронной микроскопии, работы с клеточными культурами млекопитающих, геномного секвенирования и биоинформатики.

Межлабораторное сотрудничество

•    Центр нанобиологии дефектов макромолекулярной cборки

•    Санкт-Петербургский филиал Института общей генетики РАН

•    Лаборатория физиологической генетики СПбГУ

•    Институт трансляционной биомедицины СПбГУ

•    Ресурный центр «Биобанк» СПбГУ

•    Ресурсный центр коллективного пользования «Хромас» СПбГУ

•    Center for Nanobiology of the Macromolecular Assembly Disorders, Georgia Institute of Technology, Atlanta, USA

•    University of Montpellier, France

Основные публикации.

Kiktev D.A., Melomed M.M., Lu C.D., Newnam G.P., Chernoff Y.O. Feedback control of prion formation and propagation by the ribosome-associated chaperone complex. Molecular Microbiology. 2015.

Ali M., Chernova T.A., Newnam G.P., Yin L., Shanks J., Karpova T.S., Lee A., Laur O., Subramanian S., Kim D., McNally J.G., Seyfried N.T., Chernoff Y.O. and Wilkinson K.D. Stress-dependent proteolytic processing of the actin assembly protein Lsb1 modulates a yeast prion. J. Biol. Chem. 2014. V. 289. N. 40. P. 27625-27639.

Chernova, T.A., Wilkinson, K.D. and Chernoff, Y.O. Physiological and environmental control of yeast prions. FEMS Microbiol. 2014. V. 38. P. 326-344.

Drozdova P., Rogoza T., Radchenko E., Lipaeva P., Mironova L. Transcriptional response to the [ISP+] prion of Saccharomyces cerevisiae differs from that induced by deletion of its structural gene, SFP1. FEMS Yeast Research. 2014. V. 14. N. 8. P. 1160-170.

Grizel A.V., Glukhov G.S., Sokolova O.S. Mechanisms of activation of voltage-gated potassium channels. Acta Naturae. 2014. V. 6. N.4 P. 10-26.

Grizel A., Popinako A., Kasimova M.A., Stevens L., Karlova M., Moisenovich M.M., Sokolova O.S. Domain structure and conformational changes in rat KV2.1 ion channel. J Neuroimmune Pharmacol. 2014. V. 9. N.5. P. 727-39.

Sattlegger, E., Chernova, T.A., Gogoi, N.M., Pillai, I.V., Chernoff, Y.O. and Munn AL. Yeast studies reveal moonlighting functions of the ancient actin cytoskeleton. IUBMB Life. 2014.

Дроздова П.Б., Радченко Э.А., Рогоза Т.М., Хохрина М.А., Миронова Л.Н. Ген SFP1 контролирует терминацию трансляции у дрожжей Saccharomyces cerevisiae путем регуляции количества белка Sup35 (eRF3). Молекулярная биология. 2013. Т. 47, № 2. С. 275-281.

Aksenova A.Y., Greenwell P.W., Dominska M., Shishkin A.A., Kim J.C., Petes T.D., Mirkin S.M. Genome rearrangements caused by interstitial telomeric sequences in yeast. PNAS. 2013. V. 110. N.49. P. 19866-19871.

Romanova N.V., Crouse G.F. Different roles of eukaryotic MutS and MutL complexes in repair of small insertion and deletion loops in yeast. PLoS Genetics. 2013. V. 9, N10. P. e1003920.

Rubel, A.A., Ryzhova, T.A., Antonets, K.S., Chernoff, Y.O. and Galkin, A.P. Identification of PrP sequences essential for the interaction between the PrP polymers and Aβ peptide in a yeast-based assay. Prion. 2013. V. 7. P. 469-476.

Инге-Вечтомов С.Г., Галкин А.П., Сопова Ю.В., Рубель А.А. Прионы, “белковая наследственность” и эпигенетика. Эпигенетика. Изд-во СО РАН (Сибирского отделения Российской академии наук). 2012. 592 с.

Gong H., Romanova N.V., Allen K.D., Chandramowlishwaran P, Gokhale K, Newnam GP, Mieczkowski P., Sherman M.Y., Chernoff Y.O. Polyglutamine toxicity is controlled by prion composition and gene dosage in yeast. PLoS Genetics. 2012. V. 8. N4. P. e1002634.

Kiktev D.A., Patterson J.C., Muller S., Bariar B., Pan T., Chernoff Y.O. Regulation of chaperone effects on a yeast prion by cochaperone Sgt2. Molecular and Cellular Biology. 2012. V. 32. P. 4960-4970.

Aksenova A., Volkov K., Maceluch J., Pursell Z., Rogozin I., Kunkel T., Pavlov Y, Erik Johansson E. Mismatch Repair-independent increase in spontaneous mutagenesis in yeast lacking non-essential subunits of DNA polymerase ε. PLoS Genetics. 2010. V. 6. N11. P. e1001209.

Избранные публикации

Chernoff Y.O., Lindquist S.L., Ono B., Inge-Vechtomov S.G., Liebman S.W. Role of the chaperone protein Hsp104 in propagation of the yeast prion-like factor [psi+]. Science. 1995. V. 268. P. 880-884.

Chernoff Y.O., Newnam G., Liebman S. W. The translational function of nucleotide C1054 in the small subunit ribosomal RNA is conserved throughout evolution: Genetic evidence in yeast. PNAS. 1996. V. 93 P. 2517-2522.

Borchsenius A.S., Wegrzyn R.D., Newnam G.P., Inge-Vechtomov S.G., Chernoff Y.O. Yeast prion protein derivative defective in aggregate shearing and production of new seeds. The EMBO Journal. 2001. V. 20. P. 6683-6691.

Wegrzyn R.D., Bapat K., Newnam G.P., Zink A.D., Chernoff Y.O. Mechanism of prion loss after Hsp104 inactivation in yeast. Molecular and Cellular Biology. 2001. V. 21. P. 4656-4669.

Meriin A.B., Zhang X., He X., Newnam G.P., Chernoff, Y.O. et al. Huntingtin toxicity in yeast model depends on polyglutamine aggregation mediated by a prion-like protein Rnq1. Journal of Cell Biology. 2002. V. 157. P. 997-1004.

Chen B., Newnam G.P., Chernoff Y.O. Prion species barrier between the closely related yeast proteins is detected despite coaggregation. PNAS. 2007. V. 104З. P. 2791-2796.

Chernoff Y.O. Identity determinants of infectious proteins. PNAS. 2008. V. 105. P. 13191-13192.

Chernoff Y.O. Prion: disease or relief? 2008. Nature Cell Biology. V. 10 P. 1019-1021.

Chernova T.A., Romanyuk A.V., Karpova T.S., Shanks J.R., Ali M., et al. Prion induction by the short-lived, stress induced protein Lsb2 is regulated by ubiquitination and association with the actin cytoskeleton. 2011. Molecular Cell. V. 43. P. 242-252.

Chernova T.A., Wilkinson K.D., Chernoff Y.O. Physiological and environmental control of yeast prions. FEMS Microbiol. Rev. 2014. V. 38. P. 326-344.

Биологи открыли белок, защищающий мозг от появления болезни Альцгеймера — Наука

ТАСС, 14 августа. Американские молекулярные биологи открыли белок, который отвечает за переработку «белкового мусора» из клеток. Мутации в нем практически гарантированно приводят к очень быстрому появлению болезни Альцгеймера. Результаты исследования опубликовал научный журнал Science Advances.

«Мы открыли эту цепочку генов, изучая опухоли мозга. Однако она оказалась связана и с нейродегенеративными заболеваниями. В частности, мы показали, что нехватка белка ATG16L и старение приводят к тому, что болезнь Альцгеймера появляется у мышей. Есть основания полагать, что нечто похожее происходит и в мозге человека», – рассказал один из авторов исследования, иммунолог из Детской исследовательской больницы имени святого Иуды (США).

Ученые предполагают, что главный признак и возможная причина болезни Альцгеймера – это накопление внутри клеток мозга вредоносного белка, так называемого бета-амилоида. Он представляет собой обрывки белка APP, который играет важную роль в формировании связей между нейронами.

По пока неизвестным причинам в организме некоторых людей переработка старых молекул АРР нарушается. В результате «обрезки» этого белка скапливаются в клетках и тканях мозга, и из них формируются токсичные саморазмножающиеся клубки. Они постепенно убивают нейроны, что в конечном итоге приводит к деменции и гибели человека.

Ученые давно пытаются понять, что именно становится причиной болезни Альцгеймера или ускоряет ее появление. За последние годы биологи нашли десятки генетических факторов риска, которые повышают вероятность ее появления. Самым значительным из них пока остается вариация E4 в гене APOE. Если у человека две копии Е4, это повышает его шансы на старческое слабоумие в 15 раз.

Грин и его коллеги открыли еще один потенциальный фактор риска, а также выяснили механизм, который защищает мозг от накопления «обрезков» АРР и формирования бляшек бета-амилоида. Для этого они изучали цепочку генов, которая связана с процессом LANDO. Так ученые называют одну из форм аутофагии – переработки «белкового мусора». Нарушения в работе этого процесса связаны с развитием различных раковых опухолей.

Очистка мозга от «мусора»

В работе LANDO, как объясняют исследователи, замешано несколько генов, которые отвечают за формирование так называемых аутофагосом. Это особые пузырьки, в которые попадают поврежденные белковые молекулы. Когда аутофагосомы заполняются, их доставляют в клеточные «мусоросжигатели» – лизосомы, где молекулы расщепляются на аминокислоты.

Изучая функции одного из компонентов аутофагосом, белка ATG16L, ученые нашли намеки на то, что это вещество не только отвечало за процесс сборки и переработки произвольных белковых молекул, но и было непосредственно связано с утилизацией бета-амилоида и обрезков белка APP.

Руководствуясь этой идеей, Грин и его коллеги создали новую линию трансгенных мышей. Ген этих животных, которые отвечает за производство молекул ATG16L, ученые модифицировали таким образом, чтобы в молекулах белка не было той части, которая предположительно связывается с бета-амилоидом.

Последующие наблюдения за животными показали, что такое изменение почти гарантированно приводило к тому, что у мышей ко второму году жизни развивалась полноценная болезнь Альцгеймера. Это проявлялось как в том, что в их нейронах и тканях мозга накапливались бета-амилоид и обрезки APP, так и в формировании клубков тау-белка, еще одного из предположительных «виновников» появления этого нейродегенеративного заболевания.

Столкнувшись с этим явлением, ученые сравнили уровень активности ATG16L в нервных клетках здоровых людей и жертв болезни Альцгеймера. Оказалось, что у последних она была ниже примерно на 50%. Вероятно, это замедлило переработку поврежденных молекул APP и в результате помогло сформироваться бляшкам бета-амилоида и скоплениямы тау-белка.

Опыты на мышах с поврежденной формой ATG16L показали, что эти процессы можно остановить или замедлить с помощью экспериментального препарата MCC950. Он подавляет формирование очагов воспалений в мозге и других типах нервной ткани. Подобные результаты дают надежду на то, что аналогичным образом можно будет замедлить развитие болезни Альцгеймера и у людей, подытожили ученые.

1.12: Белки — Биология LibreTexts

Последнее обновление

Сохранить как PDF

Белки

Структура белка

Функции белков

Белки и диета

Резюме

Узнать больше

Узнать больше I

Узнать больше II

Обзор

Вы можете сказали, что белки полезны для вас.Вам они нравятся?

Белки в пище. Для вас они могут не выглядеть аппетитно (или могут), но они обеспечивают хороший запас аминокислот, строительных блоков белков. Белки выполняют множество важных функций: от транспортировки, передачи сигналов, приема и катализирования до хранения, защиты и обеспечения движения. Где вы берете аминокислоты, необходимые для того, чтобы ваши клетки могли вырабатывать собственные белки? Если вы не можете его приготовить, вы должны его съесть.

Белки

Белок — это органическое соединение, состоящее из небольших молекул, называемых аминокислотами .В белках живых организмов обычно содержится 20 различных аминокислот. Маленькие белки могут содержать всего несколько сотен аминокислот, тогда как большие белки могут содержать тысячи аминокислот. Самыми крупными известными белками являются тайтины, обнаруженные в мышцах, которые состоят из более чем 27 000 аминокислот.

Общая структура аминокислот. Эта модель показывает общую структуру всех аминокислот. Только боковая цепь R варьируется от одной аминокислоты к другой. Например, в аминокислоте глицине боковая цепь представляет собой просто водород (H).Напротив, в глутаминовой кислоте боковая цепь представляет собой CH ₂ CH ₂ COOH. Различные боковые цепи придают аминокислотам разные химические свойства. Порядок аминокислот вместе со свойствами аминокислот определяет форму белка, а форма белка определяет функцию белка. КЛЮЧ: H = водород, N = азот, C = углерод, O = кислород, R = вариабельная боковая цепь

Структура белка

Когда аминокислоты связываются вместе, они образуют длинную цепь, называемую полипептидом .Белок состоит из одной или нескольких полипептидных цепей. Белок может иметь до четырех уровней структуры. Самый низкий уровень, первичная структура белка, — это последовательность аминокислот. Более высокие уровни белковой структуры описаны на рис. ниже. Сложная структура различных белков придает им уникальные свойства, которые необходимы им для выполнения различных функций в живых организмах. Вы можете узнать больше о структуре белка, просмотрев анимацию по следующей ссылке: http: // www.stolaf.edu/people/giannini/flashanimat/proteins/protein%20structure.swf.

Структура белка. Структура белка начинается с его последовательности аминокислот. Что определяет вторичную структуру белка? Каковы два типа вторичной структуры белка?

Функции белков

Белки играют важную роль в живых организмах. Некоторые белки помогают клеткам сохранять свою форму (структурные белки), некоторые, такие как соединительные и моторные белки, составляют мышечные ткани, а некоторые транспортируют элементы внутрь и из клеток (транспортные белки).Некоторые белки действуют как сигналы, а другие белки принимают эти сигналы. Ферменты — это белки, которые ускоряют химические реакции в клетках. Другие белки — это антитела , которые связываются с чужеродными веществами, такими как бактерии, и нацелены на их разрушение. Еще другие белки несут сообщения или транспортируют материалы. Например, красные кровяные тельца человека содержат белок под названием гемоглобин , который связывается с кислородом. Гемоглобин позволяет крови переносить кислород от легких к клеткам по всему телу.Модель молекулы гемоглобина показана на Рис. ниже.

Молекула гемоглобина. Эта модель представляет собой белок гемоглобин. Фиолетовая часть молекулы содержит железо. Железо связывается с молекулами кислорода.

Короткое видео с описанием функции белков можно посмотреть на http://www.youtube.com/watch?v=T500B5yTy58 (4:02).

«Когда вы рассматриваете функций белков в организме, сосредотачивается на следующих концепциях:

количество белка в каждой клетке,

роли различных типов белков.«

Белки и диета

Белки в рационе необходимы для жизни. При переваривании пищи диетические белки расщепляются на составляющие их аминокислоты. Затем клетки могут использовать эти компоненты для создания новых белков. Люди способны синтезировать все, кроме восьми, из двадцати обычных аминокислот. Эти восемь аминокислот, называемые незаменимыми аминокислотами , необходимо употреблять с пищей. Как и пищевые углеводы и липиды, пищевые белки также могут расщепляться для обеспечения клеток энергией.

Резюме

Белки — это органические соединения, состоящие из аминокислот.

Белок может иметь до четырех уровней структуры. Сложная структура различных белков придает им уникальные свойства.

Ферменты — это белки, ускоряющие биохимические реакции в клетках. Антитела — это белки, нацеленные на уничтожение патогенов.

Узнать больше

Используйте эти ресурсы, чтобы ответить на следующие вопросы.

Узнать больше I

Приведите 3 примера белков.

Что определяет первичную структуру белка?

Что определяет функцию белка?

Как можно нарушить конформацию белка?

Узнать больше II

Сколько различных белков содержится в клетке?

Какую функцию рецепторные белки и структурные белки выполняют в нервных клетках?

Какая информация используется для создания отдельного белка?

В какой части клетки производятся белки?

Обзор

Белки сделаны из ____________.

Что определяет первичную структуру белка?

Укажите две функции белков.

Что такое ферменты?

Опишите роль гемоглобина.

Белковые системы сборки в естественной и синтетической биологии | BMC Biology

1.
Хайман А.А., Вебер К.А., Джулихер Ф. Разделение жидких и жидких фаз в биологии. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014; 30: 39–58.

Артикул
CAS

Google Scholar

2.
Харви Ж., Чен И, Ярош Д.Ф. Наследование на основе белков: эпигенетика за пределами хромосомы. Mol Cell. 2018; 69 (2): 195–202.

Артикул
CAS

Google Scholar

3.
Якобсон CM, Ярош Д.Ф. Организация биохимии в пространстве и времени с помощью прионоподобной самосборки. Curr Opin Systems Biol. 2018; 8: 16–24.

Артикул

Google Scholar

4.
Mitrea DM, Kriwacki RW.Фазовое разделение в биологии; функциональная организация высшего порядка. Передача сигналов сотовой связи. 2016; 14: 1.

Артикул
CAS

Google Scholar

5.
Уилсон С.Дж., Боммариус А.С., Чемпион Ю.А., Чернофф Ю.О., Линн Д.Г., Паравасту А.К., Лян С., Се М.С., Хемстра Дж. М.. Биомолекулярные сборки: переход от наблюдения к прогнозируемому дизайну. Chem Rev.2018; 118 (24): 11519–74.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

6.
Tompa P, Schad E, Tantos A, Kalmar L. Внутренне неупорядоченные белки: новые специалисты по взаимодействию. Curr Opin Struct Biol. 2015; 35: 49–59.

Артикул
CAS

Google Scholar

7.
Banjade S, Wu Q, Mittal A, Peeples WB, Pappu RV, Rosen MK. Консервативный междоменный линкер способствует разделению фаз мультивалентного адапторного белка Nck. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015; 112 (47): E6426–35.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

8.
Ли П., Банджаде С., Ченг Х.С., Ким С., Чен Б., Го Л., Ллагуно М., Холлингсворт СП, Кинг Д.С., Банани С.Ф. и др. Фазовые переходы в сборке поливалентных сигнальных белков. Природа. 2012. 483 (7389): 336–40.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

9.
Banjade S, Rosen MK. Фазовые переходы поливалентных белков могут способствовать кластеризации мембранных рецепторов. eLife. 2014; 3: e04123. https: // doi.org / 10.7554 / eLife.04123.

10.
Molliex A, Temirov J, Lee J, Coughlin M, Kanagaraj AP, Kim HJ, Mittag T, Taylor JP. Разделение фаз за счет доменов низкой сложности способствует сборке стрессовых гранул и вызывает патологическую фибрилляцию. Клетка. 2015. 163 (1): 123–33.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

11.
Мартин Э. У., Миттаг Т. Взаимосвязь последовательности и разделения фаз в белковых областях низкой сложности.Биохимия. 2018; 57 (17): 2478–87.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

12.
Brangwynne CP, Tompa P, Pappu RV. Полимерная физика внутриклеточных фазовых переходов. Nat Phys. 2015; 11 (11): 899–904.

Артикул
CAS

Google Scholar

13.
Лин YH, Forman-Kay JD, Chan HS. Теории зависимого от последовательности фазового поведения биомолекулярных конденсатов.Биохимия. 2018; 57 (17): 2499–508.

Артикул
CAS

Google Scholar

14.
Бойнаемс С., Альберти С., Фавзи Н.Л., Миттаг Т., Полимениду М., Руссо Ф., Шимковиц Дж., Шортер Дж., Волозин Б., Ван ден Бош Л. и др. Фазовое разделение белков: новый этап в клеточной биологии. Trends Cell Biol. 2018. 28 (6): 420–35.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

15.
Holehouse AS, Pappu RV. Функциональные последствия внутриклеточных фазовых переходов. Биохимия. 2018; 57 (17): 2415–23.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

16.
Альберти С., Гладфельтер А., Миттаг Т. Соображения и проблемы при изучении разделения фаз жидкость-жидкость и биомолекулярных конденсатов. Клетка. 2019; 176 (3): 419–34.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

17.
Банани С.Ф., Ли ХО, Хайман А.А., Розен М.К. Биомолекулярные конденсаты: организаторы клеточной биохимии. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017; 18 (5): 285–98.

Артикул
CAS

Google Scholar

18.
Brangwynne CP, Mitchison TJ, Hyman AA. Активное жидкоподобное поведение ядрышек определяет их размер и форму в ооцитах Xenopus laevis. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (11): 4334–9.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

19.
Brangwynne CP, Eckmann CR, Courson DS, Rybarska A, Hoege C, Gharakhani J, Julicher F, Hyman AA. Гранулы зародышевой линии P представляют собой жидкие капли, которые локализуются за счет контролируемого растворения / конденсации. Наука. 2009. 324 (5935): 1729–32.

Артикул
CAS

Google Scholar

20.
Kroschwald S, Maharana S, Mateju D, Malinovska L, Nuske E, Poser I, Richter D, Alberti S. Беспорядочные взаимодействия и белковые дезагрегазы определяют материальное состояние стресс-индуцируемых гранул РНП.eLife. 2015; 4: e06807.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

21.
Zhu L, Brangwynne CP. Ядерные тела: зарождающаяся биофизика нуклеоплазматических фаз. Curr Opin Cell Biol. 2015; 34: 23–30.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

22.
Ферик М., Вайдья Н., Хармон Т.С., Митреа Д.М., Чжу Л., Ричардсон Т.М., Кривацки Р.В., Паппу Р.В., Брангвинн С.П.Сосуществующие жидкие фазы лежат в основе субкомпартментов ядрышек. Клетка. 2016; 165 (7): 1686–97.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

23.
Рибак Дж. А., Катански С. Д., Кир-Скотт Дж. Л., Пилипенко Е. В., Ройек А. Е., Сосник Т. Р., Драммонд Д. А.. Фазовое разделение, вызванное стрессом, — это адаптивная, эволюционно настроенная реакция. Клетка. 2017; 168 (6): 1028–40 e1019.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

24.
Cid-Samper F, Gelabert-Baldrich M, Lang B, Lorenzo-Gotor N, Ponti RD, Severijnen LAWFM и др. Интегративное исследование конденсатов белок-РНК идентифицирует каркасные РНК и выявляет участников синдрома тремора / атаксии, связанного с ломкой Х-хромосомой. Cell Rep.2018; 25: 3422-3434.e7. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.11.076.

25.
Пак Ч.В., Косно М., Хоулхаус А.С., Падрик С.Б., Миттал А., Али Р., Юнус А.А., Лю Д.Р., Паппу Р.В., Розен М.К. Детерминанты последовательности внутриклеточного разделения фаз путем комплексной коацервации неупорядоченного белка.Mol Cell. 2016; 63 (1): 72–85.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

26.
Лин YH, Forman-Kay JD, Chan HS. Последовательно-специфическое разделение фаз полиамфолита в безмембранных органеллах. Phys Rev Lett. 2016; 117 (17): 178101.

Артикул
CAS

Google Scholar

27.
Ван Дж., Чой Дж. М., Холхаус А.С., Ли Х.О., Чжан Х, Янель М., Махарана С., Леметр Р., Позняковский А., Дрехсел Д. и др.Молекулярная грамматика, определяющая движущие силы для фазового разделения прионоподобных белков, связывающих РНК. Клетка. 2018; 174 (3): 688–99 e616.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

28.
Болдуин А.Дж., Ноулз Т.П., Тарталья Г.Г., Фитцпатрик А.В., Девлин Г.Л., Шаммас С.Л., Ваудби, Калифорния, Моссуто М.Ф., Михан С., Гра С.Л. Метастабильность нативных белков и феномен образования амилоида. J Am Chem Soc.2011. 133 (36): 14160–3.

Артикул
CAS

Google Scholar

29.
Гринвальд Дж, Рик Р. Биология амилоида: структура, функция и регуляция. Состав. 2010. 18 (10): 1244–60.

Артикул
CAS

Google Scholar

30.
Ландрам Э., Ветцель Р. Биофизические основы зависимости от длины повтора образования полиглутаминового амилоида. J Biol Chem. 2014. 289 (15): 10254–60.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

31.
Ноулз Т.П., Ваудби, Калифорния, Девлин Г.Л., Коэн С.И., Агуцци А., Вендрусколо М., Терентьев Е.М., Велланд М.Э., Добсон К.М. Аналитическое решение кинетики сборки ломающейся нити. Наука. 2009. 326 (5959): 1533–7.

Артикул
CAS

Google Scholar

32.
Хан Т., Кандола Т.С., Ву Дж., Венкатесан С., Кеттер Е., Ланге Дж. Дж., Родригес Гама А., Бокс А, Унру Дж. Р., Кук М. и др.Количественная оценка нуклеации in vivo раскрывает физическую основу прионоподобного фазового поведения. Mol Cell. 2018; 71 (1): 155–68 e157.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

33.
Нараянан А., Мериин А., Эндрюс Дж. О., Спилле Дж. Х., Шерман М. Ю., Сиссе II. Механизм фазового перехода первого рода лежит в основе агрегации белков в клетках млекопитающих. eLife. 2019; 8: e39695. https://doi.org/10.7554/eLife.39695.

34.
Maurer-Stroh S, Debulpaep M, Kuemmerer N, Lopez de la Paz M, Martins IC, Reumers J, Morris KL, Copland A, Serpell L, Serrano L et al. Изучение детерминант последовательности амилоидной структуры с использованием оценочных матриц, специфичных для положения. Нат Методы 2010; 7 (3): 237–242.

35.
Goldschmidt L, Teng PK, Riek R, Eisenberg D. Идентификация амилома, белков, способных образовывать амилоидоподобные фибриллы. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107 (8): 3487–92.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

36.
Ноулз Т.П., Бюлер М.Дж. Наномеханика функциональных и патологических амилоидных материалов. Nat Nanotechnol. 2011; 6 (8): 469–79.

Артикул
CAS

Google Scholar

37.
Tanaka M, Collins SR, Toyama BH, Weissman JS. Физическая основа того, как прионные конформации определяют фенотипы штаммов. Природа. 2006. 442 (7102): 585–9.

Артикул
CAS

Google Scholar

38.
Петкова А.Т., Лепман Р.Д., Го З., Яу В.М., Маттсон М.П., Тайко Р. Самораспространяющийся полиморфизм на молекулярном уровне в бета-амилоидных фибриллах Альцгеймера. Наука. 2005. 307 (5707): 262–5.

Артикул
CAS

Google Scholar

39.
Мукерджи А., Моралес-Шейхинг Д., Батлер П.С., Сото С. Диабет 2 типа как болезнь неправильного связывания белков. Тенденции Мол Мед. 2015; 21 (7): 439–49.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

40.
Lachmann HJ, Hawkins PN. Системный амилоидоз. Curr Opin Pharmacol. 2006. 6 (2): 214–20.

Артикул
CAS

Google Scholar

41.
Буксбаум Дж. Н., Линке Р. П.. Молекулярная история амилоидозов. J Mol Biol. 2012. 421 (2–3): 142–59.

Артикул
CAS

Google Scholar

42.
Ярош Д.Ф., Хурана В. Спецификация физиологических и болезненных состояний с помощью различных белков и конформаций белков.Клетка. 2017; 171 (5): 1001–14.

Артикул
CAS

Google Scholar

43.
Scheckel C, Aguzzi A. Прионы, прионоиды и нарушения неправильного свертывания белков. Nat Rev Genet. 2018; 19 (7): 405–18.

Артикул
CAS

Google Scholar

44.
Ноулз Т.П., Вендрусколо М, Добсон СМ. Состояние амилоида и его связь с заболеваниями неправильного свертывания белков. Nat Rev Mol Cell Biol.2014; 15 (6): 384–96.

Артикул
CAS

Google Scholar

45.
Прусинер СБ. Новые белковые инфекционные частицы вызывают скрепи. Наука. 1982, 216 (4542): 136–44.

Артикул
CAS

Google Scholar

46.
Прусинер СБ. Прионы — это новые инфекционные патогены, вызывающие скрейпи и болезнь Крейтцфельдта-Якоба. BioEssays. 1986. 5 (6): 281–6.

Артикул
CAS

Google Scholar

47.
Shorter J, Lindquist S. Прионы как адаптивные каналы памяти и наследования. Nat Rev Genet. 2005. 6 (6): 435–50.

Артикул
CAS

Google Scholar

48.
Викнер РБ. [URE3] как измененный белок URE2: доказательства наличия аналога приона в Saccharomyces cerevisiae. Наука. 1994. 264 (5158): 566–9.

Артикул
CAS

Google Scholar

49.
Холмс BB, Diamond MI.Прионоподобные свойства тау-белка: важность внеклеточного тау как терапевтической мишени. J Biol Chem. 2014. 289 (29): 19855–61.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

50.
Джексон Г.С., Хоссу Л.Л., Пауэр А, Хилл А.Ф., Кенни Дж., Сайбил Х., Крейвен С.Дж., Уолто Дж. П., Кларк А.Р., Коллиндж Дж. Обратимое преобразование мономерного прионного белка человека между нативной и фибрилогенной конформациями. Наука.1999. 283 (5409): 1935–7.

Артикул
CAS

Google Scholar

51.
Каганович Д., Копито Р., Фридман Дж. Неправильно свернутые белки распределяются между двумя отдельными отсеками контроля качества. Природа. 2008. 454 (7208): 1088–95.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

52.
Чен Б., Рецлафф М., Роос Т., Фридман Дж. Клеточные стратегии контроля качества белка.Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011; 3 (8): а004374.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

53.
Franzmann TM, Jahnel M, Pozniakovsky A, Mahamid J, Holehouse AS, Nuske E, Richter D, Baumeister W, Grill SW, Pappu RV, et al. Фазовое разделение прионного белка дрожжей способствует адаптации клеток. Наука. 2018; 359 (6371): eaao5654.

Артикул
CAS

Google Scholar

54.
Brown JC, Lindquist S. Унаследованный переключатель в использовании источника углерода, вызванный необычным прионом дрожжей. Genes Dev. 2009. 23 (19): 2320–32.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

55.
Робертс Б.Т., Викнер РБ. Наследственная активность: прион, размножающийся путем ковалентной аутоактивации. Genes Dev. 2003. 17 (17): 2083–7.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

56.
Majumdar A, Cesario WC, White-Grindley E, Jiang H, Ren F, Khan MR, Li L, Choi EM, Kannan K, Guo F, et al. Критическая роль амилоидоподобных олигомеров Drosophila Orb2 в сохранении памяти. Клетка. 2012. 148 (3): 515–29.

Артикул
CAS

Google Scholar

57.
Стефан Дж.С., Фиорити Л., Ламба Н., Колнаги Л., Карл К., Деркач И.Л., Кандел ER. Белок CPEB3 — это функциональный прион, который взаимодействует с актиновым цитоскелетом.Cell Rep. 2015; 11 (11): 1772–85.

Артикул
CAS

Google Scholar

58.
Si K, Kandel ER. Роль функциональных прионоподобных белков в сохранении памяти. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016; 8 (4): a021774.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

59.
Yuan AH, Hochschild A. Бактериальный глобальный регулятор образует прион. Наука.2017; 355 (6321): 198–201.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

60.
Crow ET, Li L. Недавно идентифицированные прионы у почкующихся дрожжей и их возможные функции. Semin Cell Dev Biol. 2011; 22 (5): 452–9.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

61.
Викнер РБ. Новый прион контролирует несовместимость слияния грибковых клеток.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1997. 94 (19): 10012–4.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

62.
Saupe SJ. Прион [Het-s] Podospora anserina и его роль в гетерокарионной несовместимости. Semin Cell Dev Biol. 2011; 22 (5): 460–8.

Артикул
CAS

Google Scholar

63.
Антонец К.С., Нижников А.А. Амилоиды и прионы в растениях: факты и перспективы.Прион. 2017; 11 (5): 300–12.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

64.
Чакраборти С., Каятекин С., Ньюби Г.А., Мендилло М.Л., Ланкастер А., Линдквист С. Люминидепенденс (LD) представляет собой белок арабидопсиса с прионным поведением. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2016; 113 (21): 6065–70.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

65.
Чернова Т.А., Киктев Д.А., Романюк А.В., Шанкс Дж. Р., Лаур О, Али М., Гош А., Ким Д., Ян З., Манг М. и др. Короткоживущий актин-ассоциированный белок дрожжей образует метастабильный прион в ответ на тепловой стресс. Cell Rep., 2017; 18 (3): 751–61.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

66.
Suzuki G, Shimazu N, Tanaka M. Прион дрожжей Mod5 способствует приобретенной лекарственной устойчивости и выживанию клеток в условиях стресса окружающей среды.Наука. 2012. 336 (6079): 355–9.

Артикул
CAS

Google Scholar

67.
Викнер РБ, Шевмейкер Ф.П., Бейтман Д.А., Эдскес Х.К., Горьковский А, Даяни Ю., Безсонов Э.Е. Прионы дрожжей: структура, биология и системы обращения с прионами. Microbiol Mol Biol Rev.2015; 79 (1): 1–17.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

68.
Альберти С., Халфманн Р., Кинг О, Капила А., Линдквист С.Систематический обзор идентифицирует прионы и освещает особенности последовательности прионогенных белков. Клетка. 2009. 137 (1): 146–58.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

69.
Сайфитдинова А.Ф., Нижников А.А., Лада А.Г., Рубель А.А., Магомедова З.М., Игнатова В.В., Инге-Вечтомов С.Г., Галкин А.П. [NSI (+)]: новый неменделирующий детерминант супрессора бессмыслицы у Saccharomyces cerevisiae. Curr Genet. 2010. 56 (5): 467–78.

Артикул
CAS

Google Scholar

70.
Харби Д., Харрисон П.М. Сети взаимодействия прионных, прионогенных и прионоподобных белков у почкующихся дрожжей и их роль в регуляции генов. PLoS One. 2014; 9 (6): e100615.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

71.
Халфманн Р., Райт Дж. Р., Альберти С., Линдквист С., Рексач М. Образование прионов дрожжевым нуклеопорином GLFG.Прион. 2012; 6 (4): 391–9.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

72.
Патель Б.К., Гэвин-Смит Дж., Либман С.В. Глобальный транскрипционный корепрессорный белок Cyc8 дрожжей может размножаться как прион. Nat Cell Biol. 2009. 11 (3): 344–34.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

73.
Либман С.В., Чернов Ю.О.Прионы в дрожжах. Генетика. 2012; 191 (4): 1041–72.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

74.
MacLea KS, Ross ED. Стратегии выявления новых прионов в дрожжах. Прион. 2011; 5 (4): 263–8.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

75.
Вульф М.А., Сенаторе А., Агуцци А. Биологическая функция клеточного прионного белка: обновленная информация.BMC Biol. 2017; 15 (1): 34.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

76.
Цай Х, Чен Дж., Сюй Х., Лю С., Цзян QX, Халфманн Р., Чен З. Прионоподобная полимеризация лежит в основе передачи сигнала при противовирусной иммунной защите и активации инфламмасом. Клетка. 2014. 156 (6): 1207–22.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

77.
Франклин Б.С., Боссаллер Л., Де Нардо Д., Рэттер Дж. М., Штутц А., Энгельс Г., Бренкер С., Нордхофф М., Мирандола С. Р., Аль-Амуди А. и др. Адаптер ASC обладает внеклеточной и «прионоидной» активностью, которая способствует распространению воспаления. Nat Immunol. 2014; 15 (8): 727–37.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

78.
Нан Х, Чен Х, Туите М.Ф., Сюй Х. Фактор вирусной экспрессии ведет себя как прион. Nat Commun. 2019; 10 (1): 359.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

79.
Хоу Ф, Сун Л., Чжэн Х, Скауг Б., Цзян QX, Чен З. MAVS образует функциональные прионоподобные агрегаты для активации и распространения противовирусного врожденного иммунного ответа. Клетка. 2011. 146 (3): 448–61.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

80.
Inoue Y, Kawai-Noma S, Koike-Takeshita A, Taguchi H, Yoshida M.Дрожжевой прионный белок New1 может разбивать амилоидные фибриллы Sup35 на фрагменты АТФ-зависимым образом. Гены Клетки. 2011. 16 (5): 545–56.

Артикул
CAS

Google Scholar

81.
Чакраборти С., Байерс Дж. С., Джонс С., Гарсия Д. М., Бхуллар Б., Чанг А., Ше Р., Ли Л., Фремин Б., Линдквист С. и др. Внутренне неупорядоченные белки приводят к появлению и наследованию биологических признаков. Клетка. 2016; 167 (2): 369–81 e312.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

82.
Викнер РБ. Дрожжевые и грибковые прионы. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016; 8 (9): a023531.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

83.
Michelitsch MD, Weissman JS. Перепись регионов, богатых глутамином / аспарагином: значение для их консервативной функции и предсказание новых прионов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000. 97 (22): 11910–5.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

84.
Espinosa Angarica V, Ventura S, Sancho J. Обнаружение предполагаемых прионных последовательностей в полных протеомах с использованием вероятностных представлений Q / N-богатых доменов. BMC Genomics. 2013; 14: 316.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

85.
Cascarina SM, Ross ED. Прионы дрожжей и прионоподобные белки человека: особенности последовательности и методы прогнозирования. Cell Mol Life Sci. 2014. 71 (11): 2047–63.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

86.
Lancaster AK, Nutter-Upham A, Lindquist S, King OD. PLAAC: веб-приложение и приложение командной строки для идентификации белков с прионоподобным аминокислотным составом. Биоинформатика. 2014; 30 (17): 2501–2.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

87.
Чернов Ю.О., Линдквист С.Л., Оно Б., Инге-Вечтомов С.Г., Либман С.В. Роль шаперонного белка Hsp104 в распространении прионоподобного фактора дрожжей [psi +].Наука. 1995. 268 (5212): 880–4.

Артикул
CAS

Google Scholar

88.
Halfmann R, Jarosz DF, Jones SK, Chang A, Lancaster AK, Lindquist S. Прионы являются обычным механизмом фенотипического наследования у диких дрожжей. Природа. 2012. 482 (7385): 363–8.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

89.
Диас-Авалос Р., Кинг С.Й., Уолл Дж., Саймон М., Каспар Д.Л.Штаммоспецифическая морфология прионных амилоидных фибрилл дрожжей. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2005; 102 (29): 10165–70.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

90.
Toyama BH, Kelly MJ, Gross JD, Weissman JS. Структурная основа вариантов прионного штамма дрожжей. Природа. 2007. 449 (7159): 233–7.

Артикул
CAS

Google Scholar

91.
Uptain SM, Sawicki GJ, Caughey B., Lindquist S. Штаммы [PSI (+)] отличаются своей эффективностью опосредованного прионами конформационного преобразования. EMBO J. 2001; 20 (22): 6236–45.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

92.
Агуцци А. Распознавание штаммов прионов с помощью клеточной биологии и органической химии. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105 (1): 11–2.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

93.
Скотт М., Фостер Д., Миренда С., Сербан Д., Куфаль Ф, Валчли М., Торчиа М., Грот Д., Карлсон Г., ДеАрмонд С. Дж. И др. Трансгенные мыши, экспрессирующие прионный белок хомяка, продуцируют видоспецифичную инфекционность скрепи и амилоидные бляшки. Клетка. 1989. 59 (5): 847–57.

Артикул
CAS

Google Scholar

94.
Танака М., Чиен П., Набер Н., Кук Р., Вайсман Дж. С.. Конформационные вариации инфекционного белка определяют различия штаммов прионов.Природа. 2004. 428 (6980): 323–8.

Артикул
CAS

Google Scholar

95.
Гош Р., Донг Дж., Уолл Дж., Фредерик К.К. Амилоидные фибриллы, воплощающие отличительные фенотипы прионов дрожжей, обладают разнообразной морфологией. FEMS Yeast Res. 2018; 18 (6). DOI: https://doi.org/10.1093/femsyr/foy059.

96.
Бейтман Д.А., Викнер РБ. Прион [PSI +] существует как динамическое облако вариантов. PLoS Genet. 2013; 9 (1): e1003257.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

97.
Frederick KK, Debelouchina GT, Kayatekin C, Dorminy T., Jacavone AC, Griffin RG, Lindquist S. Отчетливые штаммы прионов определяются структурой амилоидного ядра и динамикой сайта связывания шаперона. Chem Biol. 2014. 21 (2): 295–305.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

98.
Soto C, Pritzkow S. Неправильная укладка белков, агрегация и конформационные штаммы при нейродегенеративных заболеваниях. Nat Neurosci.2018; 21 (10): 1332–40.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

99.
Лопес-Отин С., Бласко М.А., Партридж Л., Серрано М., Кремер Г. Признаки старения. Клетка. 2013. 153 (6): 1194–217.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

100.
Groenning M. Способ связывания тиофлавина Т и других молекулярных зондов в контексте текущего состояния амилоидных фибрилл.J Chem Biol. 2010; 3 (1): 1–18.

Артикул

Google Scholar

101.
Buell AK, Galvagnion C, Gaspar R, Sparr E, Vendruscolo M, Knowles TP, Linse S, Dobson CM. Условия раствора определяют относительную важность процессов зародышеобразования и роста в агрегации альфа-синуклеина. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111 (21): 7671–6.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

102.
Navarro S, Ventura S. Флуоресцентный краситель ProteoStat для обнаружения и различения внутриклеточных амилоидоподобных агрегатов в Escherichia coli. Biotechnol J. 2014; 9 (10): 1259–66.

Артикул
CAS

Google Scholar

103.
Halfmann R, Lindquist S. Скрининг агрегации амилоида с помощью полуденатурирующего электрофореза в детергент-агарозном геле. J Vis Exp. 2008; 17: 838.

Google Scholar

104.
Sunde M, Serpell LC, Bartlam M, Fraser PE, Pepys MB, Blake CC. Общая структура ядра амилоидных фибрилл по данным синхротронной дифракции рентгеновских лучей. J Mol Biol. 1997. 273 (3): 729–39.

Артикул
CAS

Google Scholar

105.
Tycko R. Исследования структуры амилоидных фибрилл методом твердотельного ЯМР. Annu Rev Phys Chem. 2011; 62: 279–99.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

106.
Лу JX, Qiang W, Yau WM, Schwieters CD, Meredith SC, Tycko R. Молекулярная структура бета-амилоидных фибрилл в ткани мозга при болезни Альцгеймера. Клетка. 2013. 154 (6): 1257–68.

Артикул
CAS

Google Scholar

107.
Frederick KK, Michaelis VK, Corzilius B, Ong TC, Jacavone AC, Griffin RG, Lindquist S. ЯМР с повышенной чувствительностью выявляет изменения в структуре белка в клеточной среде. Клетка. 2015; 163 (3): 620–8.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

108.
Fawzi NL, Ying J, Torchia DA, Clore GM. Кинетика обмена мономера бета-амилоида на олигомер с помощью ЯМР-релаксации. J Am Chem Soc. 2010. 132 (29): 9948–51.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

109.
Эфтехарзаде Б., Пиаи А., Кьеза Г., Мунгиану Д., Гарсиа Дж., Пиераттелли Р., Фелли И.К., Сальвателла Х. Контекст последовательности влияет на структуру и поведение агрегирования тракта PolyQ. Biophys J. 2016; 110 (11): 2361–6.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

110.
Theillet FX, Binolfi A, Bekei B, Martorana A, Rose HM, Stuiver M, Verzini S, Lorenz D, van Rossum M, Goldfarb D, et al. Структурное нарушение мономерного альфа-синуклеина сохраняется в клетках млекопитающих. Природа. 2016; 530 (7588): 45–50.

Артикул
CAS

Google Scholar

111.
Kaminski CF, Kaminski Schierle GS.Исследование агрегации амилоидных белков методами оптического сверхразрешения: от пробирки до моделей болезней. Нейрофотоника. 2016; 3 (4): 041807.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

112.
Гремер Л., Шольцель Д., Шенк С., Рейнарц Е., Лабан Дж., Равелли РБГ, Туше М., Лопес-Иглесиас С., Хойер В., Хайзе Н. и др. Структура фибрилл бета-амилоида (1-42) с помощью криоэлектронной микроскопии. Наука. 2017; 358 (6359): 116–9.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

113.
Герреро-Феррейра Р., Тейлор Н. М., Мона Д., Ринглер П., Лауэр М. Е., Рик Р., Бричги М., Штальберг Х. Крио-ЭМ структура фибрилл альфа-синуклеина. eLife. 2018; 7: e36402. https://doi.org/10.7554/eLife.36402.

114.
Dine E, Toettcher JE. Оптогенетическая реконструкция для определения формы и функции безмембранных органелл. Биохимия.2018; 57 (17): 2432–6.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

115.
Heilemann M, van de Linde S, Schuttpelz M, Kasper R, Seefeldt B, Mukherjee A, Tinnefeld P, Sauer M. Флуоресцентная визуализация с субдифракционным разрешением с использованием обычных флуоресцентных зондов. Angew Chem. 2008. 47 (33): 6172–6.

Артикул
CAS

Google Scholar

116.
Камински Ширле Г.С., ван де Линде С., Эрдели М., Эсбьорнер Е.К., Кляйн Т., Риз Е., Бертончини К.В., Добсон С.М., Зауэр М., Камински К.Ф. Измерения in situ формирования и морфологии внутриклеточных бета-амилоидных фибрилл с помощью флуоресцентной визуализации сверхвысокого разрешения. J Am Chem Soc. 2011. 133 (33): 12902–5.

Артикул
CAS

Google Scholar

117.
Ньюби Г.А., Кириаков С., Халлакли Э, Каятекин С., Цветков П., Манкузо С.П., Боннер Дж. М., Гессен В. Р., Чакраборти С., Маногаран А. Л. и др.Генетический инструмент для отслеживания агрегатов белков и контроля наследования прионов. Клетка. 2017; 171 (4): 966–79 e918.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

118.
Pereira M, Tome D, Domingues AS, Varanda AS, Paulo C, Santos MAS, Soares AR. Сенсорный анализ на основе флуоресценции, который отслеживает общую агрегацию белка в клетках человека. Biotechnol J. 2018; 13 (4): e1700676.

Артикул
CAS

Google Scholar

119.
Zeng Y, Jones AM, Thomas EE, Nassif B, Silberg JJ, Segatori L. Репрессор расщепленной транскрипции, который связывает растворимость белка с ортогональной генетической цепью. ACS Synthetic Biol. 2018; 7 (9): 2126–38.

Артикул
CAS

Google Scholar

120.
Сондерс Дж. К., Янг Л. М., Мейхуд Р. А., Джексон М. П., Ревилл С. Д., Фостер Р. Дж., Смит Д. А., Эшкрофт А. Е., Броквелл Д. Д., Рэдфорд С. Е.. Платформа in vivo для выявления ингибиторов агрегации белков.Nat Chem Biol. 2016; 12 (2): 94–101.

Артикул
CAS

Google Scholar

121.
Холмс Д.Л., Ланкастер А.К., Линдквист С., Халфманн Р. Наследственное ремоделирование многоклеточности дрожжей с помощью экологически чувствительного приона. Клетка. 2013. 153 (1): 153–65.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

122.
Du Z, Park KW, Yu H, Fan Q, Li L.Недавно идентифицированный прион, связанный с фактором ремоделирования хроматина Swi1 в Saccharomyces cerevisiae. Нат Жене. 2008. 40 (4): 460–5.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

123.
Talarek N, Maillet L, Cullin C, Aigle M. Прион [URE3] не сохраняется среди видов Saccharomyces. Генетика. 2005. 171 (1): 23–34.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

124.
Сатпуте-Кришнан П., Серио TR. Ремоделирование прионного белка приводит к немедленному переключению фенотипа. Природа. 2005. 437 (7056): 262–5.

Артикул
CAS

Google Scholar

125.
Hofmann J, Vorberg I. Жизненный цикл цитозольных прионов. Прион. 2013; 7 (5): 369–77.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

126.
Cho WK, Spille JH, Hecht M, Lee C, Li C, Grube V, Cisse II.Кластеры медиатора и РНК-полимеразы II объединяются в зависимые от транскрипции конденсаты. Наука. 2018; 361 (6400): 412–5.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

127.
Boija A, Klein IA, Sabari BR, Dall’Agnese A, Coffey EL, Zamudio AV, Li CH, Shrinivas K, Manteiga JC, Hannett NM, et al. Факторы транскрипции активируют гены за счет способности их доменов активации к разделению фаз. Клетка.2018; 175 (7): 1842–55 e1816.

Артикул
CAS

Google Scholar

128.
Ли Дж., МакКуэйд Т., Симер А.Б., Напечниг Дж., Мориваки К., Сяо Ю.С., Дамко Е., Мокин Д., Уолц Т., Макдермотт А. и др. Некросома RIP1 / RIP3 образует функциональный сигнальный комплекс амилоида, необходимый для запрограммированного некроза. Клетка. 2012; 150 (2): 339–50.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

129.
Dick MS, Sborgi L, Ruhl S, Hiller S, Broz P. Образование филаментов ASC служит механизмом усиления сигнала для инфламмасом. Nat Commun. 2016; 7: 11929.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

130.
Caudron F, Barral Y. Суперсборка Whi3 кодирует память об обманчивых встречах одиночных клеток во время ухаживания дрожжей. Клетка. 2013. 155 (6): 1244–57.

Артикул
CAS

Google Scholar

131.
Судхакаран И. П., Рамасвами М. Консолидация долговременной памяти: роль РНК-связывающих белков с прионоподобными доменами. RNA Biol. 2017; 14 (5): 568–86.

Артикул

Google Scholar

132.
Ким Й., Фурман С.М., Манхарт С.М., Алани Э., Финкельштейн И.Дж. Внутренне неупорядоченные области регулируют как каталитическую, так и некаталитическую активность комплекса репарации ошибочного спаривания MutLalpha. Nucleic Acids Res. 2019; 47 (4): 1823–35.

CAS
PubMed

Google Scholar

133.
Карпентер К., Белл Р. Б., Юнус Дж., Амон А., Берховиц Л. Е.. Опосредованный фосфорилированием клиренс амилоидоподобных ансамблей в мейозе. Dev Cell. 2018; 45 (3): 392–405 e396.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

134.
Guillen-Boixet J, Buzon V, Salvatella X, Mendez R. CPEB4 регулируется во время клеточного цикла посредством ERK2 / Cdk1-опосредованного фосфорилирования и его сборки в жидкие капельки. eLife. 2016; 5: e19298.https://doi.org/10.7554/eLife.19298.

135.
Berchowitz LE, Kabachinski G, Walker MR, Carlile TM, Gilbert WV, Schwartz TU, Amon A. Регулируемое образование амилоидоподобного репрессора трансляции регулирует гаметогенез. Клетка. 2015; 163 (2): 406–18.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

136.
Халфманн Р., Линдквист С. Эпигенетика в крайнем случае: прионы и наследование экологических черт.Наука. 2010. 330 (6004): 629–32.

Артикул
CAS

Google Scholar

137.
Хниш Д., Шринивас К., Янг Р.А., Чакраборти А.К., Шарп П.А. Модель разделения фаз для контроля транскрипции. Клетка. 2017; 169 (1): 13–23.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

138.
Sabari BR, Dall’Agnese A, Boija A., Klein IA, Coffey EL, Shrinivas K, Abraham BJ, Hannett NM, Zamudio AV, Manteiga JC, et al.Конденсация коактиватора на супер-энхансерах связывает разделение фаз и контроль генов. Наука. 2018; 361 (6400): eaar3958.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

139.
Лу Х, Ю. Д., Хансен А. С., Гангули С., Лю Р., Хекерт А., Дарзак Х, Чжоу К. Механизм разделения фаз для С-концевого гиперфосфорилирования РНК-полимеразы II. Природа. 2018; 558 (7709): 318–23.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

140.
Larson AG, Elnatan D, Keenen MM, Trnka MJ, Johnston JB, Burlingame AL, Agard DA, Redding S, Narlikar GJ. Формирование жидких капель с помощью HP1alpha предполагает роль разделения фаз в гетерохроматине. Природа. 2017; 547 (7662): 236–40.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

141.
Стром А.Р., Емельянов А.В., Мир М, Федоров Д.В., Дарзак Х., Карпен Г.Х. Разделение фаз приводит к образованию домена гетерохроматина.Природа. 2017; 547 (7662): 241–5.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

142.
Canzio D, Liao M, Naber N, Pate E, Larson A, Wu S, Marina DB, Garcia JF, Madhani HD, Cooke R, et al. Конформационный переключатель в HP1 освобождает автоингибирование, чтобы управлять сборкой гетерохроматина. Природа. 2013. 496 (7445): 377–81.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

143.
Weber SC, Brangwynne CP. Получение РНК и белка в фазе. Клетка. 2012. 149 (6): 1188–91.

Артикул
CAS

Google Scholar

144.
Sheu-Gruttadauria J, MacRae IJ. Фазовые переходы в сборке и функции miRISC человека. Клетка. 2018; 173 (4): 946–57 e916.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

145.
Харрисон А.Ф., Шортер Дж.РНК-связывающие белки с прионоподобными доменами в условиях здоровья и болезней. Биохим Дж. 2017; 474 (8): 1417–38.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

146.
Jain A, Vale RD. Фазовые переходы РНК при нарушениях повторной экспансии. Природа. 2017; 546 (7657): 243–7.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

147.
Wu H, Fuxreiter M.Структура и динамика ансамблей высшего порядка: амилоидов, сигнаносом и гранул. Клетка. 2016; 165 (5): 1055–66.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

148.
Лю Б., Гао С. Регулирование активации MAVS посредством посттрансляционных модификаций. Curr Opin Immunol. 2018; 50: 75–81.

Артикул
CAS

Google Scholar

149.
Чернова Т.А., Чернов Ю.О., Уилкинсон К.Д. Прионная память о тепловом стрессе у дрожжей. Прион. 2017; 11 (3): 151–61.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

150.
Si K, Choi YB, White-Grindley E, Majumdar A, Kandel ER. Аплизия CPEB может образовывать прионоподобные мультимеры в сенсорных нейронах, которые способствуют долгосрочному облегчению. Клетка. 2010. 140 (3): 421–35.

Артикул
CAS

Google Scholar

151.
Fioriti L, Myers C, Huang YY, Li X, Stephan JS, Trifilieff P, Colnaghi L, Kosmidis S, Drisaldi B, Pavlopoulos E, et al. Сохранение памяти на основе гиппокампа требует синтеза белка, опосредованного прионоподобным белком CPEB3. Нейрон. 2015; 86 (6): 1433–48.

Артикул
CAS

Google Scholar

152.
Тайдмерс Дж., Мадариага М.Л., Линдквист С. Переключение прионов в ответ на стресс окружающей среды. PLoS Biol. 2008; 6 (11): e294.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

153.
Halfmann R, Alberti S, Lindquist S. Прионы, гомеостаз белков и фенотипическое разнообразие. Trends Cell Biol. 2010. 20 (3): 125–33.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

154.
Lancaster AK, Bardill JP, True HL, Masel J. Скорость спонтанного появления дрожжевого приона [PSI +] и его значение для эволюции свойств эволюционируемости системы [PSI +].Генетика. 2010. 184 (2): 393–400.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

155.
March ZM, King OD, Shorter J. Прионоподобные домены в качестве эпигенетических регуляторов, каркасов для субклеточной организации и драйверов нейродегенеративных заболеваний. Brain Res. 1647; 2016: 9–18.

Google Scholar

156.
Newby GA, Lindquist S. Клетки-пионеры, созданные прионом [SWI +], могут способствовать диспергированию и ауткроссингу у дрожжей.PLoS Biol. 2017; 15 (11): e2003476.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

157.
True HL, Lindquist SL. Прион дрожжей обеспечивает механизм генетической изменчивости и фенотипического разнообразия. Природа. 2000. 407 (6803): 477–83.

Артикул
CAS

Google Scholar

158.
Griswold CK, Masel J. Сложные адаптации могут стимулировать эволюцию конденсатора [PSI], даже при реалистичных показателях пола дрожжей.PLoS Genet. 2009; 5 (6): e1000517.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

159.
True HL, Берлин I, Lindquist SL. Эпигенетическая регуляция трансляции выявляет скрытые генетические вариации, приводящие к возникновению сложных признаков. Природа. 2004. 431 (7005): 184–7.

Артикул
CAS

Google Scholar

160.
Ньюби Г.А., Линдквист С. Скрытые благословения: биологические преимущества прионоподобных механизмов.Trends Cell Biol. 2013; 23 (6): 251–9.

Артикул
CAS

Google Scholar

161.
Ярош Д.Ф., Ланкастер А.К., Браун Дж.С.С., Линдквист С. Эволюционно законсервированный прионоподобный элемент превращает дикие грибы из специалистов в области метаболизма в специалистов широкого профиля. Клетка. 2014. 158 (5): 1072–82.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

162.
Goncharoff DK, Du Z, Li L.Краткий обзор приона Swi1- [SWI +]. FEMS Yeast Res 2018; 18 (6). DOI: https://doi.org/10.1093/femsyr/foy061.

163.
Флеминг Э., Юань А.Х., Хеллер Д.М., Хохшильд А. Бактериальный генетический анализ обнаруживает образование прионов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2019; 116 (10): 4605–10.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

164.
Халил А.С., Коллинз Дж. Дж. Синтетическая биология: приложения достигли совершеннолетия.Nat Rev Genet. 2010. 11 (5): 367–79.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

165.
Bashor CJ, Collins JJ. Понимание биологической регуляции через синтетическую биологию. Анну Рев Биофиз. 2018; 47: 399–423.

Артикул
CAS

Google Scholar

166.
Пурник П.Е., Вайс Р. Вторая волна синтетической биологии: от модулей к системам.Nat Rev Mol Cell Biol. 2009. 10 (6): 410–22.

Артикул
CAS

Google Scholar

167.
Brophy JA, Voigt CA. Принципы проектирования генетических схем. Нат методы. 2014; 11 (5): 508–20.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

168.
Nandagopal N, Elowitz MB. Синтетическая биология: интегральные генные схемы. Наука. 2011. 333 (6047): 1244–8.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

169.
Cameron DE, Bashor CJ, Collins JJ. Краткая история синтетической биологии. Nat Rev Microbiol. 2014; 12 (5): 381–90.

Артикул
CAS

Google Scholar

170.
Nielsen AA, Der BS, Shin J, Vaidyanathan P, Paralanov V, Strychalski EA, Ross D, Densmore D, Voigt CA. Автоматизация проектирования генетических схем.Наука. 2016; 352 (6281): aac7341.

Артикул
CAS

Google Scholar

171.
Ян Дж., Ян Р., Рой А., Сюй Д., Пуассон Дж., Чжан Ю. Пакет I-TASSER: прогнозирование структуры и функции белка. Нат методы. 2015; 12 (1): 7–8.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

172.
Xu D, Zhang Y. Сборка структуры белка ab initio с использованием непрерывных фрагментов структуры и оптимизированного силового поля, основанного на знаниях.Белки. 2012. 80 (7): 1715–35.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

173.
Ся X. Биоинформатика и клетка: современные вычислительные подходы в геномике, протеомике и транскриптомике. Чам: Springer International; 2018.

Google Scholar

174.
Хеффернан Р., Паливал К., Лайонс Дж., Дехзанги А., Шарма А., Ван Дж., Саттар А., Ян Ю., Чжоу Ю.Улучшение предсказания вторичной структуры, локальных углов скелета и доступной для растворителя площади поверхности белков с помощью итеративного глубокого обучения. Научный доклад 2015; 5: 11476.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

175.
Сюэ Б., Данбрак Р.Л., Уильямс Р.В., Дункер А.К., Уверский В.Н. PONDR-FIT: мета-предсказатель изначально неупорядоченных аминокислот. Biochim Biophys Acta. 2010. 1804 (4): 996–1010.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

176.
Tartaglia GG, Pawar AP, Campioni S, Dobson CM, Chiti F, Vendruscolo M. Прогнозирование склонных к агрегации областей в структурированных белках. J Mol Biol. 2008. 380 (2): 425–36.

Артикул
CAS

Google Scholar

177.
Afsar Minhas FUA, Ross ED, Ben-Hur A. Аминокислотный состав позволяет прогнозировать прионную активность. PLoS Comput Biol. 2017; 13 (4): e1005465.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

178.
Vernon RM, Chong PA, Tsang B, Kim TH, Bah A, Farber P, Lin H, Forman-Kay JD. Контакты Pi-pi — это игнорируемая функция белка, имеющая отношение к разделению фаз. eLife. 2018; 7: e31486. https://doi.org/10.7554/eLife.31486.

179.
Bolognesi B, Lorenzo Gotor N, Dhar R, Cirillo D, Baldrighi M, Tartaglia GG, Lehner B. Зависимое от концентрации разделение жидкой фазы может вызвать токсичность при повышенной экспрессии белка. Cell Rep. 2016; 16 (1): 222–31.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

180.
Sondheimer N, Lindquist S. Rnq1: эпигенетический модификатор функции белка у дрожжей. Mol Cell. 2000. 5 (1): 163–72.

Артикул
CAS

Google Scholar

181.
Du Z. Сложность и значение прионных доменов дрожжей. Прион. 2011; 5 (4): 311–6.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

182.
Quiroz FG, Chilkoti A.Эвристика последовательностей для кодирования фазового поведения во внутренне неупорядоченных белковых полимерах. Нат материалы. 2015; 14 (11): 1164–71.

Артикул
CAS

Google Scholar

183.
Саймон Дж. Р., Кэрролл, штат Нью-Джерси, Рубинштейн М., Чилкоти А., Лопес Г. П.. Программирование молекулярной самосборки внутренне неупорядоченных белков, содержащих последовательности низкой сложности. Nat Chem. 2017; 9 (6): 509–15.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

184.
Бойнаемс С., Холхаус А.С., Вайнхардт В., Ковач Д., Ван Линдт Дж., Ларабелл С., Ван ден Бош Л., Дас Р., Томпа П.С., Паппу Р.В. и др. Спонтанные движущие силы приводят к образованию конденсатов белок-РНК с сосуществующими фазами и сложными свойствами материала. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2019; 116 (16): 7889–98.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

185.
Като М., Хан Т.В., Се С., Ши К., Ду Икс, Ву Л.К., Мирзаи Х., Голдсмит Э.Д., Лонггуд Дж., Пей Дж. И др.Бесклеточное образование гранул РНК: домены последовательности низкой сложности образуют динамические волокна внутри гидрогелей. Клетка. 2012. 149 (4): 753–67.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

186.
Toombs JA, Petri M, Paul KR, Kan GY, Ben-Hur A, Ross ED. Дизайн de novo синтетических прионных доменов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012; 109 (17): 6519–24.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

187.
Taglialegna A, Lasa I, Valle J. Амилоидные структуры как матриксы биопленок. J Bacteriol. 2016; 198 (19): 2579–88.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

188.
Glass DS, Riedel-Kruse IH. Набор инструментов синтетической бактериальной клеточной адгезии для программирования многоклеточных морфологий и паттернов. Клетка. 2018; 174 (3): 649–58 e616.

Артикул
CAS

Google Scholar

189.
Чжун С., Гарри Т., Ченг А.А., Дауни Дж., Дэн З., Стульц С.М., Лу Т.К. Прочные подводные клеи на основе самосборных мультибелковых нановолокон. Nat Nanotechnol. 2014. 9 (10): 858–66.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

190.
Секер Ю.О., Чен А.Ю., Читорик Р.Дж., Лу Т.К. Синтетический биогенез бактериальных амилоидных наноматериалов с настраиваемыми неорганическими и органическими интерфейсами и электропроводностью.ACS Synthetic Biol. 2017; 6 (2): 266–75.

Артикул
CAS

Google Scholar

191.
Халил А.С., Лу Т.К., Башор С.Дж., Рамирес К.Л., Пайенсон, Северная Каролина, Джунг Дж. К., Коллинз Дж. Дж. Основа синтетической биологии для программирования функций транскрипции эукариот. Клетка. 2012; 150 (3): 647–58.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

192.
Башор С.Дж., Патель Н., Чубей С., Бейзави А., Кондев Дж., Коллинз Дж. Дж., Халил А.С..Сложная обработка сигналов в синтетических генных цепях с использованием кооперативных регуляторных сборок. Наука. 2019; 364 (6440): 593–7.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

193.
Кеунг А.Дж., Башор С.Дж., Кириаков С., Коллинз Дж.Дж., Халил А.С. Использование целевых регуляторов хроматина для создания комбинаторной и пространственной регуляции транскрипции. Клетка. 2014. 158 (1): 110–20.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

194.
Elowitz MB, Leibler S. Синтетическая осцилляторная сеть регуляторов транскрипции. Природа. 2000. 403 (6767): 335–8.

Артикул
CAS

Google Scholar

195.
Stricker J, Cookson S, Bennett MR, Mather WH, Tsimring LS, Hasty J. Быстрый, надежный и настраиваемый генератор синтетических генов. Природа. 2008. 456 (7221): 516–9.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

196.
Gaber R, Lebar T, Majerle A, Ster B, Dobnikar A, Bencina M, Jerala R. Конструируемые ДНК-связывающие домены позволяют создавать логические схемы в клетках млекопитающих. Nat Chem Biol. 2014; 10 (3): 203–8.

Артикул
CAS

Google Scholar

197.
Чавес А., Шейман Дж., Вора С., Прюитт Б.В., Таттл М., Прюитт Б.В., Лин С., Киани С., Гусман С.Д., Виганд Д.Д. и др. Высокоэффективное транскрипционное программирование, опосредованное Cas9. Нат методы. 2015; 12 (4): 326–8.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

198.
Gersbach CA, Perez-Pinera P. Активация человеческих генов белками цинковых пальцев, эффекторами, подобными активаторам транскрипции, и CRISPR / Cas9 для генной терапии и регенеративной медицины. Мнение экспертов Терапевтические цели. 2014; 18 (8): 835–9.

Артикул
CAS

Google Scholar

199.
Piatek A, Mahfouz MM.Направленная регуляция генома с помощью синтетических программируемых регуляторов транскрипции. Crit Rev Biotechnol. 2017; 37 (4): 429–40.

Артикул
CAS

Google Scholar

200.
Gaj T, Gersbach CA, Barbas CF 3rd. Методы геномной инженерии на основе ZFN, TALEN и CRISPR / Cas. Trends Biotechnol. 2013. 31 (7): 397–405.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

201.
Мацуура С., Оно Х, Кавасаки С., Куанг Ю., Фудзита Ю., Сайто Х. Логические вычисления на основе синтетической РНК в клетках млекопитающих. Nat Commun. 2018; 9 (1): 4847.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

202.
Лейснер М., Блерис Л., Ломюллер Дж., Се З., Бененсон Ю. Схемы микроРНК для логики транскрипции. Методы Мол биол. 2012; 813: 169–86.

Артикул
CAS

Google Scholar

203.
Nissim L, Wu MR, Pery E, Binder-Nissim A, Suzuki HI, Stupp D, Wehrspaun C, Tabach Y, Sharp PA, Lu TK. Иммуномодулирующие генные цепи на основе синтетической РНК для иммунотерапии рака. Клетка. 2017; 171 (5): 1138–50 e1115.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

204.
Wroblewska L, Kitada T, Endo K, Siciliano V, Stillo B, Saito H, Weiss R. Синтетические цепи млекопитающих с РНК-связывающими белками для доставки только РНК.Nat Biotechnol. 2015; 33 (8): 839–41.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

205.
Грюнберг Р., Серрано Л. Стратегии синтетической биологии белков. Nucleic Acids Res. 2010. 38 (8): 2663–75.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

206.
Дарингер Н.М., Дудек Р.М., Шварц К.А., Леонард Дж. Модульная внеклеточная сенсорная архитектура для разработки устройств на основе клеток млекопитающих.ACS Synthetic Biol. 2014; 3 (12): 892–902.

Артикул
CAS

Google Scholar

207.
Башор CJ, Helman NC, Yan S, Lim WA. Использование инженерных взаимодействий каркаса для изменения динамики передачи сигналов пути киназы MAP. Наука. 2008. 319 (5869): 1539–43.

Артикул
CAS

Google Scholar

208.
Томпсон К.Э., Башор С.Дж., Лим В.А., Китинг А.Е. Набор инструментов взаимодействия белков SYNZIP: спецификации гетероспецифических доменов взаимодействия спиральной спирали in vitro и in vivo.ACS Synthetic Biol. 2012; 1 (4): 118–29.

Артикул
CAS

Google Scholar

209.
Chen Z, Boyken SE, Jia M, Busch F, Flores-Solis D, Bick MJ, Lu P, VanAernum ZL, Sahasrabuddhe A, Langan RA, et al. Программируемый дизайн ортогональных гетеродимеров белков. Природа. 2019; 565 (7737): 106–11.

Артикул
CAS

Google Scholar

210.
Гао XJ, Chong LS, Kim MS, Elowitz MB.Программируемые белковые цепи в живых клетках. Наука. 2018; 361 (6408): 1252–8.

Артикул
CAS

Google Scholar

211.
Cella F, Wroblewska L, Weiss R, Siciliano V. Разработка белок-белковых устройств для многослойной регуляции трансляции мРНК с использованием ортогональных протеаз в клетках млекопитающих. Nat Commun. 2018; 9 (1): 4392.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

212.
Гордли Р.М., Уильямс Р.Э., Башор С.Дж., Тоетчер Дж. Э., Ян С., Лим ВА. Инженерное динамическое управление переключением клеточных судеб с использованием синтетических фосфо-регулонов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2016; 113 (47): 13528–33.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

213.
Ферреон Дж.К., Джайн А., Чой К.Дж., Цой П.С., Маккензи К.Р., Юнг С.И., Ферреон А.С. Ацетилирование не способствует разделению фаз тау. Int J Mol Sci. 2018; 19 (5): E1360.

Артикул
CAS

Google Scholar

214.
Boulay G, Sandoval GJ, Riggi N, Iyer S, Buisson R, Naigles B, Awad ME, Rengarajan S, Volorio A, McBride MJ, et al. Специфичное для рака перенацеливание комплексов BAF с помощью прионоподобного домена. Клетка. 2017; 171 (1): 163–78 e119.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

215.
Monahan Z, Ryan VH, Janke AM, Burke KA, Rhoads SN, Zerze GH, O’Meally R, Dignon GL, Conicella AE, Zheng W, et al.Фосфорилирование домена низкой сложности FUS нарушает разделение фаз, агрегацию и токсичность. EMBO J. 2017; 36 (20): 2951–67.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

216.
Нотт Т.Дж., Петсалаки Э., Фарбер П., Джервис Д., Фусснер Э., Плоховец А., Краггс Т.Д., Базет-Джонс Д.П., Поусон Т., Форман-Кей Д.Д. и др. Фазовый переход неупорядоченного белка nuage генерирует экологически чувствительные безмембранные органеллы.Mol Cell. 2015; 57 (5): 936–47.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

217.
Дрисальди Б., Колнаги Л., Фиорити Л., Рао Н., Майерс С., Снайдер А. М., Мецгер Д. Д., Тарасов Дж., Константинов Е., Фрейзер П. Е. и др. SUMOylation — это тормозящее ограничение, которое регулирует прионоподобную агрегацию и активность CPEB3. Cell Rep. 2015; 11 (11): 1694–702.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

218.
Giessen TW, Silver PA. Инженерная фиксация углерода с помощью искусственных белковых органелл. Curr Opin Biotechnol. 2017; 46: 42–50.

Артикул
CAS

Google Scholar

219.
Шин И., Берри Дж., Паннуччи Н., Хаатая М.П., Тоетчер Дж. Э., Брангвинн С.П. Пространственно-временной контроль внутриклеточных фазовых переходов с помощью активируемых светом опто-капель. Клетка. 2017; 168 (1–2): 159–71 e114.

Артикул
CAS

Google Scholar

220.
Reinkemeier CD, Girona GE, Lemke EA. Конструкторские безмембранные органеллы позволяют переназначать кодоны выбранных мРНК у эукариот. Наука. 2019; 363 (6434): eaaw2644.

Артикул
CAS

Google Scholar

221.
Giessen TW. Инкапсулины: микробные нанокомпоненты с применением в биомедицине, нанобиотехнологии и материаловедении. Curr Opin Chem Biol. 2016; 34: 1–10.

Артикул
CAS

Google Scholar

222.
Tamura A, Fukutani Y, Takami T, Fujii M, Nakaguchi Y, Murakami Y, Noguchi K, Yohda M, Odaka M. Упаковка гостевых белков в нанокомпартмент инкапсулина из Rhodococcus erythropolis N771. Biotechnol Bioeng. 2015; 112 (1): 13–20.

Артикул
CAS

Google Scholar

223.
Паттерсон Д.П., Шварц Б., Уотерс Р.С., Гедеон Т., Дуглас Т. Инкапсуляция ферментного каскада внутри вирусоподобной частицы бактериофага P22. ACS Chem Biol.2014. 9 (2): 359–65.

Артикул
CAS

Google Scholar

224.
Гарднер Т.С., Кантор С.Р., Коллинз Дж. Дж. Конструирование генетического переключателя на Escherichia coli. Природа. 2000. 403 (6767): 339–42.

Артикул
CAS

Google Scholar

225.
Inniss MC, Silver PA. Создание синтетической памяти. Curr Biol. 2013; 23 (17): R812–6.

Артикул
CAS

Google Scholar

226.
Перселл О., Лу Т.К. Синтетические аналоговые и цифровые схемы для сотовых вычислений и памяти. Curr Opin Biotechnol. 2014; 29: 146–55.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

227.
Аджо-Франклин С.М., Друбин Д.А., Эскин Дж. А., Джи Е.П., Ландграф Д., Филлипс И., Сильвер ПА. Рациональный дизайн памяти в эукариотических клетках. Genes Dev. 2007. 21 (18): 2271–6.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

228.
Burrill DR, Inniss MC, Boyle PM, Silver PA. Синтетические схемы памяти для отслеживания судьбы клеток человека. Genes Dev. 2012; 26 (13): 1486–97.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

229.
Park M, Patel N, Keung AJ, Khalil AS. Инженерная эпигенетическая регуляция с использованием синтетических модулей чтения-записи. Клетка. 2019; 176 (1-2): 227–38 e220.

Артикул
CAS

Google Scholar

230.
Хэм Т.С., Ли СК, Кислинг Д.Д., Аркин А.П. Разработка и создание переключателя двойной инверсии-рекомбинации для наследуемой последовательной генетической памяти. PLoS One. 2008; 3 (7): e2815.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

231.
Farzadfard F, Lu TK. Синтетическая биология. Геномно закодированная аналоговая память с точной записью ДНК in vivo в популяциях живых клеток. Наука. 2014; 346 (6211): 1256272.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

232.
Сиути П., Язбек Дж., Лу Т.К. Синтетические схемы, объединяющие логику и память в живых клетках. Nat Biotechnol. 2013. 31 (5): 448–52.

Артикул
CAS

Google Scholar

233.
Тан З., Лю ДР. Записываемая аналоговая запись нескольких событий в клетках бактерий и млекопитающих. Наука. 2018; 360 (6385): eaap8992.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

234.
Bonnet J, Subsoontorn P, Endy D. Перезаписываемое хранение цифровых данных в живых клетках посредством инженерного контроля направленности рекомбинации. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012; 109 (23): 8884–9.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

235.
Келлершон Н., Лоран М. Прионные болезни: динамика инфекции и свойства бистабильного перехода. Biophys J. 2001; 81 (5): 2517–29.

Артикул
CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

236.
Wang L, Walker BL, Iannaccone S, Bhatt D, Kennedy PJ, Tse WT. Бистабильные переключатели контролируют память и пластичность клеточной дифференцировки. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2009; 106 (16): 6638–43.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

237.
Esvelt KM, Smidler AL, Catteruccia F, Church GM. Относительно РНК-управляемых генов для изменения диких популяций. eLife. 2014; 3: e03401. https://doi.org/10.7554 / eLife.03401.

Биологическая функция клеточного прионного белка: обновленная информация | BMC Biology

1.
Bendheim PE, Brown HR, Rudelli RD, Scala LJ, Goller NL, Wen GY, et al. Практически повсеместное распространение белка-предшественника агента скрепи в тканях. Неврология. 1992; 42: 149.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

2.
Prusiner SB. Новые белковые инфекционные частицы вызывают скрепи.Наука. 1982; 216: 136–44. http://dx.doi.org/10.1126/science.6801762.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

3.
Prusiner SB. Прионы. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998; 95: 13363–83.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

4.
Wopfner F, Weidenhöfer G, Schneider R, von Brunn A, Gilch S, Schwarz TF, et al. Анализ 27 PrP млекопитающих и 9 птиц показал высокую консервативность гибких областей прионного белка.J Mol Biol. 1999; 289: 1163–78.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

5.
Кюффер А., Лаккараджу АКК, Могха А., Петерсен С.К., Айрих К., Дусерен С. и др. Прионный белок является агонистическим лигандом рецептора Adgrg6, сопряженного с G-белком. Природа. 2016; 536: 464–8.

PubMed
Статья
CAS

Google Scholar

6.
Chesebro B, Race R, Wehrly K, Nishio J, Bloom M, Lechner D, et al.Идентификация мРНК, специфичной к прионному белку скрепи, в головном мозге, инфицированном и не инфицированном скрепи. Природа. 1985; 315: 331–3.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

7.
Oesch B, Westaway D, Wälchli M, McKinley MP, Kent SBH, Aebersold R, et al. Клеточный ген кодирует белок PrP 27-30 скрепи. Клетка. 1985; 40: 735–46.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

8.
Westaway D, Cooper C, Turner S, Da Costa M, Carlson GA, Prusiner SB. Структура и полиморфизм гена прионного белка мыши. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1994; 91: 6418–22.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

9.
Riek R, Hornemann S, Wider G, Glockshuber R, Wüthrich K. ЯМР-характеристика полноразмерного рекомбинантного мышиного прионного белка, mPrP (23–231). FEBS Lett. 1997; 413: 282–8.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

10.
Stahl N, Borchelt DR, Hsiao K, Prusiner SB. Прионный белок скрепи содержит фосфатидилинозитолгликолипид. Клетка. 1987; 51: 229–40.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

11.
Stahl N, Baldwin M, Hecker R, Pan K-M, Burlingame A, Prusiner S. Гликозилинозитол-фосфолипидные якоря скрепи и клеточных прионных белков содержат сиаловую кислоту.Биохимия (Моск.). 1992; 31: 5043–53.

CAS
Статья

Google Scholar

12.
Наславский Н., Стейн Р., Янаи А., Фридлендер Г., Тарабулос А. Характеристика нерастворимых в детергенте комплексов, содержащих клеточный прионный белок и его изоформу скрепи. J Biol Chem. 1997; 272: 6324–31.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

13.
Моррис Р.Дж., Паркин С.Дж., Джен А.Перемещение прионного белка между различными компартментами на нейрональной поверхности и распространение прионной болезни. FEBS Lett. 2006; 580: 5565–71.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

14.
Parizek P. Сходный оборот и выделение клеточного прионного белка в первичных лимфоидных и нейрональных клетках. J Biol Chem. 2001; 276: 44627–32.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

15.
Тейлор ДР. Присваивание функций отдельным участкам N-конца прионного белка, которые участвуют в его медь-стимулированном клатрин-зависимом эндоцитозе. J Cell Sci. 2005; 118: 5141–53.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

16.
Петерс П.Дж., Миронов А., Перец Д., ван Донселаар Э., Леклерк Э., Эрпель С. и др. Передача прионных белков через эндосомный путь, опосредованный кавеолами. J Cell Biol. 2003. 162: 703–17.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

17.
Харрис Д.А., Хубер М.Т., Ван Дейкен П., Шинг С.Л., Чайт Б.Т., Ван Р. Обработка клеточного прионного белка: идентификация N- и С-концевых сайтов расщепления. Биохимия (Моск.). 1993; 32: 1009–16.

CAS
Статья

Google Scholar

18.
Уолмсли А.Р., Ватт Н.Т., Тейлор Д.Р., Перера В.С.С., Хупер Н.М.α-расщепление прионного белка происходит в позднем компартменте секреторного пути и не зависит от липидных рафтов. Mol Cell Neurosci. 2009; 40: 242–8.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

19.
Чен С.Г., Теплоу Д.Б., Парчи П., Теллер Дж. К., Гамбетти П., Аутилио-Гамбетти Л. Усеченные формы прионного белка человека в нормальном мозге и при прионных заболеваниях. J Biol Chem. 1995; 270: 19173–80.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

20.
Льюис В., Йоханссен В.А., Крауч П.Дж., Клуг Г.М., Хупер Н.М., Коллинз С.Дж. Прионный белок «гамма-расщепление»: характеристика нового процесса эндопротеолитического процессинга. Cell Mol Life Sci. 2016; 73: 667–83.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

21.
Вестергард Л., Тернбо Дж. А., Харрис Д. А.. Встречающийся в природе С-концевой фрагмент прионного белка (PrP) замедляет развитие болезни и действует как доминантно-негативный ингибитор образования PrPSc.J Biol Chem. 2011; 286: 44234–42.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

22.
Юса С., Оливейра-Мартинс Дж. Б., Сугита-Кониси Ю., Кикучи Ю. Клеточный прионный белок: от физиологии к патологии. Вирусы. 2012; 4: 3109–31.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

23.
Тейлор Д. Р., Паркин Е. Т., Коклин С. Л., Олт Дж. Р., Эшкрофт А. Е., Тернер А. Дж. И др.Роль ADAM в отрыве эктодомена и конформационном преобразовании прионного белка. J Biol Chem. 2009. 284: 22590–600. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M109.032599.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

24.
Винсент Б., Пайтель Э., Сафтиг П., Фроберт Ю., Хартманн Д., Де Строопер Б. и др. Дезинтегрины ADAM10 и TACE вносят вклад в конститутивное и регулируемое сложным форболом нормальное расщепление клеточного прионного белка.J Biol Chem. 2001; 276: 37743–6.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

25.
Altmeppen HC, Prox J, Puig B., Kluth MA, Bernreuther C., Thurm D., et al. Недостаток α-дезинтегрин-и-металлопротеиназы ADAM10 приводит к внутриклеточному накоплению и потере шеддинга клеточного прионного белка in vivo. Mol Neurodegener. 2011; 6: 36.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

26.
Altmeppen HC, Prox J, Krasemann S, Puig B, Kruszewski K, Dohler F и др. Шеддаза ADAM10 является мощным модулятором прионной болезни. Элиф. 2015; 4, e04260.

PubMed Central
Статья
CAS

Google Scholar

27.
Браун Д.Р., Клайв С., Хасвелл С.Дж. Антиоксидантная активность, связанная с медью связыванием нативного прионного белка. J Neurochem. 2001. 76: 69–76.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

28.
Büeler HR, Fischer M, Lang Y, Bluethmann H, Lipp HP, DeArmond SJ, et al. Нормальное развитие и поведение мышей, лишенных белка PrP на поверхности нервных клеток. Природа. 1992; 356: 577–82. http://dx.doi.org/10.1038/356577a0.

PubMed
Статья

Google Scholar

29.
Manson JC, Clarke AR, Hooper ML, Aitchison L, McConnell I, Hope J. 129 / Ola Мыши, несущие нулевую мутацию в PrP, которая отменяет продукцию мРНК, имеют нормальное развитие.Mol Neurobiol. 1994; 8: 121–7.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

30.
Бюлер Х., Агуцци А., Зайлер А., Грейнер Р.-А, Аутенрид П., Агует М. и др. Мыши, лишенные PrP, устойчивы к скрепи. Клетка. 1993; 73: 1339–47.

PubMed
Статья

Google Scholar

31.
Сакагути С., Катамин С., Нисида Н., Мориучи Р., Сигемацу К., Сугимото Т. и др.Потеря клеток Пуркинье мозжечка у старых мышей, гомозиготных по нарушенному гену PrP. Природа. 1996; 380: 528–31.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

32.
Катамин С., Нисида Н., Сугимото Т., Нода Т., Сакагучи С., Шигемацу К. и др. Нарушение координации движений у мышей, лишенных прионного белка. Cell Mol Neurobiol. 1998; 18: 731–2.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

33.
Мур RC. Исследования нацеливания на гены в локусе прионного белка мыши [кандидатская диссертация]. Эдинбург, Шотландия: Эдинбургский университет; 1997.

,

,

34.
Росси Д., Коццио А., Флехсиг Э., Кляйн М.А., Рюликке Т., Агуцци А. и др. Начало атаксии и потеря клеток Пуркинье у мышей без PrP обратно коррелировали с уровнем Dpl в головном мозге. EMBO J. 2001; 20: 694.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

35.
Weissmann C, Aguzzi A. Двойник PrP вызывает проблемы. Наука. 1999; 286: 914.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

36.
Мур Р.К., Ли И.Ю., Сильверман Г.Л., Харрисон П.М., Стром Р., Генрих С. и др. Атаксия у мышей с дефицитом прионного белка (PrP) связана с активацией нового PrP-подобного белка доппеля. J Mol Biol. 1999; 292: 797–817.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

37.
Лу К., Ван В., Се З., Вонг Б.С., Ли Р., Петерсен Р. Б. и др. Экспрессия и структурная характеристика рекомбинантного белка доппеля человека. Биохимия (Моск.). 2000; 39: 13575–83.

CAS
Статья

Google Scholar

38.
Мур Р.С., Мастранджело П., Бузамондо Э., Генрих С., Легнаме Г., Прусинер С.Б. и др. Доппель-индуцированная дегенерация мозжечка у трансгенных мышей. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98: 15288–93.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

39.
Mallucci GR, Ratte S, Asante EA, Linehan J, Gowland I, Jefferys JGR и др. Постнатальный нокаут прионного белка изменяет свойства CA1 гиппокампа, но не приводит к нейродегенерации. EMBO J. 2002; 21: 202–10.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

40.
Nuvolone M, Kana V, Hutter G, Sakata D, Mortin-Toth SM, Russo G, et al. Полиморфизм SIRP, но не прионный белок, контролирует фагоцитоз апоптотических клеток.J Exp Med. 2013; 210: 2539–52.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

41.
Striebel JF, Race B, Pathmajeyan M, Rangel A, Chesebro B. Отсутствие влияния экспрессии гена прионного белка на каинат-индуцированные припадки у мышей: исследования с использованием конгенных, коизогенных и трансгенных штаммов. Неврология. 2013; 238: 11–8.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

42.
Nuvolone M, Hermann M, Sorce S, Russo G, Tiberi C, Schwarz P и др. Строго коизогенный C57BL / 6 J- Prnp
^{— / —} мышей: исчерпывающий ресурс по науке о прионах. J Exp Med. 2016; 213: 313–27.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

43.
Richt JA, Kasinathan P, Hamir AN, Castilla J, Sathiyaseelan T, Vargas F, et al. Производство крупного рогатого скота без прионного белка.Nat Biotechnol. 2007; 25: 132–8.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

44.
Ю. Г. Нарушение функции гена прионного белка у клонированных коз. J Gen Virol. 2006; 87: 1019–27.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

45.
Benestad SL, Austbø L, Tranulis MA, Espenes A, Olsaker I. Здоровые козы, естественно, лишенные прионного белка.Vet Res. 2012; 43: 87.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

46.
Minikel EV, Vallabh SM, Lek M, Estrada K, Samocha KE, Sathirapongsasuti JF, et al. Количественная оценка пенетрантности прионных болезней с использованием больших когорт популяционного контроля. Sci Transl Med. 2016; 8: 322ra9.

PubMed
PubMed Central
Статья
CAS

Google Scholar

47.
Salès N, Rodolfo K, Hässig R, Faucheux B, Di Giamberardino L, Moya KL. Локализация клеточных прионных белков в головном мозге грызунов и приматов. Eur J Neurosci. 1998. 10: 2464–71.

PubMed
Статья

Google Scholar

48.
Salès N, Hässig R, Rodolfo K, Di Giamberardino L, Traiffort E, Ruat M, et al. Развитие экспрессии клеточного прионного белка в удлиненных аксонах. Eur J Neurosci. 2002; 15: 1163–77.

PubMed
Статья

Google Scholar

49.
Herms J, Tings T, Gall S, Madlung A, Giese A, Siebert H и др. Доказательства пресинаптического расположения и функции прионного белка. J Neurosci. 1999; 19: 8866–75.

CAS
PubMed

Google Scholar

50.
Миронов А., Латавец Д., Вилле Х., Бузамондо-Бернштейн Е., Легнаме Г., Уильямсон Р.А. и др. Цитозольный прионный белок в нейронах. J Neurosci. 2003; 23: 7183–93.

CAS
PubMed

Google Scholar

51.
Borchelt DR, Koliatsos VE, Guarnieri M, Pardo CA, Sisodia SS, Price DL. Быстрый антероградный аксональный транспорт клеточного прионного гликопротеина в периферической и центральной нервной системах. J Biol Chem. 1994; 269: 14711–4.

CAS
PubMed

Google Scholar

52.
Мойя К.Л., Хессиг Р., Креминон С., Лаффонт И., Ди Джамберардино Л. Повышенное обнаружение и ретроградный аксональный транспорт PrPc в периферическом нерве: клеточный прионный белок в периферическом нерве.J Neurochem. 2003. 88: 155–60.

Артикул
CAS

Google Scholar

53.
Хаберле А.М., Рибо-Барассин С., Бомбарде Дж., Мариани Дж., Хансманн Дж., Грасси Дж. И др. Иммунореактивность синаптического прионного белка в мозжечке грызунов. Microsc Res Tech. 2000; 50: 66–75.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

54.
Um JW, Nygaard HB, Heiss JK, Kostylev MA, Stagi M, Vortmeyer A, et al.Амилоид-β-олигомер Альцгеймера, связанный с постсинаптическим прионным белком, активирует Fyn, чтобы повредить нейроны. Nat Neurosci. 2012; 15: 1227–35.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

55.
Бейт С., Нолан В., Макхейл-Оуэн Х., Уильямс А. Сиаловая кислота в якоре гликозилфосфатидилинозитола нацелена на клеточный прионный белок в синапсы. J Biol Chem. 2016; 291: 17093–101.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

56.
Джеффри М., Халлидей В.Г., Белл Дж., Джонстон А.Р., МакЛауд Н.К., Ингхэм С. и др. Утрата синапсов, связанная с аномальным PrP, предшествует дегенерации нейронов в гиппокампе мышей, инфицированном скрепи. Neuropathol Appl Neurobiol. 2008; 26: 41–54.

Артикул

Google Scholar

57.
Šišková Z, Reynolds RA, O’Connor V, Perry VH. Пресинаптическая и постсинаптическая дегенерация, специфичная для области мозга, являются ранними компонентами невропатологии прионной болезни.PLoS One. 2013; 8: e55004. Маллуччи Г.Р., редактор.

PubMed
PubMed Central
Статья
CAS

Google Scholar

58.
Collinge J, Whittington MA, Sidle KCL, Smith CJ, Palmer MS, Clarke AR, et al. Прионный белок необходим для нормальной синаптической функции. Природа. 1994; 370: 295–7.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

59.
Мэнсон Дж., Хоуп Дж., Кларк А.Р., Джонстон А., Блэк С., МакЛауд Н.Дозировка гена PrP и долгосрочное потенцирование. Нейродегенерация. 1995; 4: 113–4.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

60.
Whittington MA, Sidle KCL, Gowland I., Meads J, Hill AF, Palmer MS, et al. Восстановление нейрофизиологического фенотипа, наблюдаемого у мышей без PrP, с помощью трансгена, кодирующего человеческий прионный белок. Нат Жене. 1995; 9: 197–201.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

61.
Лледо П.М., Тремблей П., ДеАрмонд С.Дж., Прусинер С.Б., Николл РА. Мыши с дефицитом прионного белка демонстрируют нормальную возбудимость нейронов и синаптическую передачу в гиппокампе. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1996; 93: 2403–7.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

62.
Карлтон А., Тремблей П., Винсент Дж. Д., Лледо П.М. Дозозависимое, опосредуемое прионным белком (PrP) облегчение возбуждающей синаптической передачи в гиппокампе мыши.Pflüg Arch Eur J Physiol. 2001; 442: 223–9.

CAS
Статья

Google Scholar

63.
Bliss TVP, Collingridge GL. Синаптическая модель памяти: долговременная потенциация в гиппокампе. Природа. 1993; 361: 31–9.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

64.
Criado JR, Sánchez-Alavez M, Conti B, Giacchino JL, Wills DN, Henriksen SJ, et al. Мыши, лишенные прионного белка, имеют когнитивный дефицит, который устраняется восстановлением PrP в нейронах.Neurobiol Dis. 2005; 19: 255–65.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

65.
Коитиньо А.С., Роеслер Р., Мартинс В.Р., Брентани Р.Р., Искьердо И. Удаление клеточного прионного белка ухудшает поведение в зависимости от возраста. NeuroReport. 2003; 14: 1375–9.

PubMed
Статья

Google Scholar

66.
Coitinho AS, Freitas ARO, Lopes MH, Hajj GNM, Roesler R, Walz R, et al.Взаимодействие между прионным белком и ламинином модулирует консолидацию памяти. Eur J Neurosci. 2006. 24: 3255–64.

PubMed
Статья

Google Scholar

67.
Coitinho AS, Lopes MH, Hajj GNM, Rossato JI, Freitas AR, Castro CC, et al. Формирование кратковременной памяти и консолидация долговременной памяти усиливаются за счет ассоциации клеточных прионов со стресс-индуцируемым белком 1. Neurobiol Dis. 2007; 26: 282–90.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

68.
Lipp H-P, Stagliar-Bozicevic M, Fischer M, Wolfer DP. Двухлетнее продольное исследование плавательной навигации у мышей, лишенных прионного белка: нет доказательств неврологических аномалий или нарушений пространственного обучения. Behav Brain Res. 1998. 95: 47–54.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

69.
Lugaresi E, Medori R, Montagna P, Baruzzi A, Cortelli P, Lugaresi A, et al. Смертельная семейная бессонница и дизавтономия с избирательной дегенерацией ядер таламуса.N Engl J Med. 1986; 315: 997–1003.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

70.
Мастрианни Дж. А., Никсон Р., Лайзер Р., Теллинг Г. К., Хан Д., ДеАрмонд С. Дж. И др. Конформация прионного белка у пациента со спорадической фатальной бессонницей. N Engl J Med. 1999; 340: 1630–8.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

71.
Tobler I, Gaus SE, Deboer T, Achermann P, Fischer M, Rulicke T., et al.Изменены ритмы циркадной активности и сна у мышей, лишенных прионного белка. Природа. 1996; 380: 639–42.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

72.
Huber R, Deboer T, Tobler I. Прионный белок: роль в регуляции сна? J Sleep Res. 1999; 8: 30–6.

PubMed
Статья

Google Scholar

73.
Huber R, Deboer T., Tobler I. Депривация сна у мышей с дефицитом прионного белка и контрольных мышей: региональный откат, зависящий от генотипа.Нейроотчет. 2002; 13: 1–4.

PubMed
Статья

Google Scholar

74.
Санчес-Алавес М., Конти Б, Морончини Дж., Криадо Дж. Р. Вклад нейронального прионного белка в восстановление сна и стрессовую реакцию после недосыпания. Brain Res. 2007; 1158: 71–80.

PubMed
PubMed Central
Статья
CAS

Google Scholar

75.
Busche MA, Kekuš M, Adelsberger H, Noda T, Förstl H, Nelken I, et al.Спасение дисфункции дальнего контура в моделях болезни Альцгеймера. Nat Neurosci. 2015; 18: 1623–30.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

76.
Тацуки Ф., Сунагава Г.А., Ши С., Сусаки Э.А., Юкинага Х., Перрин Д. и др. Участие Са2 + -зависимой гиперполяризации в продолжительности сна у млекопитающих. Нейрон. 2016; 90: 70–85.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

77.
Mercer RCC, Ma L, Watts JC, Strome R, Wohlgemuth S, Yang J и др. Прионный белок модулирует токи K + A-типа, опосредованные комплексами Kv4.2, через дипептидиламинопептидазоподобный белок 6. J Biol Chem. 2013; 288: 37241–55.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

78.
Сенаторе А., Коллеони С., Вердерио С., Рестелли Е., Морини Р., Кондлифф С.Б. и др. Мутантный PrP подавляет глутаматергическую нейротрансмиссию в нейронах гранул мозжечка за счет нарушения доставки через мембрану субъединицы VGCC α2δ-1.Нейрон. 2012; 74: 300–13.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

79.
Herms JW, Korte S, Gall S, Schneider I, Dunker S, Kretzschmar HA. Измененный внутриклеточный гомеостаз кальция в гранулярных клетках мозжечка мышей с дефицитом прионного белка. J Neurochem. 2000; 75: 1487–92.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

80.
Fuhrmann M, Bittner T, Mitteregger G, Haider N, Moosmang S, Kretzschmar H, et al.Потеря клеточного прионного белка влияет на гомеостаз Ca2 + в нейронах CA1 гиппокампа. J Neurochem. 2006; 98: 1876–85.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

81.
King B, Rizwan AP, Asmara H, Heath NC, Engbers JDT, Dykstra S, et al. Каналы IKCa являются критическим фактором, определяющим медленную AHP в пирамидных нейронах CA1. Cell Rep. 2015; 11: 175–82.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

82.
Colling SB, Collinge J, Jefferys JGR. Срезы гиппокампа мышей с нулевым прионным белком: разрушенные токи K ⁺, активированные Ca ²⁺. Neurosci Lett. 1996; 209: 49–52.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

83.
Пауэлл А.Д., Тоеску Е.С., Коллиндж Дж., Джефферис Дж .ГР. Изменения Са2 + -буферизации у мышей с нулевым прионом: ассоциация со снижением постгиперполяризации в нейронах гиппокампа CA1. J Neurosci.2008. 28: 3877–86.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

84.
Карулла П., Брибиан А., Рангель А., Гавин Р., Феррер И., Каллес С. и др. Нейропротекторная роль PrPC против каинат-индуцированных эпилептических припадков и гибели клеток зависит от модуляции активации JNK3 за счет связывания GluR6 / 7 – PSD-95. Mol Biol Cell. 2011; 22: 3041–54.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

85.
Maglio LE, Perez MF, Martins VR, Brentani RR, Ramirez OA. Синаптическая пластичность гиппокампа у мышей, лишенных клеточного прионного белка. Mol Brain Res. 2004. 131: 58–64.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

86.
Rangel A, Burgaya F, Gavín R, Soriano E, Aguzzi A, del Río JA. Повышенная восприимчивость Prnp-дефицитных мышей к каинат-индуцированным судорогам, апоптозу нейронов и смерти: роль рецепторов AMPA / каината.J Neurosci Res. 2007; 85: 2741–55.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

87.
Карулла П., Ллоренс Ф, Матаморос-Энглс А, Агилар-Кальво П., Эспиноса Дж. К., Гавин Р. и др. Участие PrPC в каинат-индуцированной эксайтотоксичности у нескольких линий мышей. Научный доклад 2015; 5: 11971.

PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

88.
Colling SB, Khana M, Collinge J, Jefferys JGR.Реорганизация мшистых волокон в гиппокампе мышей, нулевых по прионному белку. Brain Res. 1997. 755: 28–35.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

89.
Майер М.Л. Структурная биология комплексов ионных каналов рецепторов глутамата. Curr Opin Struct Biol. 2016; 41: 119–27.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

90.
Khosravani H, Zhang Y, Tsutsui S, Hameed S, Altier C, Hamid J, et al.Прионный белок ослабляет эксайтотоксичность, ингибируя рецепторы NMDA. Sci Signal. 2008; 181: 551.

CAS

Google Scholar

91.
Гадотти В.М., Бонфилд С.П., Зампони Г.В. Подобное депрессии поведение мышей, лишенных клеточного прионного белка. Behav Brain Res. 2012; 227: 319–23.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

92.
Гадотти В.М., Зампони Г.В. Клеточный прионный белок защищает от воспалительной и невропатической боли.Молочная боль. 2011; 7: 1.

Артикул
CAS

Google Scholar

93.
Ю Х, Цуцуи С., Хамид С., Каннанаякал Т. Дж., Чен Л., Ся П. и др. Нейротоксичность зависит от взаимодействия между ионами меди, прионным белком и рецепторами N-метил-D-аспартата. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012; 109: 1737–42.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

94.
Gasperini L, Meneghetti E, Pastore B, Benetti F, Legname G. Прионный белок и медь совместно защищают нейроны, модулируя рецептор NMDA посредством S-нитрозилирования. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2015; 22: 772–84.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

95.
Вт NT, Тейлор Д. Р., Керриган Т. Л., Гриффитс Х. Х., Рашворт СП, Уайтхаус И. Дж. И др. Прионный белок способствует поглощению цинка нейрональными клетками.Nat Commun. 2012; 3: 1134.

PubMed
PubMed Central
Статья
CAS

Google Scholar

96.
Kleene R, Loers G, Langer J, Frobert Y, Buck F, Schachner M. Прионный белок регулирует глутамат-зависимый транспорт лактата астроцитов. J Neurosci. 2007; 27: 12331–40.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

97.
Um JW, Kaufman AC, Kostylev M, Heiss JK, Stagi M, Takahashi H, et al.Метаботропный рецептор глутамата 5 является корецептором для олигомера Aβ альцгеймера, связанного с клеточным прионным белком. Нейрон. 2013; 79: 887–902.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

98.
Лорен Дж., Гимбел Д. А., Найгаард Х. Б., Гилберт Дж. В., Стритматтер С. М.. Клеточный прионный белок опосредует нарушение синаптической пластичности олигомерами амилоида-β. Природа. 2009; 457: 1128–32.

PubMed
PubMed Central
Статья
CAS

Google Scholar

99.
Chen S, Yadav SP, Surewicz WK. Взаимодействие между прионным белком человека и олигомерами амилоид-β (Aβ): роль N-концевых остатков. J Biol Chem. 2010; 285: 26377–83.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

100.
Ху Н.-З., Николл А.Дж., Чжан Д., Мабли А.Дж., О’Мэлли Т., Пурро С.А. и др. Рецепторы mGlu5 и клеточный прионный белок опосредуют долгосрочную синаптическую депрессию, облегчаемую амилоидом-β, in vivo. Nat Commun.2014; 5: 3374. http://www.nature.com/doifinder/10.1038/ncomms4374.

PubMed
PubMed Central

Google Scholar

101.
Resenberger UK, Harmeier A, Woerner AC, Goodman JL, Muller V, Krishnan R, et al. Клеточный прионный белок опосредует нейротоксическую передачу сигналов конформеров, богатых β-листом, независимо от репликации прионов. EMBO J. 2011; 30: 2057–70.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

102.
Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E и др. Синтетические амилоидные олигомеры ухудшают долговременную память независимо от клеточного прионного белка. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107: 2295–300.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

103.
Калелла А.М., Фаринелли М., Нуволон М., Миранте О., Моос Р., Фалсиг Дж. И др. Нарушение синаптической токсичности, связанное с прионным белком и Aβ: клеточный прионный белок и амилоид-β.EMBO Mol Med. 2010; 2: 306–14.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

104.
Kessels HW, Nguyen LN, Nabavi S, Malinow R. Прионный белок как рецептор амилоида- [bgr]. Природа. 2010; 466: E3–4.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

105.
Cisse M, Sanchez PE, Kim DH, Ho K, Yu G-Q, Mucke L.Удаление клеточного прионного белка не улучшает аномальную активность нейронной сети или когнитивную дисфункцию у линии J20 мышей, трансгенных человеческих белков-предшественников амилоида. J Neurosci. 2011; 31: 10427–31.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

106.
Беральдо Ф.Х., Арантес С.П., Сантос Т.Г., Мачадо К.Ф., Роффе М., Хадж Г.Н. и др. Метаботропные рецепторы глутамата передают сигналы для разрастания нейритов после связывания прионного белка с цепью ламинина γ1.FASEB J. 2011; 25: 265–79.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

107.
Мэнсон Дж., Вест Дж. Д., Томсон В., Макбрайд П., Кауфман М. Х., Хоуп Дж. Ген прионного белка: роль в эмбриогенезе мышей? Разработка. 1992; 115: 117–22.

CAS
PubMed

Google Scholar

108.
Тремблей П., Бузамондо-Бернштейн Е., Генрих С., Прусинер С.Б., ДеАрмонд С.Дж. Экспрессия PrP в период развития постимплантационного эмбриона.Brain Res. 2007; 1139: 60–7.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

109.
Бенвегну С., Ронкаглиа П., Агостини Ф., Казалоне С., Корона С., Густинчич С. и др. Влияние развития клеточного прионного белка на профиль экспрессии генов в гиппокампе мышей. Physiol Genomics. 2011; 43: 711–25.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

110.
Чади С., Янг Р., Ле Гийу С., Тилли Дж., Биттон Ф., Мартин-Магнетт М.-Л. и др. Стабильность транскрипции головного мозга при аннулировании гена, кодирующего прионный белок, у зиготических или взрослых мышей. BMC Genomics. 2010; 11: 1.

Артикул
CAS

Google Scholar

111.
Брибиан А., Фонтана Х, Ллоренс Ф, Гавин Р., Рейна М., Гарсия-Вердуго Дж. М. и др. Роль клеточного прионного белка в пролиферации и дифференцировке клеток-предшественников олигодендроцитов в ЦНС развивающихся и взрослых мышей.PLoS One. 2012; 7, e33872.

PubMed
PubMed Central
Статья
CAS

Google Scholar

112.
Стил А.Д., Эмсли Дж. Г., Оздинлер PH, Линдквист С., Маклис Дж. Д.. Прионный белок (PrPc) положительно регулирует пролиферацию нервных предшественников во время нейрогенеза в процессе развития и у взрослых млекопитающих. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006; 103: 3416–21. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.05112

.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

113.
Arantes C, Nomizo R, Lopes MH, Hajj GNM, Lima FRS, Martins VR. Прионный белок и его лиганд, индуцируемый стрессом, белок 1 регулируют развитие астроцитов. Глия. 2009; 57: 1439–49.

PubMed
Статья

Google Scholar

114.
Продромиду К., Папастефанаки Ф., Склавиадис Т., Матсас Р. Функциональная перекрестная связь между клеточным прионным белком и молекулой адгезии нервных клеток имеет решающее значение для нейрональной дифференцировки нервных стволовых клеток / клеток-предшественников: PrP и NCAM в NPC нейрональная дифференцировка.Стволовые клетки. 2014; 32: 1674–87.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

115.
Kempermann G, Gage FH. Генетическое влияние на фенотипическую дифференциацию в нейрогенезе гиппокампа взрослых. Стволовые клетки Mamm Brain. 2002; 134: 1–12.

CAS

Google Scholar

116.
Santuccione A, Sytnyk V, Leshchyns’ka I, Schachner M. Прионный белок рекрутирует свой нейрональный рецептор NCAM на липидные рафты, чтобы активировать p59 ^fyn и усилить рост нейритов.J Cell Biol. 2005; 169: 341–54.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

117.
Pantera B, Bini C, Cirri P, Paoli P, Camici G, Manao G, et al. Активация PrP ^c вызывает рост и дифференцировку нейритов в клетках PC12: роль кавеолина-1 в пути передачи сигнала. J Neurochem. 2009; 110: 194–207.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

118.
Hajj GNM, Lopes MH, Mercadante AF, Veiga SS, da Silveira RB, Santos TG и др. Взаимодействие клеточного прионного белка с витронектином поддерживает рост аксонов и компенсируется интегринами. J Cell Sci. 2007; 120: 1915–26.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

119.
Канаани Дж., Прусинер С.Б., Дьяково Дж., Бэккесков С., Легнаме Г. Рекомбинантный прионный белок индуцирует быструю поляризацию и развитие синапсов в эмбриональных нейронах гиппокампа крысы in vitro: прионный белок усиливает поляризацию нейронов.J Neurochem. 2005; 95: 1373–86.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

120.
Престори Ф., Росси П., Беарзатто Б., Лайне Дж., Некки Д., Дивакар С. и др. Измененная возбудимость нейронов и синаптическая пластичность в зернистом слое мозжечка у мышей с нокаутом ювенильного прионного белка с нарушенным двигательным контролем. J Neurosci. 2008. 28: 7091–103.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

121.
Shyu W-C. Сверхэкспрессия PrPC путем нацеливания на аденовирусами снижает ишемическое повреждение в модели инсульта на крысах. J Neurosci. 2005; 25: 8967–77.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

122.
Weise J, Sandau R, Schwarting S, Crome O, Wrede A, Schulz-Schaeffer W, et al. Делеция клеточного прионного белка приводит к снижению активации Akt, усилению постишемической активации каспазы-3 и обострению ишемического повреждения головного мозга.Инсульт. 2006; 37: 1296–300.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

123.
Doeppner TR, Kaltwasser B, Schlechter J, Jaschke J, Kilic E, Bähr M, et al. Клеточный прионный белок способствует выживанию постишемических нейронов, ангионеврогенезу и усиливает хингинг нервных клеток-предшественников посредством ингибирования протеасом. Cell Death Dis. 2015; 6, e2024.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

124.
Mitteregger G, Vosko M, Krebs B, Xiang W., Kohlmannsperger V, Nölting S, et al. Роль области octarepeat в нейропротекторной функции клеточного прионного белка. Brain Pathol. 2007. 17: 174–83.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

125.
Black SAG, Stys PK, Zamponi GW, Tsutsui S. Модуляция клеточного прионного белка и рецептора NMDA: защита от эксайтотоксичности. Front Cell Dev Biol.2014; 2:45. http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fcell.2014.00045/abstract.

PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

126.
Guillot-Sestier MV, Sunyach C, Druon C, Scarzello S, Checler F. Производный альфа-секретазой N-концевой продукт клеточного приона, N1, проявляет нейрозащитную функцию in vitro и in vivo. J Biol Chem. 2009. 284: 35973–86. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M109.051086.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

127.
Chiarini LB, Freitas ARO, Zanata SM, Brentani RR, Martins VR, Linden R. Клеточный прионный белок трансдуцирует нейрозащитные сигналы. EMBO J. 2002; 21: 3317.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

128.
Lopes MH. Взаимодействие клеточного приона и индуцируемого стрессом белка 1 способствует нейритогенезу и нейропротекции с помощью различных сигнальных путей. J Neurosci. 2005; 25: 11330–9.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

129.
Патмаджян М.С., Патель С.А., Кэрролл Дж. А., Сейб Т., Стрибель Дж. Ф., Бриджес Р. Дж. И др. Повышенный транспорт возбуждающих аминокислот в астроциты с нокаутом прионного белка мыши, культивируемые in vitro. Глия. 2011; 59: 1684–94.

PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

130.
Fluharty BR, Biasini E, Stravalaci M, Sclip A, Diomede L, Balducci C, et al. N-концевой фрагмент прионного белка связывается с амилоидными олигомерами и ингибирует их нейротоксичность in vivo.J Biol Chem. 2013. http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M112.423954.

131.
Béland M, Bédard M, Tremblay G, Lavigne P, Roucou X. Aβ индуцирует нейтрализацию, опосредованную N-концевым фрагментом прионного белка (PrPN1) в аморфных агрегатах. Neurobiol Aging. 2014; 35: 1537–48.

PubMed
Статья
CAS

Google Scholar

132.
Стил А.Д., Чжоу З., Джексон В.С., Чжу С., Олук П., Московиц М.А. и др. Контекстно-зависимые нейрозащитные свойства прионного белка (PrP).Прион. 2009; 3: 240–9.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

133.
Brown DR, Schulz-Schaeffer WJ, Schmidt B, Kretzschmar HA. Клетки с дефицитом прионного белка демонстрируют измененный ответ на окислительный стресс из-за снижения активности СОД-1. Exp Neurol. 1997. 146: 104–12.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

134.
Браун Д.Р., Бун-Сенг В., Хафиз Ф., Клайв С., Хасвелл С.Дж., Джонс И.М.Нормальный прионный белок имеет активность, подобную активности супероксиддисмутазы. Биохим Дж. 1999; 344: 1–5.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

135.
Wagoner DJ, Drisaldi B, Bartnikas TB, Casareno RLB, Prohaska JR, Gitlin JD, et al. Содержание меди в мозге и активность купроэнзима не зависят от уровня экспрессии прионного белка. J Biol Chem. 2000; 275: 7455–8.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

136.
Hutter G, Heppner FL, Aguzzi A. Отсутствие супероксиддисмутазной активности клеточного прионного белка in vivo. Biol Chem. 2005; 384: 1279.

Google Scholar

137.
Кламт Ф., Даль-Пиццол Ф., Конте да Фрота мл. М.Л., Вальц Р., Андрадес М.Э., да Силва Е.Г. и др. Нарушение антиоксидантной защиты у мышей, лишенных клеточного прионного белка. Free Radic Biol Med. 2001; 30: 1137–44.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

138.
White AR, Collins SJ, Maher F, Jobling MF, Stewart LR, Thyer JM и др. Нейроны с дефицитом прионного белка обнаруживают более низкую активность глутатионредуктазы и повышенную восприимчивость к токсичности перекиси водорода. Am J Pathol. 1999; 155: 1723–30.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

139.
Gasperini L, Meneghetti E, Legname G, Benetti F. В отсутствие клеточного прионного белка изменения в метаболизме меди и медьзависимой активности оксидазы влияют на распределение железа.Front Neurosci. 2016; 10: 437. http://journal.frontiersin.org/Article/10.3389/fnins.2016.00437/abstract.

PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

140.
Singh A, Kong Q, Luo X, Petersen RB, Meyerson H, Singh N. Мыши с нокаутом прионного белка (PrP) демонстрируют измененный метаболизм железа: функциональную роль PrP в захвате и транспорте железа. PLoS One. 2009; 4, с6115.

PubMed
PubMed Central
Статья
CAS

Google Scholar

141.
Бремер Дж., Бауманн Ф., Тибери С., Вессиг С., Фишер Х., Шварц П. и др. Аксональный прионный белок необходим для поддержания периферического миелина. Nat Neurosci. 2010; 13: 310–8.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

142.
Нишида Н., Тремблай П., Сугимото Т., Шигемацу К., Ширабе С., Петромилли С. и др. Трансген прионного белка мыши спасает мышей с дефицитом гена прионного белка от дегенерации и демиелинизации клеток Пуркинье.Lab Invest. 1999. 79: 689–97.

CAS
PubMed

Google Scholar

143.
Koirala S, Corfas G. Идентификация новых глиальных генов путем одноклеточного транскрипционного профилирования глиальных клеток Бергмана из мозжечка мыши. PLoS One. 2010; 5, e9198.

PubMed
PubMed Central
Статья
CAS

Google Scholar

144.
Радованович I. Усеченный прионный белок и доппель миелинотоксичны в отсутствие олигодендроцитарного PrPC.J Neurosci. 2005. 25: 4879–88.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

145.
Baumann F, Tolnay M, Brabeck C, Pahnke J, Kloz U, Niemann HH, et al. Смертельная рецессивная миелиновая токсичность прионного белка, лишенного его центрального домена. EMBO J. 2007; 26: 538–47.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

146.
Ривера-Милла Э, Ойдтманн Б., Панагиотидис С.Х., Байер М., Склавиадис Т., Хоффманн Р. и др.Несопоставимая эволюция доменов прионных белков и различное происхождение локусов, связанных с доппелем и прионами, выявленные при сравнении рыб с млекопитающими. Фасеб Дж. 2006; 20: 317–9.

CAS
PubMed

Google Scholar

147.
Herms JW, Kretzschmar HA, Titz S, Keller BU. Patch-Clamp анализ синаптической передачи к клеткам Пуркинье мозжечка мышей с нокаутом прионного белка. Eur J Neurosci. 1995; 7: 2508–12.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

148.
Nishida N, Katamine S, Shigematsu K, Nakatani A, Sakamoto N, Hasegawa S и др. Прионный белок необходим для скрытого обучения и долговременной памяти. Cell Mol Neurobiol. 1997; 17: 537–45.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Структура белка | Изучайте науку в Scitable

Строительными блоками белков являются аминокислоты, которые представляют собой небольшие органические молекулы, состоящие из альфа (центрального) атома углерода, связанного с аминогруппой, карбоксильной группы, атома водорода и вариабельного компонента, называемого боковой цепью (см. Ниже ).Внутри белка несколько аминокислот связаны между собой пептидными связями , образуя тем самым длинную цепь. Пептидные связи образуются в результате биохимической реакции, которая извлекает молекулу воды, поскольку она соединяет аминогруппу одной аминокислоты с карбоксильной группой соседней аминокислоты. Линейная последовательность аминокислот в белке считается первичной структурой белка.

Белки состоят из набора всего из двадцати аминокислот, каждая из которых имеет уникальную боковую цепь.Боковые цепи аминокислот имеют разный химический состав. Самая большая группа аминокислот имеет неполярные боковые цепи. Некоторые другие аминокислоты имеют боковые цепи с положительными или отрицательными зарядами, в то время как другие имеют полярные, но незаряженные боковые цепи. Химический состав боковых цепей аминокислот имеет решающее значение для структуры белка, потому что эти боковые цепи могут связываться друг с другом, чтобы удерживать длину белка в определенной форме или конформации. Боковые цепи заряженных аминокислот могут образовывать ионные связи, а полярные аминокислоты способны образовывать водородные связи.Гидрофобные боковые цепи взаимодействуют друг с другом посредством слабых ван-дер-ваальсовых взаимодействий. Подавляющее большинство связей, образованных этими боковыми цепями, нековалентны. Фактически, цистеины — единственные аминокислоты, способные образовывать ковалентные связи, что они и делают со своими конкретными боковыми цепями. Из-за взаимодействий боковых цепей последовательность и расположение аминокислот в конкретном белке определяют, где в этом белке происходят изгибы и складки (рис. 1).

Рис. 1. Взаимосвязь между боковыми цепями аминокислот и конформацией белка

Определяющим признаком аминокислоты является ее боковая цепь (вверху, синий кружок; внизу, все цветные кружки).Когда аминокислоты соединяются серией пептидных связей, они образуют полипептид, другое слово для обозначения белка. Затем полипептид сворачивается в определенную конформацию в зависимости от взаимодействий (пунктирные линии) между его боковыми аминокислотными цепями.

Рисунок 2: Структура белка бактериородопсина

Бактериородопсин — это мембранный белок бактерий, который действует как протонный насос.Его форма важна для его функции. Общая структура белка включает как альфа-спирали (зеленый), так и бета-листы (красный).

Первичная структура белка — его аминокислотная последовательность — управляет складыванием и внутримолекулярным связыванием линейной аминокислотной цепи, что в конечном итоге определяет уникальную трехмерную форму белка. Водородная связь между аминогруппами и карбоксильными группами в соседних областях белковой цепи иногда вызывает определенные паттерны сворачивания.Эти стабильные паттерны сворачивания, известные как альфа-спирали и бета-листы , составляют вторичную структуру белка. Большинство белков содержат несколько спиралей и листов в дополнение к другим, менее распространенным паттернам (рис. 2). Совокупность образований и складок в единой линейной цепи аминокислот — иногда называемой полипептидом — составляет третичную структуру белка. Наконец, четвертичная структура белка относится к тем макромолекулам с множеством полипептидных цепей или субъединиц.

Окончательная форма, принятая вновь синтезированным белком, обычно является наиболее энергетически выгодной. Когда белки сворачиваются, они тестируют множество конформаций, прежде чем достичь своей окончательной формы, которая является уникальной и компактной. Сложенные белки стабилизируются тысячами нековалентных связей между аминокислотами. Кроме того, химические силы между белком и его непосредственным окружением способствуют формированию и стабильности белка. Например, белки, которые растворены в цитоплазме клетки, имеют на своей поверхности гидрофильные (водолюбивые) химические группы, тогда как их гидрофобные (водоотталкивающие) элементы имеют тенденцию скрываться внутри.Напротив, белки, которые вставлены в клеточные мембраны, имеют на своей поверхности некоторые гидрофобные химические группы, особенно в тех областях, где поверхность белка подвергается воздействию липидов мембран. Однако важно отметить, что полностью свернутые белки не принимают форму. Скорее, атомы в этих белках остаются способными совершать небольшие движения.

Несмотря на то, что белки считаются макромолекулами, они слишком малы, чтобы их можно было визуализировать даже в микроскоп.Итак, ученые должны использовать косвенные методы, чтобы выяснить, как они выглядят и как сложены. Наиболее распространенным методом исследования структуры белков является рентгеновская кристаллография . С помощью этого метода твердые кристаллы очищенного белка помещаются в пучок рентгеновских лучей, и картина отклоненных рентгеновских лучей используется для прогнозирования положений тысяч атомов в кристалле белка.

Структура белка | Биологический словарь

Функция белка сильно зависит от его трехмерной структуры.Аминокислотная последовательность полипептидной цепи определяет окончательную трехмерную структуру белка.

Существует четыре уровня структуры белка; первичная структура, вторичная структура, третичная структура и четвертичная структура. Кроме того, существует два основных класса трехмерных белковых структур; это глобулярные и волокнистые белки.

Сложные трехмерные белки образуются путем сворачивания простых первичных и вторичных белковых структур.

Уровни структуры белка

Из чего состоят белки?

Белки — это полимеров, означает, что они представляют собой большие молекулы, состоящие из множества более мелких молекул.Маленькие молекулы, из которых состоят белки, называются аминокислотами.

Каждая аминокислота содержит атом углерода, аминогруппу, карбоксильную группу и боковую цепь (также известную как группа R).

Аминокислота

Боковая цепь является единственным вариабельным компонентом аминокислоты. Тип боковой цепи определяет тип аминокислоты, а также определяет ее характеристики (например, размер, pH и полярность). В организме человека всего около 20 различных типов аминокислот, но они могут объединиться, чтобы образовать около 20 000 уникальных белков.

Аминокислоты соединены вместе пептидными связями, которые образуются между аминогруппой одной молекулы и карбоксильной группой другой. Две соединенные вместе аминокислоты называются дипептидом ; цепь, состоящая из нескольких аминокислот, известна как полипептид .

Пептидное связывание

Различные типы структуры белка

Структура белков напрямую связана с их функцией и может быть первичной, вторичной, третичной или четвертичной.

Первичная структура белка

Самый основной тип структуры белка называется первичной структурой . Первичный белок — это простая линейная цепь аминокислот (также известная как полипептидная цепь).

Порядок аминокислот в полипептидной цепи определяется порядком нуклеотидов (последовательность ДНК ) гена, который ее кодирует. Даже незначительное изменение аминокислотной последовательности полипептидной цепи может изменить общую структуру и функцию белка.

Вторичная структура белка

Вторичная структура белка создается путем укладки полипептидной цепи . Полипептидная цепь складывается, и между атомами полипептидной цепи образуются водородные связи , удерживающие вторичную структуру на месте.

Существует два основных типа вторичных белковых структур: α-спираль и β-складчатый лист.

Вторичная структура белка

Структура третичного белка

Белок не является полностью функциональным, пока он не приобретет трехмерную форму.Трехмерная структура белка упоминается как его третичная структура и создается путем дальнейшего укладки вторичных белков .

Взаимодействия между боковыми цепями аминокислот приводят к образованию третичной структуры, и связи образуются между ними по мере сворачивания белка. К ним относятся водородные связи, ионные связи и дисульфидных связей.

Дисульфидные связи — это ковалентные связи, которые образуются между серосодержащими боковыми цепями и намного прочнее, чем другие типы связей.Дисульфидные связи — это то, что удерживает третичную структуру белка на месте.

Третичная структура белка

Четвертичная структура белка

Многие белки состоят из одной полипептидной цепи и не становятся более сложными, чем их третичная структура. Однако некоторые белки состоят из нескольких полипептидных цепей. Когда несколько полипептидных цепей (AKA субъединиц ) объединяются, они могут образовывать структуру, известную как четвертичный белок .

Одним из примеров структуры четвертичного белка является гемоглобин . Гемоглобин состоит из четырех полипептидных цепей и специально адаптирован для связывания кислорода в крови.

Гемоглобин — это четвертичный белок.

Классы структуры белка.

Функция белка сильно зависит от его окончательной структуры. Третичные и четвертичные белки — это функциональные белки с трехмерной структурой. Однако тип структуры может значительно различаться между разными белками.

Существует два основных класса трехмерной структуры белка: глобулярные белки и волокнистые белки.

Глобулярные белки

Глобулярные белки обычно имеют округлую или шарообразную форму. Обычно они имеют метаболических функций , например, они могут быть ферментами или антителами. Гемоглобин является примером глобулярного белка.

Волокнистые белки

Волокнистые белки длинные и узкие и обычно имеют структурную функцию . Примеры волокнистых белков включают коллаген (обнаруженный в костях, мышцах и коже) и кератин (материал, из которого состоят волосы, ногти и перья).

Что такое денатурация белка?

Белки функционируют только до тех пор, пока они сохраняют свою трехмерную структуру. Если они развернутся и потеряют форму, они перестанут работать.

Белок потеряет свою трехмерную структуру, если удерживающие его водородные связи разорвутся.

Это может произойти, если белок подвергается стрессу , , например, нагреванием, изменением pH, обезвоживанием или сильным встряхиванием. Белок может вернуться к своей исходной форме после удаления денатурирующего агента , но в некоторых случаях денатурация остается постоянной. Одним из примеров необратимой денатурации является белок яичного белка, который становится непрозрачным, поскольку теряет форму во время приготовления.

Тепло денатурирует белки

Производство белка — Принципы биологии

Белки являются одними из наиболее распространенных органических молекул в живых системах и обладают невероятно разнообразным набором функций. Белки используются для:

Строить структуры внутри клетки (например, цитоскелет)

Регулировать производство других белков путем контроля синтеза белка

Проведите по цитоскелету, чтобы вызвать сокращение мышц

Транспортные молекулы через клеточную мембрану

Ускорить химические реакции (ферменты)

Действовать как токсины

Каждая клетка живой системы может содержать тысячи различных белков, каждый из которых выполняет уникальную функцию.Их структуры, как и их функции, сильно различаются. Однако все они представляют собой полимеры аминокислот, расположенных в линейной последовательности ( Рисунок 1, ).

Функции белков очень разнообразны, потому что они состоят из 20 различных химически различных аминокислот, которые образуют длинные цепи, и аминокислоты могут быть в любом порядке. Функция белка зависит от формы белка. Форма белка определяется порядком аминокислот. Белки часто состоят из сотен аминокислот и могут иметь очень сложную форму, потому что существует очень много различных возможных порядков для 20 аминокислот!

Рисунок 1 Структура белка.Цветные шары в верхней части диаграммы представляют собой разные аминокислоты. Аминокислоты — это субъединицы, которые соединяются рибосомой с образованием белка. Затем эта цепочка аминокислот складывается, образуя сложную трехмерную структуру. (Фото: «Дама в шляпах» из Википедии; общественное достояние)

Вопреки тому, во что вы можете верить, белки обычно не используются клетками в качестве источника энергии. Белок из вашего рациона расщепляется на отдельные аминокислоты, которые собираются вашими рибосомами в белки, которые нужны вашим клеткам.Рибосомы не производят энергию.

Рисунок 2 Примеры продуктов с высоким содержанием белка. («Белок» Национального института рака находится в открытом доступе)

Информация для производства белка закодирована в ДНК клетки. При производстве белка создается копия ДНК (называемая мРНК), и эта копия переносится на рибосому. Рибосомы считывают информацию в мРНК и используют эту информацию для сборки аминокислот в белок. Если белок будет использоваться в цитоплазме клетки, рибосома, создающая белок, будет свободно плавать в цитоплазме.Если белок будет нацелен на лизосому, станет компонентом плазматической мембраны или будет секретироваться вне клетки, белок будет синтезироваться рибосомой, расположенной на шероховатом эндоплазматическом ретикулуме (RER). После синтеза белок будет перенесен в везикуле от RER к поверхности cis Гольджи (сторона, обращенная внутрь клетки). По мере того, как белок проходит через Гольджи, его можно модифицировать. Как только последний модифицированный белок завершен, он выходит из Гольджи в пузырьке, который отрастает от поверхности trans .Оттуда везикула может быть нацелена на лизосому или на плазматическую мембрану. Если везикула сливается с плазматической мембраной, белок станет частью мембраны или будет выброшен из клетки.

Рисунок 3 Схема эукариотической клетки. (Фото: Медиран, Викимедиа, 14 августа 2002 г.)

Инсулин

Инсулин — это белковый гормон, который вырабатывается определенными клетками поджелудочной железы, называемыми бета-клетками. Когда бета-клетки чувствуют, что уровень глюкозы (сахара) в кровотоке высок, они производят белок инсулина и выделяют его вне клеток в кровоток.Инсулин дает клеткам сигнал поглощать сахар из кровотока. Клетки не могут усваивать сахар без инсулина. Белок инсулина сначала образуется в виде незрелой, неактивной цепи аминокислот (препроинсулин — см. Рисунок 4). Он содержит сигнальную последовательность, которая направляет незрелый белок в грубую эндоплазматическую сеть, где он принимает правильную форму. Затем нацеливающая последовательность отрезается от аминокислотной цепи с образованием проинсулина. Этот обрезанный, свернутый белок затем отправляется к Гольджи внутри пузырька.В системе Гольджи из белка удаляется больше аминокислот (цепь C), чтобы произвести окончательный зрелый инсулин. Зрелый инсулин хранится в специальных пузырьках до тех пор, пока не будет получен сигнал для его попадания в кровоток.

Рисунок 4 Созревание инсулина. (Фотография предоставлена консорциумом Beta Cell Biology Consortium, Викимедиа. 2004 г. Это изображение находится в открытом доступе.

Если не указано иное, изображения на этой странице находятся под лицензией CC-BY 4.0 от OpenStax.

Текст адаптирован из: OpenStax, Концепции биологии.OpenStax CNX. 18 мая 2016 г. http://cnx.org/contents/[email protected]

Химия биологии: белки

Белки

Белки — это органические соединения, содержащие азот, а также углерод, водород и кислород. Белки представляют собой самую разнообразную группу биологически важных веществ и часто считаются центральным соединением, необходимым для жизни. На самом деле в переводе с греческого корня слово означает «первое место». Кожа и мышцы состоят из белков; антитела и ферменты — это белки; некоторые гормоны являются белками; и некоторые белки участвуют в пищеварении, дыхании, размножении и даже нормальном зрении, и это лишь некоторые из них.

Аминокислоты

Очевидно, что существует много типов белков, но все они состоят из аминокислот , связанных вместе посредством синтеза дегидратации. Путем непрерывного добавления аминокислот, называемых пептидами, две аминокислоты соединяются вместе с образованием дипептидов; по мере объединения большего количества пептидов они образуют полипептиды. Белки различаются по длине и сложности в зависимости от количества и типа аминокислот, составляющих цепь. Существует около 20 различных аминокислот, каждая из которых имеет различную химическую структуру и характеристики; например, одни полярны, другие — неполярны.Конечная структура белка зависит от входящих в его состав аминокислот. Функция белка напрямую связана со структурой этого белка. Конкретная форма белка определяет его функцию. Если трехмерная структура белка изменяется из-за изменения структуры аминокислот, белок становится денатурированным и не выполняет свою функцию, как ожидалось.

Bionote

Люди должны получать девять незаменимых аминокислот с пищей, потому что наш организм не способен их производить.Отсутствие аминокислоты ограничивает синтез белка и может привести к дефициту белка, что является серьезным типом недоедания. Средство: ешьте много кукурузы, злаков, бобов и бобовых в рамках своей нормальной сбалансированной диеты.

Структура белка

Трехмерная геометрия белковой молекулы настолько важна для ее функции, что для описания белка используются четыре уровня структуры. Первый уровень или первичная структура — это линейная последовательность аминокислот, которая создает пептидную цепь.Во вторичной структуре водородная связь между различными аминокислотами создает трехмерную геометрию, подобную альфа-спирали или гофрированному листу . Альфа-спираль — это просто спиралевидная или свернутая в спираль молекула, тогда как плиссированный лист выглядит как лента с регулярными выступами и впадинами как часть ткани. Третичная структура описывает общую форму белка. Большинство третичных структур либо шаровидные, либо волокнистые. Как правило, неструктурные белки, такие как ферменты, имеют глобулярную форму, что означает, что они выглядят сферическими.Фермент амилаза — хороший пример глобулярного белка. Структурные белки обычно длинные и тонкие, отсюда и название волокнистые. Четвертичные структуры описывают внешний вид белка, когда белок состоит из двух или более полипептидных цепей. Часто полипептидные цепи образуют уникальные водородные связи друг с другом для создания желаемой конфигурации белка.

Ферменты

Большинство ферментов являются белками, и поэтому их функция зависит от их структуры.Ферменты действуют как катализатор, увеличивая скорость практически всех химических реакций, протекающих в живой системе. Ферменты, как и все катализаторы, не расходуются, а постоянно используются повторно, чтобы катализировать одну и ту же конкретную реакцию. Ферменты зависят от правильного структурного выравнивания и ориентации активного сайта белка и соответствующего сайта реагентов или субстрата , прежде чем реакция может продолжаться. Это геометрическое взаимодействие между ферментом и субстратом называется «моделью замка и ключа». потому что действие фермента аналогично действию замка, в который вставлен ключ (подложка).Если ключ и замок не совпадают, действие не сработает.

То же самое с ферментами и субстратами. Активный сайт фермента и соответствующий сайт субстрата должны физически соединиться, прежде чем может произойти реакция. Вот почему так важна структура фермента. Фермент связывается с соответствующим субстратом только при правильном выравнивании и ориентации для соединения молекул. Образующийся фермент-субстратный комплекс обеспечивает протекание реакции. Наконец, продукты образуются, и фермент высвобождается, чтобы катализировать ту же реакцию с другим субстратом того же типа молекулы.Ферменты могут не работать, если они денатурированы. Помните, что модель упрощает ваше понимание процесса; на самом деле это трехмерные молекулы.

Гормоны

Гормоны — это химические посредники, вырабатываемые в одной части тела для функционирования в другой части тела. Хотя жирорастворимые гормоны состоят из стероидов, водорастворимые гормоны, такие как гормон роста, состоят из аминокислот.

Posted in Разное

1. Синтез белков в клетке

НИК «НаноБио» — Лаборатория молекулярной биологии нуклеотид-связывающих белков

Учёные изучили, как меняется биосинтез белка в органах мышей с возрастом

ИИ Google разобрался в проблеме синтеза белков: болезни отступят

Гадание на белковой гуще

Не конец, а начало

Лаборатория биологии амилоидов

Биологи открыли белок, защищающий мозг от появления болезни Альцгеймера — Наука

Очистка мозга от «мусора»

1.12: Белки — Биология LibreTexts

Белки

Структура белка

Функции белков

Белки и диета

Резюме

Узнать больше

Узнать больше I

Узнать больше II

Обзор

Белковые системы сборки в естественной и синтетической биологии | BMC Biology

Биологическая функция клеточного прионного белка: обновленная информация | BMC Biology

Структура белка | Изучайте науку в Scitable

Структура белка | Биологический словарь

Из чего состоят белки?

Различные типы структуры белка

Первичная структура белка

Вторичная структура белка

Структура третичного белка

Четвертичная структура белка

Классы структуры белка.

Глобулярные белки

Волокнистые белки

Что такое денатурация белка?

Производство белка — Принципы биологии

Инсулин

Химия биологии: белки

Белки

Аминокислоты

Bionote

Структура белка

Ферменты

Гормоны

Добавить комментарий Отменить ответ