Витамин д строение: Роли витамина D в обмене организма человека. Дефицит витамина D у взрослых.

Витамин Д и Д-доктора

27.05.2020

1. Для чего организму вообще нужен витамин D?

Витамин D на самом деле является стероидным гормоном. Едва ли в организме человека найдется орган, в котором не было бы к этому гормону рецептора. Помимо широко известных «костных» эффектов у витамина D есть огромный спектр действия на многие функции в организме. Так, например, витамин D является одним из главных помощников иммунной системы, играет значимую роль в обмене жиров и углеводов, участвует в синтезе стероидных гормонов, обеспечивает противоопухолевую защиту. И это далеко не все эффекты, которые выполняет этот гормон в организме.

2. Какое количество витамина D в организме считается нормой? Правда ли, что в осеннее и зимнее время все мы испытываем дефицит витамина D?

У каждого человека есть свои целевые значения уровня витамина D, которые зависят от многих факторов. Например, от генетики. Есть люди, у которых генетически «поломан» ген рецептора витамина D. Им нужно держать витамин D на более высоких уровнях. К сожалению, подавляющее большинство людей испытывают дефицит витамина D круглый год, независимо от сезона. Ведь даже летом сложно получить нужное количество витамина. Это связано с тем, что витамин D вырабатывается в коже под воздействием солнечных лучей определенной длины, которые в нашем регионе достигают поверхности земли лишь в определенные часы, непродолжительное время.

3. Какие симптомы у сигнализируют о недостатке витамина? Как наверняка узнать, что у меня недостаток витамина, нужно сдавать анализы? А какие? Можно ли их сдать в вашей клинике?

Симптомы неспецифичны и могут маскироваться под другую различную патологию. Пациентов может беспокоить усталость, быстрая утомляемость, общая слабость, снижение настроения, боли в суставах и костях, мышцах, частые вирусные и «простудные» заболевания, выпадение волос, набор веса, у женщин возможны нарушения менструального цикла. Для выявления дефицита используется анализ крови на витамин D. При этом выполняться этот анализ должен методом масс-спектрометрии. Другие методы определения уровня витамина D, как и других стероидных гормонов, являются не точными. В Клинике Пяти Благ можно сдать кровь на витамин D как раз для масс-спектрометрического анализа.

4. Чем чреват дефицит витамина D? Правда ли, что его недостаток влияет на состояние костей человека? Необходимо ли всем пропивать БАДы зимой? А если не всем, то кому?

Да, действительно, недостаток витамина D влияет на состояние всего опорно-двигательного аппарата. Кроме того, при дефиците витамина D появляется избыток жировой массы и ожирение, депрессия, снижается иммунитет, могут появиться проблемы с щитовидной железой, репродуктивной системой.

5. Что выбрать — БАДы или препараты?

Выбрать то, что советует ваш лечащий доктор. Доверьтесь профессионалам, которые разбираются в этом.

6. Есть ли вообще смысл в профилактике? Могут ли препараты, наоборот, принести вред организму?

Смысл в приеме профилактических доз есть тогда, когда мы уже восполнили дефицит и хотим «удержать» уровень витамина D в целевых значениях. Препараты могут навредить в том случае, если назначены большие дозы на длительный период без контроля анализов крови.

7. Как получать витамин D без БАДов? Какие продукты есть?

Витамин D поступает в организм с морской рыбой (скумбрия, лосось, сельдь, сардины, тунец), икрой, печенью рыб, яичным желтком, говяжьей печенью. Но, к сожалению, должного количества этого витамина получить лишь с едой мы не можем. Поэтому необходим дополнительный прием витамина D.

8. Можно ли получить витамин D в солярии? Какие есть риски у этой процедуры?

Витамин D вырабатывается под лучами определенной длины с ультрафиолетовым диапазоном B (UVB). Таких лучей в солярии практически нет, либо совсем нет, в зависимости от типа установленных ламп. Зато есть лучи с ультрафиолетовым диапазоном А (UVA), которые при чрезмерном воздействии наносят вред и увеличивают риски развития злокачественных новообразований кожи.

9. Чем опасна передозировка витамином D?

При передозировке витамина D возможно отложение солей кальция в органах, например, в почках, сосудах. Особенно это может быть выражено при одновременном дополнительном потреблении препаратов кальция совместно с витамином D. Однако при грамотном назначении витамина D риск передозировки сведен к минимуму.

10. Можно ли самостоятельно начинать пить лекарства и добавки с витамином D? Обязательно ли консультироваться с врачом?

Восполнять дефицит витамина D нужно под строгим контролем доктора, который имеет в этом достаточный опыт. Принимать самостоятельно профилактические дозировки – не значит восполнить дефицит.

11. В какой период вообще следует принимать витаминные комплексы?

Комплексы можно принимать с профилактической целью, но значимого эффекта они не принесут из-за небольших дозировок витаминов в них.

10. Витамины группы д, химическое строение, механизм превращения

провитаминов
в витамины, суточная потребность,
биохимическая роль.

Витамин
D —
группа биологически активных веществ
(в том числе холекальциферол и эргокальциферол).
Холекальциферол (витамин D3) синтезируется
под действием ультрафиолетовых
лучей в
коже и поступает в организм человека с
пищей. Эргокальциферол (витамин D2) может
поступать только с пищей.

Главной
функцией как холекальциферола, так и
эргокальциферола является обеспечение
всасывания кальция и фосфораиз
продуктов питания в тонком
кишечнике (преимущественно
в двенадцатиперстной
кишке).
Также ряд клинических исследований
заставляет предполагать следующие
дополнительные функции витамина D:
участие в регуляцииразмножения клеток,
обменных процессов, стимуляция синтеза
ряда гормонов.

11.Активные
формы витамина Д, их роль в регуляции
фосфорно—кальциевого
обмена.
. Витамин
D под действием УФ — лучей синтезируется
в коже из его предшественника
7-дегидрохолестерина, который в комплексе
с белком поступает в печень. В печени
при участии микросомальной системы
оксигеназ происходит окисление в 25
положении с образованием 25
-гидрокисихолекальциферола. Этот
предшественник витамина при участии
специфического транспортного белка
переносится в почки, где подвергается
второй реакции гидроксилирования в
первом положении с образованием активной
формы витамина D₃ — 1,25-дигидрохолекальциферола
(или кальцитриола)._. Реакция
гидроксилирования в почках активируется
паратгормоном при снижении уровня
кальция в крови. При достаточном
содержании кальция в организме в почках
образуется неактивный метаболит 24,25
(ОН). В реакциях гидроксилирования
принимает участие витамин С.

1,25
(ОН)₂ D₃ действует
аналогично стероидным гормонам. Проникая
в клетки – мишени, он взаимодействует
с рецепторами, которые мигрируют в ядро
клетки. В энтероцитах этот гормон –
рецепторный комплекс стимулирует
транскрипцию иРНК, отвечающую за синтез
белка – переносчика кальция. В кишечнике
усиливается всасывание кальция при
участии кальцийсвязывающего белка и
Са²⁺—
АТФ-азы. В костной ткани витамин
D₃ стимулирует
процесс деминерализации. В почках
активация витамином D₃ кальциевой
АТФ-азы сопровождается увеличением
реабсорбции ионов кальция и фосфатов.
Кальцитриол участвует в регуляции
процессов роста и дифференцировки
клеток костного мозга. Он обладает
антиоксидантным и противоопухолевым
действием.

12.
Биохимическая характеристика патогенеза
рахита, формы рахита.

Генуинный
или первичный рахит, резистентный к
витамину D (фосфат-диабет).
Это доминантно наследуемое заболевание,
протекающее с рахитическими изменениями
костей, гиперфосфатурией и гипофосфатемией.
Уровень кальция в сыворотке нормален,
активность щелочной фосфатазы увеличена,
резко понижено кишечное всасывание
кальция и фосфора. Повышена активность
паращитовидных желез. Конечная причина
пониженной чувствительности к витамину
D не выяснена. По-видимому, речь идет об
изолированном дефекте энзима, который
активирует преобразование витамина D
в 25-гидрокси-D3. 

Вторичный
рахит часто возникает:

• При
  синдромах мальабсорбции

• при
  хронических болезнях почек или
  желчевыводящих путей

• при
  болезнях обмена веществ
  (тирозинемия, цистинурия и
  др.)

• вызванный
  длительным применением противосудорожных
  средств
  (дифенин, фенобарбитал), диуретиков, глюкокортикоидов,
  а также, парентеральным
  питанием.

Витамин
D-зависимый рахит:

• Тип
  I — генетический дефект синтеза в
  почках 1,25-дигидроксивитамина D —
  1,25(OH)2D.

• Тип
  II — генетическая резистентность
  рецепторов органов-мишеней к 1,25(OH)2D.

13.
Биохимическая характеристика
гипервитаминоза Д.
Избыток
витамина D вызывает нарушения
кальций-фосфорного обмена, что приводит
к гиперкальциемии (повышение
содержания кальция в крови), кальцинозу
различных органов (отложение солей
кальция). В большей степени кальций
откладывается в почках, мышцах (в том
числе и в сердечной), стенках сосудов,
хрящевой ткани, стенках ЖКХ. Также
развивается гиперфосфатемия (повышение
концентрации фосфатов в крови), что
приведет к отложению фосфора в тканях
(создаются новые места окостенения,
появляется заболевание эмали зубов –
флюороз). Избыток кальция и фосфора в
тканях вызывает новый виток болезни –
происходит вымывание этих микроэлементов
из костей, что неизбежно приведет к
остеопорозу. Ко всему прочему излишки
витамина D понижают концентрацию калия
и магния.

Гипервитаминоз
D «ударит» по клеткам нервной системы,
вилочковой железы, печени и почек.

14.
Витамин E,
химическое строение, потребность,
биологическая роль.Витамины
группы Е (токоферолы) Витамин
Е был выделен из масла
зародышей пшеничных зёрен в 1936 г. и
получил название токоферол. В настоящее
время известно семейство токоферолов
и токотриенолов, найденных в природных
источниках. Все они — метильные производные
исходного соединения токола, по строению
очень близки и обозначаются буквами
греческого алфавита. Наибольшую
биологическую активность проявляет
α-токоферол.

Токоферолы
представляют собой маслянистую жидкость,
хорошо растворимую в органических
растворителях.

α-Токоферол
(5,7,8-триметилтокол)

Источники
витамина Е для человека — растительные
масла, салат, капуста, семена злаков,
сливочное масло, яичный желток.

Суточная
потребность взрослого человека в
витамине примерно 5 мг.

Биологическая
роль. По механизму действия токоферол
является биологическим анти-оксидантом.
Он ингибирует свободноради-кальные
реакции в клетках и таким образом
препятствует развитию цепных реакций
перекисного окисления ненасыщенных
жирных кислот в липидах биологических
мембран и других молекул, например ДНК
(см. раздел 8). Токоферол повышает
биологическую активность витамина А,
защищая от окисления ненасыщенную
боковую цепь.

15.
Витамин К, химическая природа, потребность,
биологическая роль. Витамин
К существует в нескольких формах в
растениях как филлохинон (К₁),
в клетках кишечной флоры как менахинон
(К₂).

пуста,
шпинат, корнеплоды и фрукты) и животные
(печень) продукты. Кроме того, он
синтезируется микрофлорой кишечника.
Обычно авитаминоз К развивается
вследствие нарушения всасывания витамина
К в кишечнике, а не в результате его
отсутствия в пище.

Суточная
потребность в витамине взрослого
человека составляет 1-2 мг.

Биологическая
функция витамина К связана с его участием
в процессе свёртывания крови (рис. 3-6).
Он участвует в активации факторов
свёртывания крови: протромбина (фактор
II), проконвертина (фактор VII), фактора
Кристмаса (фактор IX) и фактора Стюарта
(фактор X). Эти белковые факторы
синтезируются как неактивные
предшественники. Один из этапов активации
— их карбоксилирование по остаткам
глутами-новой кислоты с образованием
γ-карбок-сиглутаминовой кислоты,
необходимой для связывания ионов кальция

новые возможности известного соединения uMEDp

Кальцитриол – активный метаболит витамина D3, в течение многих лет применяется для лечения вторичного гиперпаратиреоза у больных с IV-V стадией хронической болезни почек. Наряду с традиционными органами-мишенями (почки, кишечник, паращитовидные железы), кальцитриол, взаимодействуя со специфическими ферментами (VDR) в различных органах и тканях, активно влияет на многие биологические процессы в организме, обеспечивая улучшение выживаемости больных на заместительной почечной терапии, осуществляя нефропротекцию при прогрессирующих нефропатиях, повышает резистентность к инфекциям. Настоящий обзор посвящен как традиционным, так и нетрадиционным эффектам кальцитриола. 

Кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол) – метаболит витамина D (ВД), образующийся путем присоединения к нативному ВД двух гидроксильных групп (ОН) в 1 и 25 положении. Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению (сексостероиды) нескольких форм ВД (D₁— D₅), из которых только D₂ и D₃ нашли широкое клиническое применение при различной патологии человека.

ВД традиционно относят к группе жирорастворимых витаминов, однако ВД не является собственно витамином, поскольку только за счет двухступенчатой метаболизации превращается в активную форму и оказывает подобно гормону многообразные биологические эффекты путем взаимодействия со специфическими рецепторами в ядрах клеток различных органов и тканей. Поэтому оправдано образующийся в почках кальцитриол называют D -гормоном.

Открытие и уточнение механизмов действия ВД тесно связано с историей рахита, первое достоверное описание которого относится к середине XVII века, хотя инвалидизирующиие изменения скелета, связанные с недостаточным пребыванием на солнце по религиозным и другими соображениями, были известны еще в глубокой древности. В последней четверти XIX века данные аутопсий, проведенных в Бостоне и Лейдене, свидетельствовали, что у 80-90% умерших детей имелись признаки рахита. В 1822 г. J. Sniadecki распознал важность пребывания на солнце для лечения и предупреждения рахита, а T. Palm (1890) лечил рахит солнечными ваннами.

Экспериментальное изучение ра­хита началось в начале ХХ века, когда B. Mellanby и соавт. воспроизвели рахит у собак и лечили животных маслом печени трески. Ультрафиолетовое облучение продуктов, например, молока, усиливало его антирахитическое свойства. Аналогичный эффект достигался скармливанием коровам облученных ультрафиолетом дрожжей. Проведенные исследования позволили установить, что существуют 2 основные формы ВД: витамин D₃ (холекальциферол) и витамин D₂ (эргокальциферол). Источником холекальциферола являются животные продукты – рыбий жир, печень, яйца и т.д. Частично D₃ образуется в коже человека из 7 дегидрохолестерина под влиянием ультрафиолета, причем за ультрафиолетовые лучи конкурирует кожный меланин и людям с темной кожей необходима более длительная ультрафиолетовая экспозиция, чем белокожим, для выработки равного количества холекальциферола. У пожилых людей кожная продукция D₃ снижена на 70% по сравнению с молодыми. В силу этого пожилым и темнокожим людям в физиологических условиях необходимо увеличивать потребление пищевого холекальциферола.

Эргокальциферол образуется из эргостерола под влиянием ультрафиолетового облучения. Эргостерол является основным компонентом мембран растительных клеток, выполняя ту же функцию, что и холестерин у животных и человека.

В организме человека и других млекопитающих витамины D₂ и D₃ включаются в хиломикроны, поступают в лимфатическую систему и в дальнейшем в циркуляцию, связываясь с белком-переносчиком (ДВП). В печени оба соединения подвергаются гидроксилированию (присоединению группы ОН к атому углерода в 25 положении) с участием 25-гидроксилазы. 25(ОН) D (кальцидиол) – основная циркулирующая форма ВД, период полувыведения которого равен 14 дням, отражающая запасы ВД в организме, и концентрация которого коррелирует с развитием рахита у детей, остеомаляции у взрослых и вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) у больных с ХПН. Комплекс 25(ОН) D-ДВП, профильтровавшись в почечных клубочках, связывается с мегалином плазменных мембран проксимальных канальцев и поступает в клетки канальцевого эпителия. В митохондриях 25(ОН) D высвобождается из связи с ДВП и конвертируется 1α-гидроксилазой в 1,25(ОН)₂ D₃-кальцитриол, являющийся активной формой ВД, участвующей в различных биологических реакциях и в регуляции минерального гомеостаза у здорового человека и больных ХБП.

Совместно с паратгормоном (ПТГ) кальцитриол обеспечивает стабильный уровень кальция в крови, повышая абсорбцию Са²⁺ в желудочно-кишечном тракте, и способствует высвобождению кальция из скелета за счет усиления остеокластической резорбции, а также усиливает всасывание фосфата в кишечнике путем транслокации Na/Pi переносчика фосфата IIв типа из цитоплазмы на апикальную мембрану энтероцитов. В почках кальцитриол усиливает экспрессию мегалина в проксимальных канальцах, супрессирует активность 1α-гидроксилазы и активирует 24-гидроксилазу, контролируя собственный гомеостаз, усиливает ПТГ-зависимую реабсорбцию кальция в канальцах, в костной ткани способствует дифференциации и созреванию остеокластов. Реагируя с VDR на паращитовидных железах (ПЩЖ), кальцитриол влияет на пролиферацию клеток железы и контролирует секрецию ПТГ.

Перечисленные эффекты кальцитриола осуществляются его взаимодействием со специфическими рецепторами (VDR) и комплексированием этой структуры с RXR (Х рецептором ретиноидной кислоты). Образовавшийся комплекс (кальцитриол-VDR-RXR) поступает в ядро клеток, например, энтероцитов, где реагирует с D-респонсивным элементом (VDRE). Результатом взаимодействия является экспрессия на апикальной мембране энтероцитов Ca-каналов, по которым кальций входит в энтероцит и с участием кальций связывающего белка (калбиндина 9К) быстро преодолевает внутриклеточные пространства и поступает в циркуляцию; одновременно усиливается транскрипция генов и синтез остеокальцина, остепонтина, щелочной фосфатазы и снижается продукция провоспалительных цитокинов (интерлейкина-2 и интерлейкина-12), пептидов, родственных ПТГ.

При пищевом дефиците кальция ВД взаимодействует с VDR на остеобластах, индуцируя на плазменной мембране клеток экспрессию RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора (NF-κВ). Рецептор активатор NF-kВ (RANK) плазменной мембраны преостеокластов, взаимодействует с RANKL, ускоряя дифференцировку преостеокластов в зрелые остеокласты. Последние, продуцируя HCl и коллагеназы, растворяют матрикс костной ткани, высвобождая кальций и фосфор в циркуляцию, поддерживая постоянный уровень кальция в крови. Таким образом, основной физиологической функцией ВД является поддержание нормального содержания в крови фосфора и кальция, необходимого для минерализации скелета, обеспечения метаболических функций, включая проведение возбуждения по нервам.

Традиционными органами-ми­шенями для кальцитриола считают скелет, желудочно-кишечный тракт, почки, ПЩЖ, однако VDR обнаружены также в миокарде, мышцах, головном мозге, поджелудочной железе, гонадах и т.д., свидетельствуя о многочисленных регуляторных функциях этого метаболита ВД. Геномные эффекты кальцитриола реализуются в сроки от нескольких часов до нескольких дней. К негеномным эффектам, развивающимся в интервале от нескольких минут до нескольких часов, относят быстрое интестинальное увеличение абсорбции кальция (транскальтахия), повышение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, открытие Са и Cl каналов остеобластов, усиление миграции эндотелиальных клеток. Считают, что негеномные эффекты кальцитриола осуществляются через VDR, присутствующими на апикальной мембране клеток.

Взаимодействие кальцитриола с VDR на клетках ПЩЖ снижает экспрессию мРНК ПТГ, уменьшая тем самым синтез и секрецию ПТГ, и подавляет гиперплазию клеток ПЩЖ. На фоне прогрессирующих нефропатий, протекающих с гипокальциемией и гиперфосфатемией, на клетках ПЩЖ увеличивается экспрессия трансформирующего фактора роста альфа (ТФР-α) и его рецептора и рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР), вызывающих гиперплазию клеток ПЩЖ и повышающих секрецию ПТГ. Кальцитриол индуцирует образование внутриклеточных ингибиторов (р21 и р27), прерывающих сигнал на активацию ТФР-α/ЭФР (1).

У больных с ХБП нарушаются все звенья регуляции фосфорно-кальциевого обмена, включая снижение продукции кальцитриола. Основной причиной снижения образования 1,25(ОН)₂D₃ является деструкция мест его образования в области почечных проксимальных канальцев, но одновременно под влиянием гиперфосфатемии, развивающейся вследствие уменьшения экскреции фосфата почками и повышения в крови уровня фактора роста фибробластов (FGF23), снижается активность 1α-гидроксилазы, конвертирующей 25ОНД в 1,25 (ОН)₂ D ₃. Помимо почек кальцитриол синтезируется активированными макрофагами, с чем ассоциирована гиперкальцемия при саркоидозе, и в плаценте, однако макрофагальная продукция не компенсирует дефицит кальцитриола у больных с заболеванием почек, что нарушает всасывание кальция в кишечнике и перманентную гипокальцемию. Последняя наряду с гиперфосфатемией является триггером развития вторичного гиперпаратиреоза (ВПТГ) – самой частой формой ренальной остеодистрофии.

Повышение концентрации ПТГ в крови больных ХБП отмечается при величине клубочковой фильтрации ≤ 60мл/мин и увеличивается по мере прогрессирования нефропатии. Под влиянием секретируемого в избытке ПТГ в костях образуются полости резорбции, выполненные неорганизованным остеоидом, при минерализации которого образуется неупорядочная кость (woven lone), склонная к длительно неконсолидирующимся переломам. При пролонгированном течении ВГПТ развивается фиброз трабекулярной кости (фиброзивный остеит), а высвобождающийся в результате резорбции костной ткани кальций при недостаточно жестком контроле гиперфосфатемии вызывает отложения фосфата кальция в различных органах и тканях, в том числе в стенках сосудов, включая коронарные, и клапанах сердца, усугубляя сердечно-сосудистую морбидность и летальность. Наиболее выраженные проявления ВГПТ наблюдаются у больных на заместительной почечной терапии, однако профилактику и лечение ВГПТ необходимо начинать на ранних стадиях ХБП.

Лечение ВГПТ включает контролирование гиперфосфатемии (назначение фосфатсвязывающих гелей) и гипокальцемии (кальцитриол и другие активаторы VDR), назначение по строгим показаниям кальциймиметиков, коррекцию ацидоза, усиливающего мобилизацию кальция из скелета.

Доза кальцитриола, лечебное применение которого началось еще в 1972 г. (2), колеблется от 0,25 мкг или через 1 день у больных с начальной ХПН до 1,5 мкг/сут. у пациентов на ЗПТ. У последних препарат можно назначать ежедневно или в удвоенной дозе через день или 2 раза в неделю, что обеспечивает такое же снижение интактного ПТГ (иПТГ), как и ежедневный прием, но урежает эпизоды гиперкальцемии. Еще более эффективным считается внутривенное введение кальцитриола. Мета-анализ 21 клинического исследования по пероральному и внутривенному применению кальцитриола в дозе от 2,0 до 7,4 мкг/нед. продемонстрировал более быструю и более глубокую супрессию продукции ПТГ при внутривенном введении препарата (3). При пероральном приеме биодоступность кальцитриола не превышает 50%, а побочные реакции развиваются чаще.

Кальцитриол повышает абсорбцию кальция в тонком кишечнике и поэтому его назначение сочетают с дополнительным приемом кальция (500-1000 мг/сут.), что особенно важно для больных с преддиализной ХПН, находящихся на диете с ограничением белка и, соответственно, кальция. Одновременно с кальцием кaльцитриол увеличивает всасывание в желудочно-кишечном тракте фосфата, которым особенно богаты мясо, рыба, молочные продукты. Повышение в крови уровня фосфора стимулирует продукцию ПТГ и индуцирует метастатическую кальцификацию. Поэтому коррекция гиперфосфатемии является важнейшим элементом профилактики и лечения ВГПТ.

Помимо традиционных органов-мишеней, регулирующих фосфор­но-кальциевый обмен, ВД, точнее кальцитриол, исторически длительно считавшийся антирахитическим фактором, взаимодействуя со специфическими рецепторами, контролирует множество биологических процессов в организме.

D-гормон влияет на сер­деч­но-сосудистую, ренин-ангио­тензи­но­вую, мышечную, кроветворную системы, процессы дифференциации, пролиферации и апоптоза, благодаря чему витамин D с успехом используется для лечения псориаза, различных злокачественных образований, аутоиммунных заболеваний и т.д. D-гормон супрессирует продукцию в миокарде коллагена I типа, скопления которого в первую очередь подвержены кальцификации (4), ингибирует образование факторов кальцификации – матриксного Gla-протеина и Runx2/Gbfal (5) и повышает экспрессию ингибиторов кальцификации – МВР2, β-катенина, интерлейкина-6. Подавляя образование и секрецию ПТГ, кальцитриол смягчает негативное влияние ПТГ на сердечно-сосудистую систему, эндотелиальную дисфункцию, ГЛЖ, развитие фиброза миокарда (6), пролиферацию гладкомышечных клеток (7). У нокаутных по VDR мышей ренин-ангиотензивная система (РАС) гиперактивна, что вызывает ГЛЖ, в то время как у животных, получавших D гормон, эти изменения отсутствуют, как и повышение продукции атриального натрийуретического пептида (АНП) кардиомиоцитами, обработанными эндотелином-1 (8). Лечение кальцитриолом уменьшает ГЛЖ как у животных со спонтанной гипертензией, так и у больных на программном гемодиализе (9).

В общей популяции дефицит витамина D сочетается с сердечно-сосудистой патологией (10), а применение витамина D модифицирует такие факторы риска как резистентность к инсулину, метаболический синдром, ожирение, склонность к тромбозам (11). Обеспеченность в популяции витамином D ассоциируется с более низкими цифрами артериального давления (АД) (12).

VDR обнаружены на В и Т лимфоцитах и дефицит ВД сопровождается снижением Т-клеточного иммунитета (уменьшение числа натуральных Т киллеров, продукции γ-интерферона, ИЛ-2) (13), в то время как восполнение дефицита ВД нормализует иммунный ответ (14).

Кальцитриол блокирует у животных обострения рецидивирующего энцефаломиелита, являющегося моделью рассеянного склероза, и профилактирует и даже излечивает у крыс аутоиммунный диабет I типа, предупреждая деструкцию островковых клеток поджелудочной железы. Отмечено благоприятное влияние кальцитриола на течение волчаночного нефрита, воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита (15) и отторжение трансплантата (16).

У больных с терминальной уремией различные инфекции встречаются во много раз чаще, чем в популяции, являясь второй основной причиной (после сердечно-сосудистых осложнений) летальных исходов. Помимо ассоциированных с сосудистым доступом осложнений, диализные больные подвержены респираторным инфекциям. Кателицидины представляют собой семейство антимикробных пептидов, являющихся частью системы врожденного иммунитета, активных в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, вирусов и грибов. У человека обнаружен только один из этих пептидов (hCAP 18-cathelicidin autimicrolal peptide), обозначаемый LL-37 по своему активному фрагменту (17). Ген человека, кодирующий hCAP18, транскрипционально регулируется VDR и назначение кальцитриола усиливает in vitro продукцию hCAP18 во многих органах и тканях. У больных на гемодиализе с низким уровнем циркулирующего hCAP18 повышен риск инфекционных осложнений (18).

VDR экспрессированы на клетках скелетных мышц у животных и человека, а у мышей, нокаутных по VDR, наряду с изменением структуры (укорочение) мышечных волокон, наблюдаются гипокальциемия, гиперфосфатемия, усиленная продукция патологически измененных мышечных белков (myf5, миогенина, изоформ легких цепей миозина). У лиц старческого возраста число VDR мышечной ткани прогрессивно сокращается, однако кальцитриол возможно способен замедлить возрастные изменения мышц (24).

Кальцитриол и другие метаболиты витамина D, благодаря влиянию на активность РАС, могут усиливать эритропоэтический ответ на рчЭРП, а, уменьшая протеинурию, замедлять прогрессирование ХПН. На фоне лечения кальцитриолом крыс с субтотальной нефрэктомией у животных замедлялось развитие гломерулосклероза (20).

Многие эффекты кальцитриола воспроизводимы его предшествующим метаболитом 25(OH)D, являющимся также субстратом для lα-гидроксилазы, и др. метаболитами. Активность 25ОНD₃ в 1000 раз меньше, чем 1,25(ОН)₂D₃, однако он оказывает схожие с кальцитриолом эффекты, поскольку его концентрация в сыворотке в 1000 выше (30 мкг/л), компенсируя в определенной степени низкое сродство 25(ОН)D₃ к VDR.

Содержание 25(ОН)D₃ в крови считается индикатором запасов витамина D в организме. У пожилых здоровых людей уровень 25(ОН)D₃3 не только у пожилых людей, склонных к развитию дефицита витамина D, но и у больных на хроническом гемодиализе (21). У последних низкие значения 25(ОН)D₃ нередко сочетаются с рентгенологическими и морфологическими признаками остеомаляции вне зависимости от уровня кальцитриола, в то время как при адинамическом заболевании скелета находят высокие значения 25(ОН)D₃ (22).

В общей популяции обеспеченность ВД ассоциирована с уменьшением общей и сердечно-сосудистой смертности (23). Аналогичная закономерность наблюдается у больных ХБП. В ряде исследований, проведенных в последние годы, показано, что выживаемость больных с III-V стадией ХБП, получавших кальцитриол, выше, а общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых осложнений ниже, чем у пациентов, не лечившихся метаболитами ВД (24, 25), причем небольшие дозы препарата практически исключают риски ухудшения функции почек и перевода больных на ЗПТ.

В известном ретроспективном (historical cоhort) исследовании (26) было показано, что 2-летняя выживаемость 37173 гемодиализных больных, получавших инъекционные формы метаболитов ВД, была на 26% выше, чем у 13864 пациентов, не лечившихся метаболитами ВД. Согласно M. Naves-Diaz и соавт. (27), при пероральном назначении метаболитов ВД смертность больных на хроническом гемодиализе (n = 7203) от сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений и опухолевых заболеваний была значимо ниже, чем у 8801 больного, которые не получали метаболитов, причем наибольший эффект достигался при назначении метаболитов в небольших дозах. Небольшие дозы препаратов оказывают меньшее влияние на уровень кальция и фосфора в сыворотке. По данным G. Block и соавт. (28) и S. Ganesh (29), как высокие, так и низкие значения этих минералов в сыворотке повышают морбидность и летальность гемодиализных больных. Благоприятное влияние на выживаемость больных на гемодиализе парикальцитола и доксекальциферола еще выше, чем кальцитриола, однако суждения об улучшении выживаемости больных с ХПН при лечении метаболитами ВД разделяются не всеми авторами (30).

В настоящее время основным показанием для назначения кальцитриола являются высокий уровень ПТГ у больных на ЗПТ и с преддиализной ХПН. В то же время присутствие в большинстве тканей организма VDR и способность ВД и его метаболитов (кальцидиола и кальцитриола) влиять на многие биологические процессы (воспаление, дифференцировку клеток, продукцию цитокинов и т.д.) свидетельствуют об органопротективных свойствах D-гормона, включая нефропротекцию.

В основе этого феномена лежит способность ВД ингибировать активность РАС, предотвращать гипертрофию клубочков у крыс с субтотальной нефрэктомией, уменьшать альбуминурию и пролиферацию мезангиальных клеток. У экспериментальных животных назначение кальцитриола сохраняло подоциты (31). У человека кальцитриол уменьшает протеинурию и связанное с экскрецией белка мезангиальное воспаление, а также модулирует иммунный ответ (32). Одновременно наблюдается снижение продукции фактора некроза опухоли-α и других цитокинов. У мышей с люпус-нефритом назначение кальцитриола снижало титр анти-ДНК-антител. Аналогичным антипротеинурическим и иммуномодулирующим действием обладают и другие метаболиты ВД, в частности парикальцитол (33).

У больных-реципиентов почечного трансплантата иммуносупрессивные эффекты кальцитриола, обычно назначаемого в связи с остеопорозом, менее очевидны и большинство исследований носит ретроспективный характер (34).

Кальцитриол под фирменным названием Рокальтрол поставляет швейцарская фирма «Ф. Хофманн-Ля Рош» в капсулах по 0,25 мкг для перорального приема. Препарат числится в списке ДЛО и нуждающиеся пациенты получают его бесплатно. В настоящее время в России зарегистрированы еще несколько метаболитов ВД или, как их предпочитают называть, активаторы VDR, Парикальцитол и Доксекальциферол, эффективность которых в ряде аспектов превышает эффективность Рокальтрола, однако они не включены в списки ДЛО.

Дети и витамины

Дети и витамины

Витамины – один из самых важных компонентов питания ребенка. Они участвуют в обмене веществ, восстановлении тканей, нужны для роста, интеллектуального развития, иммунитета.

Как получить свою норму витаминов?

Некоторые витамины синтезируются в организме. Витамин D образуется в коже, а витамин В производится микрофлорой кишечника. Другие поступают с питанием. Но даже отменный аппетит и самые качественные продукты не могут полностью восполнить дефицит. Так, например, чтобы удовлетворить суточную потребность в витамине А, годовалый малыш должен съесть одно крупное яйцо или 400 граммов творога. Достаточное количество витамина С грудной ребенок получит со 100 граммами цитрусовых или 60 граммами зеленого лука. А чтобы получить норму витамина D, ребенка нужно каждый день держать полностью раздетым на солнце не менее 15 минут. Очевидно, что реализоваться такие «рекомендации» не под силу.

Кому показан дополнительный прием витаминов?

До сих пор считалось, что если дошкольник или школьник разнообразно питается, не соблюдает лечебную диету, то он не нуждается в дополнительных источниках витаминов. Однако качество пищи все больше подвергается сомнению. Удобрение, хранение, переработка продуктов снижает содержание в них полезных веществ.

Витамины в составе комплексов или по отдельности рекомендованы детям, которые:

— капризны в еде: не любят овощи, не едят мяса и т.п.;

— страдают пищевой аллергией на глютен, имеют непереносимость лактозы, белка коровьего молока и т.п.;

— имеют симптомы дефицита каких-либо витаминов;

— часто болеют инфекционными заболеваниями;

— имеют патологии, которые препятствуют усвоению веществ из пищи;

— подвергаются дополнительным физическим или умственным нагрузкам.

Витамины для жизни

Эти витамины играют жизненно важную роль в развитии ребенка от 1 до 3 лет.

Д (кальциферол)

Рост и развитие костной и мышечной тканей, накопление кальция и фосфора в костях. Развитие клеток кишечника, почек, работа сердца, участвует в синтезе некоторых гормонов.

Суточная норма: 10 мкг

А (ретинол)

Здоровье слизистых оболочек и кожного покрова. Работа пищеварительной, иммунной и выделительной систем. Рост костей, волос, зубов, отвечает за остроту зрения.

Суточная норма: 450 мкг

С (аскорбиновая кислота)

Эластичность стенок кровеносных сосудов, заживление ран, рост костей, зубов и волос. Образование и здоровье соединительной ткани. 

Суточная норма: 40 мг

Е (токоферол)

Антиоксидантные свойств, работа сердечно-сосудистой системы. Укрепляет стенки кровеносных сосудов и сердечную мышцу, участвует в усвоении других витаминов.

Суточная норма: 6 мкг

К (филлохинон)

Участвует в процессе свертывания крови, в обмене веществ костной и соединительной тканей.

Суточная норма: 15 мкг

Витамины группы В

Тканевое дыхание, выработка энергии, обмен углеводов, жиров, белков, процессы кроветворения. Необходимы для нормальной работы нервной системы и психического здоровья.

Суточная норма:

В1 – 0.7 мг

В2 – 0.8 мг

В3 – 9 мг

В5 – 3 мг

В6 – 1 мг

В7 – 10 мкг

В9 – 0.05 мг

В12 – 0.7 мкг

Перед приемом любых витаминов необходимо проконсультироваться с врачом.

Съешь еще этих обогащенных витаминами булочек да закуси таблеткой. Откуда берутся витамины и как их производят

Витамины — это сложные органические вещества. Их 13, и в основном мы получаем их с пищей. Организм человека может синтезировать лишь витамины PP и D. Например, витамин D3 синтезируется в организме человека под действием ультрафиолета.

Молекула того или иного витамина всегда имеет одно и то же строение, создана ли она природой, или искусственным путем. В организме витамины чаще всего выступают коферментами или субстратами для важных ферментов. Их недостаток приводит к сбоям в работе организма, ухудшается обмен веществ, и мы плохо себя чувствуем.

Всего около 14% взрослых и 16,8% детей старше четырех лет в России обеспечены всеми витаминами, рассказала «Чердаку» доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией витаминов и минеральных веществ Федерального исследовательского центра питания и биотехнологии Вера Коденцова. А вот недостаток сразу нескольких витаминов, или полигиповитаминоз, испытывают в России 22% взрослых и 39,6% детей.

Городской миф #1

Многие люди уверены, что если принимать витамины в таблетках, то организм будет «лениться» и станет хуже усваивать их из еды. Это миф, хотя доля правды в нем есть. Добавленные витамины усваиваются лучше, чем содержащиеся в пище в связанном состоянии.

Вопреки расхожему мнению витаминов нам не хватает весь год, а не только весной. Коденцова называет основной причиной витаминного голода неправильное питание — избыточное по калорийности, но недостаточное по содержанию витаминов. Химик и менеджер отдела «Пищевые ингредиенты» компании BASF Юлия Агеева в разговоре с корреспондентом «Чердака» упоминает, что отчасти причина этому — в переработке и способе приготовления пищи, недоступности некоторых продуктов, а также в неправильном приеме антибиотиков.

«Есть особые группы риска, у которых помимо дефицитов, характерных для всех, выявляются недостатки других витаминов. Витамина A — у беременных женщин (третий триместр), жителей российского Севера, больных туберкулезом; витамина Е — у работников промышленных предприятий с вредными условиями труда, студентов вузов; фолатов (В9, фолиевая кислота и ее производные — прим. „Чердака“) у студенческой молодежи, больных ожирением; витамина В12 — у вегетарианцев», — рассказывает Коденцова.

A упала, B пропала

Чаще всего жителям России не хватает витаминов D, В2 и бета-каротина (предшественник витамина A), отмечает Коденцова. Нехватка витамина D характерна для всех стран Северного полушария — от России до Северной Америки, отмечает Юлия Агеева из BASF. Нехватка витамина D приводит к нарушению обмена кальция и остеопорозу. И напротив, достаточное их количество повышает устойчивость организма к заболеваниям, укрепляет иммунитет, препятствует развитию раковых, сердечно-сосудистых заболеваний и даже спасает от депрессий и улучшает настроение, рассказывает Коденцова.

«Основным источником витаминов группы B, как правило, являются зерновые культуры, — добавляет к этому Агеева, — а поскольку у нас в хлебопечении используется мука высшего сорта, она уже сильно обеднена по составу витаминов этой группы. Каждый шаг очистки муки уменьшает концентрацию витаминов группы B. E — тоже очень важный витамин, который присутствует во всех клетках организма, это очень важный антиоксидант. Его недостаток тоже может быть серьезной проблемой. Он есть в растительном масле, но если масло сильно переработанное, рафинированное, его там будет меньше».

Городской миф #2

«Ешь фрукты, в них много витаминов!» Не отговариваем вас от яблок, груш и других фруктов, но помните: в овощах и фруктах содержится в основном каротин (предшественник витамина A), другие каротиноиды, витамин C (аскорбиновая кислота) и фолаты, витамин K1. А вот витамины групп B и D содержатся главным образом в продуктах животного происхождения — молочных, мясе, птице и продуктах из зерновых.

Есть и хорошая новость: витамина C нам в среднем хватает. Его дефицит испытывает только 1−2% населения, говорит Коденцова. Объяснить это можно тем, что многие из нас едят свежие овощи и фрукты круглый год, да и квашеная капуста — хороший источник этого витамина.

Конечно, не только северные страны страдают от витаминного голода. В Африке и Юго-Восточной Азии, отмечает Агеева, серьезный дефицит витамина A. Главным образом он содержится в продуктах животного происхождения (яйцах, печени), которые зачастую не могут себе позволить жители этих регионов из-за бедности. В овощах и фруктах содержится предшественник витамина A — бета-каротин, 6 мкг которого соответствуют 1 мкг витамина A. Но перейти в витамин он может лишь при определенных условиях.

Все должно быть в норме

В большинстве стран мира разработаны рекомендуемые суточные нормы потребления витаминов. Они регулярно пересматриваются и обновляются. В России в настоящее время действуют нормы, принятые в 2008 году. По сравнению с предыдущими нормами они уже рекомендуют потреблять больше витаминов C, E и фолиевой кислоты. А витамина A, наоборот, меньше.

Содержание витаминов в организме можно определить двумя способами. Во-первых, подсчитать, сколько и каких продуктов мы потребляем каждый день, и, исходя из этого, рассчитать, сколько и каких витаминов и минералов поступает в организм. Но это не самый точный метод. Содержание витаминов и минералов в одних и тех же продуктах может меняться даже в зависимости от состава почвы, на которой они росли. Кроме того, сильно будет влиять и способ приготовления. Например, если картошку варить в кожуре, то она потеряет в два раза меньше витамина C, чем очищенная.

Городской миф #3

Можно ли летом запастись витаминами на год вперед? Увы, скорее нет, чем да. Какое-то время в организме могут циркулировать только четыре жирорастворимых витамина: A, D (D3 мы отчасти получаем от солнца), E и K. Их можно «запасти». Но остальные витамины довольно быстро выводятся из организма.

Второй и более надежный способ узнать, чего нам не хватает и сколько, — оценить по содержанию микронутриентов в крови и моче и состоянию здоровья человека. Это просто еще один анализ крови, его «читают» так же, как любой другой.

Все необходимые витамины можно получать из пищи. Но, как замечает Коденцова, для того чтобы «наесться» ежедневной нормой, вам, скорее всего, придется потреблять около 3000 ккал (или питаться согласно весьма и весьма специфической диете), что при современном образе жизни большинства людей с большой вероятностью может привести к другой проблеме — ожирению.

«Нехватку витаминов можно и нужно восполнять приемом витаминных комплексов, содержащих не менее 10 витаминов, в дозах, приближающихся к 100% от рекомендуемого суточного потребления, которое в процентах указано на этикетке, — уверена Коденцова. — Второй путь — включение в рацион обогащенных витаминами пищевых продуктов: хлеба, молочных продуктов, зерновых завтраков, напитков, — одна порция которых содержит от 15 до 50% от рекомендуемого суточного потребления витаминов».

Полезная таблетка

Итак, витаминов 13, они все разные. И искусственным образом получают их тоже по-разному, рассказывает Агеева.

Витамины A и E получают химическим многостадийным синтезом из более простых органических молекул.

А исходным сырьем для получения витамина D3 в форме холекальциферола служит — внезапно — шерсть овец. Из нее получают ланолин, а уже из него химическим синтезом этот нутриент.

Исходным сырьем для получения витамина D3 в форме холекальциферола служит шерсть овец. Фото: Branka. Markovic / Фотодом / Shutterstock

Микробиологическим способом получают всего четыре витамина. Во-первых, это витамины C и B2 (рибофлавин), который «готовят» дрожжеподобные грибы. Витамин B12 получают при помощи бактерий-продуцентов, используя бактериальный синтез. Для этих микроорганизмов естественно выделять витамин B12. Например, в здоровом кишечнике есть бактерии, которые тоже синтезируют этот витамин, отмечает Агеева. А D2 в форме эргостерина, например, вырабатывают дрожжеподобные грибы.

Очень упрощенно получение витаминов микробиологическим способом можно представить как огромное ведро с мешалкой внутри, поясняет Агеева. Внутри создана идеальная для продуцентов среда: оптимальная по составу газов, питанию и температуре.

«В идеале микроорганизм-продуцент сам выделяет нужное вещество. Но бывает, что молекула интереса остается внутри. Тогда ее приходится доставать, разрушая клеточные стенки», — рассказывает Агеева.

Вне зависимости от происхождения витаминов организм может их и не усвоить. Чтобы витамины и из пищи, и из таблетки усвоились, должны быть созданы определенные условия. Например, витамины группы B и C — водорастворимые, а A, D, E и K — жирорастворимые. Первые лучше всего усваиваются с водой (витамин C часто можно купить в аптеках в шипучих таблетках), вторые — в жирной среде. Поэтому морковку (богатую предшественником витамина A) действительно полезно есть вареной и со сметаной.

 Алиса Веселкова

Витамин D, или холекальциферол | Tervisliku toitumise informatsioon

Витамин D называют «солнечным», потому что под воздействием ультрафиолета солнечного света активизируются находящиеся в коже формы холестерина, которые превращаются в этот витамин.

Foto: Tatiana (Pexels)

Количество производимого витамина зависит от многих факторов, таких как площадь поверхности кожи, подвергшаяся воздействию солнца, время года, географическая широта, пигментация кожи и возраст. Выработка витамина D в коже снижается с усилением ее пигментации, а также с возрастом человека. Витамин D встречается преимущественно в продуктах животного происхождения, а также, в неусвояемой форме, в некоторых видах грибов.

Витамин D нужен:

• для лучшей усвояемости кальция и фосфора,
• для лучшего развития костей и зубов,
• для сворачиваемости крови и поддержания сердечной деятельности,
• для снижения риска заражения инфекциями и возникновения диабета.

При дефиците витамина D у детей может развиться рахит, у взрослых нехватка этого витамина способствует возникновению остеомаляции, т.е. размягчения костей, и остеопороза, т.е. пониженной плотности костной ткани. В летние месяцы достаточно, чтобы солнце освещало лицо и руки по 6–8 минут 2–3 раза в день. Тогда у людей со светлой пигментацией кожи вырабатывается примерно 5–10 мкг витамина D в день. Если пигментация кожи темная, на солнце надо находиться 10–15 минут в день.

Большие количества витамина D в биоактивных добавках токсичны и могут привести к повышению уровня кальция в крови выше нормы и почечной недостаточности. Получить с пищей такие количества этого витамина практически невозможно, если только не злоупотреблять, например, рыбьим жиром в качестве добавки.

Лучшими источниками витамина D являются (жирная) рыба, яйца, печень и обогащенные этим витамином молочные продукты.

Поскольку, согласно последним данным, у многих жителей Эстонии уровень витамина D в крови ниже рекомендуемого, как минимум с сентября по конец апреля (а с 50-летнего возраста – круглый год) рекомендуется принимать жирорастворимые препараты витамина D (маслорастворимые добавки, в которых присутствует только витамин D₃).  Достаточное поступление витамина D непременно необходимо, если человек большую часть времени проводит в закрытом помещении.

Рекомендуемые в день примерно 10 мкг витамина D содержат следующие продукты:

• 45 г лосося термической обработки,
• 330 г (6 шт.) яиц,
• 1,25 л обогащенного молока,
• 1250 г обогащенной творожной массы или йогурта.

Дефицит кальция и витамина Д3 в организме женщин, мужчин и ребенка: признаки и симптомы нехватки

Содержание

Все мы знаем, что для профилактики переломов и остеопороза всем женщинам (особенно старше 45 лет) необходим кальций. Многие принимают для укрепления костей препараты кальция и витамина Д3, который способствует его лучшему усвоению.

Однако немногие знают о том, что для здоровья костной ткани у взрослых людей только кальция и витамина Д3 недостаточно. Важную роль в полноценной минерализации кости играют остеотропные минералы.
Как показано в независимом клиническом исследовании, принимать кальций эффективнее совместно с определенными минералами, такими как медь, магний, цинк, марганец и бор. ¹

Почему? Чтобы это понять, давайте рассмотрим строение костной ткани.

Наши кости, помимо кальция, на 22 процента состоят из коллагенового матрикса (иными словами, коллагеновой сетки²).
Исследования доказали, что именно коллагеновый матрикс необходим для встраивания элементов кальция в костную ткань и его удержания в ней³.

Как это происходит?

Коллаген — это очень прочный белок, основа костной ткани человека. Молекулы коллагена образуют специальные ниши, которые и являются тем местом, куда встраиваются кристаллы с кальцием. Группы молекул коллагена создают очень прочную структуру — фибриллу. Фибриллы коллагена скрепляются между собой специальными «поперечными сшивками». Так получаются волокна коллагена, которые образуют коллагеновый матрикс.

С возрастом коллагеновый матрикс изнашивается, и минерализация костной ткани затрудняется. Недостаток кальция и Д3 приводит к тому, что им просто не к чему прикрепиться, и кальций быстрее вымывается. Из-за чего появляется нехватка кальция в организме у женщин. 

Для обновления коллагенового матрикса организму необходимы особые минералы — которые принимают непосредственное участие в формировании коллагена⁴. В отличие от других препаратов кальция⁵, Кальцемин® Адванс содержит специальные остеотропные минералы: цинк, магний, бор, марганец и медь. Именно эти минералы способствуют образованию коллагенового матрикса (коллагеновой сетки), который удерживает кальций в костной ткани и не позволяет ему вымываться.

Для чего служит каждый из минералов в составе Кальцемина® Адванс?

— Медь участвует в формировании поперечных связей в коллагене.
— Марганец и цинк способствуют формированию коллагенового матрикса.
— Магний необходим для восстановления структуры костной ткани.
— Бор помогает росту клеток костной ткани и выработке коллагена.

Таким образом, Кальцемин®  Адванс помогает остановить вымывание кальция и предотвратить недостаток витамина Д3, чтобы кости оставались прочными, а при своевременном приеме избежать проявления нежелательных симптомов как у взрослых, так и у детей.

Витамин D (кальцитриол)

Витамин D (кальцитриол)

Биоактивный витамин D или кальцитриол — это стероидный гормон, который давно известен своей важной ролью в регулировании уровня кальция и фосфора в организме, а также в минерализации костей. Совсем недавно стало ясно, что рецепторы витамина D присутствуют в самых разных клетках, и что этот гормон имеет биологические эффекты, которые выходят далеко за рамки контроля минерального метаболизма.

Структура и синтез

Термин витамин D, к сожалению, неточный термин, относящийся к одному или нескольким членам группы стероидных молекул.Витамин D ₃ , также известный как холекальциферол , вырабатывается в коже животных, когда световая энергия поглощается молекулой-предшественником 7-дегидрохолестерином. Таким образом, витамин D не является настоящим витамином, потому что люди с достаточным воздействием солнечного света не нуждаются в пищевых добавках. Есть также диетические источники витамина D, включая яичный желток, рыбий жир и ряд растений. Растительная форма витамина D называется витамином D ₂ или эргостерином. Однако естественные диеты обычно не содержат достаточного количества витамина D, и для предотвращения дефицита необходимо воздействие солнечного света или употребление продуктов, целенаправленно дополненных витамином D.

Витамин D, как D ₃ или D ₂ , не обладает значительной биологической активностью. Скорее, он должен метаболизироваться в организме до гормонально-активной формы, известной как 1,25-дигидроксихолекальциферол. Это преобразование происходит в два этапа, как показано на диаграмме справа:

1. В печени холекальциферал гидроксилируется до 25-гидроксихолекальциферола ферментом 25-гидроксилазой.
2. В почках 25-гидроксихолекальциферол служит субстратом для 1-альфа-гидроксилазы, давая 1,25-дигидроксихолекальциферол , биологически активную форму.

Каждая из форм витамина D является гидрофобной и транспортируется в крови в связке с белками-носителями. Основной носитель называется, соответственно, белком, связывающим витамин D. Период полувыведения 25-гидроксихолекальциферола составляет несколько недель, а 1,25-дигидроксихолекальциферола — всего несколько часов.

Контроль синтеза витамина D

Печеночный синтез 25-гидроксихолекальциферола регулируется слабо, и уровни этой молекулы в крови в значительной степени отражают количество витамина D, произведенного в коже или проглоченного.Напротив, активность 1-альфа-гидроксилазы в почках строго регулируется и служит основной контрольной точкой в ​​производстве активного гормона. Основным индуктором 1-альфа-гидроксилазы является гормон паращитовидной железы; это также вызвано низким уровнем фосфата в крови.

Интересные видовые различия существуют в способности синтезировать витамин D через описанный выше путь, опосредованный солнечным светом. Кожа людей, лошадей, свиней, крыс, крупного рогатого скота и овец содержит достаточное количество 7-дегидрохолестерина, который может эффективно превращаться в холекальциферол. Напротив, кожа собак и кошек содержит значительно меньшее количество 7-дегидрохолестерина, чем у других видов, и его фотохимическое превращение в холекальциферол весьма неэффективно; Таким образом, собаки и кошки полагаются на потребление витамина D с пищей больше, чем другие животные.

Рецептор витамина D и механизм действия

Активная форма витамина D связывается с внутриклеточными рецепторами, которые затем действуют как факторы транскрипции для модуляции экспрессии генов.Подобно рецепторам других стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы, рецептор витамина D имеет гормон-связывающий и ДНК-связывающий домены. Рецептор витамина D образует комплекс с другим внутриклеточным рецептором, рецептором ретиноида-X, и именно этот гетеродимер связывается с ДНК. В большинстве изученных случаев эффект заключается в активации транскрипции, но известны также ситуации, в которых витамин D подавляет транскрипцию.

Рецептор витамина D связывает несколько форм холекальциферола. Его сродство к 1,25-дигидроксихолекальциферолу примерно в 1000 раз больше, чем к 25-гидроксихолекальциферолу, что объясняет их относительную биологическую активность.

Физиологические эффекты витамина D

Витамин D хорошо известен как гормон, участвующий в минеральном обмене и росте костей. Его наиболее значительный эффект заключается в облегчении всасывания кальция в кишечнике, хотя он также стимулирует абсорбцию ионов фосфата и магния. В отсутствие витамина D диетический кальций не усваивается эффективно.Витамин D стимулирует экспрессию ряда белков, участвующих в транспортировке кальция из просвета кишечника через эпителиальные клетки в кровь. Наиболее изученным из этих транспортеров кальция является кальбиндин , внутриклеточный белок, который переносит кальций через эпителиальную клетку кишечника.

Были продемонстрированы многочисленные эффекты витамина D на кости. В качестве регулятора транскрипции белков костного матрикса он индуцирует экспрессию остеокальцина и подавляет синтез коллагена I типа. В клеточных культурах витамин D стимулирует дифференцировку остеокластов. Однако исследования людей и животных с дефицитом витамина D или мутациями рецептора витамина D показывают, что эти эффекты, возможно, не имеют большого физиологического значения, и что решающее влияние витамина D на кости заключается в обеспечении надлежащего баланса кальция и фосфора. для поддержки минерализации.

Оказывается, рецепторы витамина D присутствуют в большинстве, если не во всех клетках организма. Кроме того, эксперименты с использованием культивированных клеток показали, что витамин D оказывает сильное влияние на рост и дифференцировку многих типов клеток.Эти данные свидетельствуют о том, что витамин D имеет гораздо более широкие физиологические эффекты, чем роль в минеральном гомеостазе и функции костей. Например, многие иммунные клетки не только экспрессируют рецепторы витамина D, но и способны синтезировать активный витамин D, а дефицит витамина D был связан с увеличением частоты аутоиммунных заболеваний и восприимчивости к ним.

Болезни

Дефицит витамина D: Классическим проявлением дефицита витамина D является рахит, который наблюдается у детей и приводит к деформации костей, включая искривленные длинные кости.Дефицит у взрослых приводит к болезни остеомаляции. И рахит, и остеомаляция отражают нарушение минерализации вновь синтезированного костного матрикса и обычно возникают в результате сочетания недостаточного воздействия солнечного света и снижения потребления витамина D с пищей.

Дефицит или недостаточность витамина D возникает в нескольких других ситуациях, которые вы можете предсказать на основе синтетического пути, описанного выше:

Генетические дефекты рецептора витамина D : у людей был идентифицирован ряд различных мутаций, которые приводят к наследственной устойчивости к витамину D. Тяжелая болезнь печени или почек : это может препятствовать выработке биологически активной формы витамина D. Недостаточное пребывание на солнце : Пожилые люди, которые остаются дома и плохо питаются, часто имеют, по крайней мере, субклиническую недостаточность. По иронии судьбы, кажется, что гиповитаминоз D очень распространен в некоторых из самых солнечных стран мира — причиной этой проблемы является культурный диктат, согласно которому женщины должны быть сильно закрыты чадрой, когда находятся на улице.

Солнцезащитные кремы, особенно с рейтингом SPF выше 8, эффективно блокируют синтез витамина D в коже. Однако люди, которые используют такие солнцезащитные кремы, неукоснительно живут в промышленно развитых странах, где многие продукты содержат витамин D, и дефицит витамина D, таким образом, предотвращается за счет диетического питания.

Токсичность витамина D: Чрезмерное воздействие солнечного света не приводит к перепроизводству витамина D. Токсичность витамина D неизбежно является результатом передозировки добавок витамина D. Безусловно, добавки витамина D являются ценным лечением для людей с дефицитом. Однако прием чрезмерного (миллиграммового) количества витамина D в течение недель или месяцев может быть очень токсичным для людей и животных, главным образом из-за гиперкальциемии. Фактически, приманки, содержащие большое количество витамина D, очень эффективно используются в качестве родентицидов.

Добавки витамина D для предотвращения рака и сердечно-сосудистых заболеваний: Значительный интерес вызывает способность добавок витамина D подавлять развитие рака или предотвращать сердечно-сосудистые заболевания.Большая часть этого энтузиазма основана на исследованиях на лабораторных животных, но испытания на людях не подтвердили положительное влияние добавок витамина D в предотвращении таких заболеваний.

Список литературы

• Аранов С. Витамин D и иммунная система. J Investig Med. 2011; 59: 881–886.
• How JA, Hazewinkle HAW, Mol JA. Диетическая зависимость кошек и собак от витамина D из-за недостаточного кожного синтеза витамина D. Gen Comp Endocrinol 1994; 96: 12-18.
• Мэнсон Дж. Э., Кук Н. Р., Ли И. М. и др.Добавки витамина D и профилактика
  рака и сердечно-сосудистых заболеваний. New Eng J Med 2019; 380: 33-44.
• Marcinowska-Suchowierska E, Kupisz-Urbańska M, Lukaszkiewicz J, и др. Токсичность витамина D — клиническая перспектива. Frontiers Endocrinol 2018; 9: 550.

Продвинутые и дополнительные темы

Обновлено в январе 2019 г. Отправляйте комментарии по адресу [email protected]

Сербский перевод этой страницы, сделанный Бранкой Фиагич, доступен в сербском переводе

.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
  браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Химическая структура натуральных пищевых форм витамина D: (I) …

Предпосылки
Предыдущие исследования подчеркнули важную роль витамина D и генов кальциевого пути в иммуномодуляции, дифференцировке и пролиферации клеток и регуляции воспаления, которые тесно связаны с патогенезом неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).Задача
Это исследование направлено на изучение того, связаны ли 11 кандидатных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в генах витамина D и кальциевого пути (CYP2R1, CYP24A1 и CYP27B1) с риском НАЖБП.

Методы
В этом исследовании случай-контроль было включено в общей сложности 3023 пациента, в том числе 1114 случаев НАЖБП и 1909 человек из контрольной группы. Были генотипированы одиннадцать генетических вариантов в генах CYP2R1, CYP24A1 и CYP27B1. Для оценки влияния этих вариантов на риск НАЖБП использовался логистический регрессионный анализ.Функциональные аннотации положительных SNP были дополнительно оценены с помощью биоинформатического анализа.

Полученные результаты
После поправки на возраст, пол и показатели метаболизма мы определили, что вариантные генотипы CYP24A1 rs2296241 (рецессивная модель: OR, 1,316; 95% ДИ, 1,048–1,653; p = 0,018), вариантные генотипы rs2248359 (рецессивная модель: OR, 1,315; 95% ДИ, 1,033–1,674; p = 0,026), а вариантные генотипы CYP27B1 rs4646536 (аддитивная модель: OR, 1,147; 95% ДИ, 1,005–1,310; p = 0,042) были связаны с повышенным риском НАЖБП. При анализе комбинированных эффектов мы обнаружили, что риск НАЖБП значительно увеличивался у пациентов с большим количеством аллелей rs2296241-A, rs2248359-T и rs4646536-T (тренд p = 0,049). Многофакторный пошаговый анализ показал, что независимыми предикторами НАЖБП были возраст, висцеральное ожирение, АЛТ, γ-GT, гипертриглицеридемия, гипертензия, низкий уровень холестерина ЛПВП, гипергликемия и неблагоприятные аллели (все p <0,05). Площадь под кривой рабочей характеристики приемника составила 0,789 для всех вышеперечисленных факторов. Заключение Полиморфизм генов семейства витаминов CYP24A1 (rs2296241, CYP24A1 и rs2248359) и CYP27B1 (rs4646536) был связан с риском НАЖБП в китайской ханьской популяции, что может дать новое понимание патогенеза НАЖБП и инструментов для скрининга популяции высокого риска.

IJMS | Бесплатный полнотекстовый | Витамины D: взаимосвязь между структурой и биологической активностью

1. Введение

1α, 25-дигидроксивитамин D ₃ (1,25D3, кальцитриол, рис. 1) является наиболее активным метаболитом витамина D (vitD, холекальциферол). Этот секостероидный гормон выполняет множество биологических функций [1]. Ключевая физиологическая роль 1,25D3 — регулировать всасывание и транспортировку основных минералов, особенно кальция, фосфора и магния, которые важны для поддержания костей [2,3].1,25D3 также играет ключевую роль в принятии решений клетками, потому что он может вызывать события, которые приводят к тому, что многие типы клеток останавливают свой рост, дифференцируются и подвергаются апоптозу. Антипролиферативное действие 1,25D3 распространяется на злокачественные клетки, что вызывает интерес к его использованию для дифференцированной терапии лейкемии и других видов рака. Однако существенным ограничением такого использования 1,25D3 является то, что его кальциемическое действие ограничивает достижение эффективной терапевтической дозы [4]. Многие типы иммунных клеток экспрессируют рецептор витамина D (VDR): 1,25D3 играет важную роль в их функции и, следовательно, важен для хорошего здоровья [5,6]. Смежный интерес представляет терапевтическое использование 1,25D3 в качестве противовоспалительного агента.

2. Способы действия витамина D

Некоторые из биологических эффектов 1,25D3 являются результатом прямой активации генов-мишеней [7,8]. В этом случае 1,25D3 связывается со своим единственным известным рецептором VDR. VDR образует гетеродимер с ретиноидным X-рецептором для регулирования транскрипции гена. 1,25D3 регулирует большое количество генов, в том числе те, которые связаны с ростом и дифференцировкой клеток и заболеваниями, включая рак, диабет и артрит.По крайней мере, 229 генов подлежат регуляции с помощью 1,25D3, как показывает анализ ChiP-seq [9,10]. Мы не понимаем, активирует ли VDR все предполагаемое количество генов прямо или косвенно. Для некоторых клеток обработка 1,25D3 приводит к активации негеномных сигнальных путей. Эти события описаны в исследованиях in vitro, и они происходят в течение секунд или минут после обработки клеток 1,25D3 [11,12]. В этом случае 1,25D3 инициирует сигналы на плазматической мембране или в цитозоле.Активированные митогеном протеинкиназы и сигнальные каскады фосфатидилинозитол-3-киназы в некоторой степени опосредуют этот быстрый ответ [13,14,15]. Существуют предполагаемые рецепторы 1,25D3 на клеточной мембране, которые включают связанный с мембраной стероид-связывающий белок быстрого ответа (MARRS, ERp57 или PDIA3), мегалин и кубилин, а последние два транспортируют витамин D в комплексе с его сывороткой. связывающий белок [16]. Кроме того, 1,25D3 связывается с VDR в альтернативном VDR-связывающем кармане через конформацию 6-цис-1,25D, как было предложено Mizwicki и Norman [17].Эндоцитоз этого и других предполагаемых мембранных рецепторов может генерировать немедленные внутриклеточные сигналы через Rab5 / PI3-киназный путь. Сдвиг в балансе между транскрипцией генов, вызываемой VDR, и быстрыми сигнальными событиями может лежать в основе антипролиферативного против кальцемического действия 1,25D3. Однако взаимосвязь между структурой и кальциемической активностью большинства известных аналогов витамина D на сегодняшний день не ясна.

3. Аналоги витамина D

За последние годы исследователи создали и изучили сотни аналогов витамина D и несколько метаболитов.Их структуры важны для биологической активности. Всего 17 кристаллических структур 1α-гидроксилированных vitD находятся в Кембриджской базе структурных данных, и есть структуры 63 аналогов vitD, связанных с сконструированным VDR. Несмотря на все это, мы до сих пор не понимаем молекулярных событий, которые заставляют аналог принимать слегка искаженную β-конформацию стула A-кольца как таковую и когда он связан с VDR. Остается загадкой, почему три гидроксила (1, 3 и 25), которые опосредуют связывание аналогов с VDR, почти перекрываются и почему аналоги имеют очень разные структуры и активности.

Наиболее важными частями vitD и аналогов в отношении сродства к VDR и, следовательно, профиля активности являются A-кольцо, боковая цепь и система CD-кольца.

Недавно мы разделили двойные точки модифицированные (DPM) аналоги vitD [18] на структурные группы. Мы ввели новую систему классификации для полуколичественной оценки биологической активности аналогов DPM и наметили новые направления структурных модификаций. На основе этого обзора мы разработали новые аналоги 1α, 25-дигидроксивитамина D ₂ (рис. 1, 1,25D2) для изучения активной конформации A-кольца.Мы использовали панель близких аналогов 1,25D2, [19] с решенными кристаллическими структурами [20], а не только один аналог. Для справки мы использовали новое соединение (не показано) со всеми функциональными группами (C-25 карбокси и 1- и 3-гидроксил), защищенными и, следовательно, лишенными электростатических взаимодействий [20]. Корреляция структур новых аналогов с их биологической активностью [21,22] позволила нам решить давнюю загадку [23,24], окружающую 1α-гидроксилированные аналоги vitD.Мы предложили новое общее правило (см. Ниже), подтвержденное теоретическими расчетами, которое применимо ко всем нашим кристаллографическим данным и которое было получено для 1α-гидроксилированных аналогов vitD за последние 25 лет. Мы исследовали структуру боковой цепи. путем создания (24Z) геометрических изомеров [25] наших гипокальциемических аналогов 1,25D2. Мы исследовали их аффинность связывания с VDR, эффективность в отношении ингибирования роста клеток и регуляцию экспрессии генов, связанных со стволовыми клетками, в клетках рака толстой кишки [26].Устойчивость к метаболизму hCYP24A1, который дезактивирует 1,25D3 путем ферментативного гидроксилирования [25], относится к предпочтительной геометрии боковой цепи. Расширенная и жесткая боковая цепь 1,25D2 отвечает за долгосрочные биологические эффекты vitD (см. Ниже). Мы использовали клеточные линии AML человека для изучения корреляции между геометрией боковой цепи 1,25D2 и эффективностью в остановке роста клеток и индукции дифференцировки клеток [27]. Первоначальный принцип аналогов с модифицированным CD-кольцом [28] заключался в том, что весь CD-кольцевая система аналога для деятельности не требовалась [29].Фрагмент гидринданового кольца CD образуется в результате биотрансформации стеролов в 9,10-секостероиды (vitD), и он не был специфически биосинтезирован для vitD. Кроме того, CD-кольцо — единственная часть молекулы vitD, которая не участвует в метаболических превращениях vitD. Более того, молекулярное моделирование показало, что аналоги дез-C, D структурно связаны с продуктом биотрансформации [29] полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA), мощного дифференцирующего агента. Аналоги Des-C, D сочетают в себе аспекты как структур vitD, так и ретиноидов, и мы называем их ретиферолами.Наша первоначальная концепция ретиферолов привела к синтезу существенного разнообразия аналогов с модифицированным кольцом CD, включая другие аналоги дез-C, D [30], дез-D, аналоги C-кольца [31] и дез-C, D -кольцевые гомоаналоги [32], а также оценена их биологическая активность [30,31,32]. Наш первый ретиферол (рис. 2) RAD ₂ стал синтетической мишенью [33]. Исследователи Roche [30] получили 19-нор RAD ₂ и сообщили, что этот аналог полезен при лечении гиперпролиферативных кожных заболеваний in vivo.Здесь мы обсуждаем, как модификации CD-кольца влияют на активность.

Ниже мы исследуем использование различных классов новых аналогов vitD, чтобы раскрыть некоторые вопросы, касающиеся структуры и биологической активности. Особо важно то, что новые аналоги отделяют антипролиферативное и кальциемическое действие родительского гормона более эффективно, чем предыдущие аналоги (см. Ниже), и как это может быть?

4. Конформация A-кольца витамина D

Чтобы исследовать корреляцию между конформацией A-кольца и активностью, мы задумали и синтезировали с помощью новой конвергентной стратегии панель DPM-аналогов 1,25D2, кодируемого PRI-1730, PRI-1731, PRI-1732, PRI-1733 и PRI-1734 (рисунок 3) [19].Наши модификации включали новую 5,6-транс (5E, 7E) геометрию A-кольца как такового или в сочетании с дальнейшими модификациями в боковой цепи. Они включали дополнительный (22S) -гидроксил, 22,23-простую связь и обратную абсолютную конфигурацию (24-эпи) у C-24. Все наши аналоги индуцировали дифференцировку VDR-положительных линий A375 и VDR-отрицательных SK-MEL 188b клеточных линий злокачественной меланомы человека [22]. Как и ожидалось, 5,6-транс-модификация А-кольца была полезной для усиления антипролиферативной активности аналогов, но не как одноточечная модификация.Совершенно неожиданно дополнительный 22-гидроксил в боковой цепи, предназначенный для усиления связывания VDR, значительно снизил антипролиферативную активность как природных, так и 5,6-транс ряда аналогов [21] .PRI-1731 и PRI- 1733 увеличил транслокацию VDR в ядро ​​клеток HL60, но в меньшей степени, чем спровоцировано 1,25D2 и 1,25D3. Модификация 5,6-транс в значительной степени способствовала повышению стабильности PRI-1731 и PRI-1733 против ферментативного гидроксилирования hCYP24A1, продуцируемого экспрессией рекомбинантного белка в Escherichia coli.Неожиданно изменение хиральности C-24 с естественной (24S) в PRI-1731 на (24R) в PRI-1733 не повлияло на метаболическую резистентность. Конверсия оставалась на высоком уровне всего 12% для обоих аналогов по сравнению с 44% и 35% для 1,25D3 и 1,25D2 соответственно. Добавление 22-гидроксила и насыщение 22,23-двойной связи привело к резкой потере метаболической стабильности с 12% для PRI-1731 до 52% конверсии для PRI-1732. Мы использовали конкурентный анализ на основе флуоресцентной поляризации для измерения аффинности связывания наших аналогов с VDR.Только 5,6-транс аналог 1,25D2 (PRI-1731) показал аффинность связывания, сравнимую с аффинностью как 1,25D2, так и 1,25D3. Очень любопытно, что комбинация всех четырех структурных модификаций привела к полной потере активности в случае PRI-1734. Этот аналог показал слабое связывание с VDR [21] и не смог агонизировать VDR. Однако его структура может быть хорошей отправной точкой для создания антагониста vitD после улучшения связывания [21]. Введенные модификации не привели к увеличению способности указанной выше новой панели аналогов вызывать дифференцировку.Однако они привели к очень различающейся группе аналогов, которые предоставили очень важные данные относительно взаимосвязей структуры и активности. Аналоги VitD устойчивы к кристаллизации из-за высокой гибкости по количеству повернутых одинарных связей в боковой цепи и в боковой цепи. триеновая система. Поэтому нам очень повезло получить монокристаллы целых трех аналогов (PRI-1730, PRI-1731 и PRI-1732) из ​​панели наших пяти аналогов [19], пригодных для дифракции рентгеновских лучей. Для нашей взаимосвязи структура-активность также было ключевым моментом получить монокристалл синтетического интермедиата со всеми функциональными группами (1,3- и 25-гидроксильными и 25-карбоксильными), защищенными и, следовательно, лишенными электростатических взаимодействий. [25]. Очень интересно, что мы наблюдали, что A-кольцо PRI-1730 и PRI-1731 существует в кристаллическом состоянии в β-конформации кресло, а PRI-1732 и полностью защищенного синтетического интермедиата в α-конформации кресло [ 20]. Используя эту необычно большую коллекцию твердотельных структур, наше исследование кристаллографии выявило новое общее правило, касающееся конформации твердотельного A-кольца.Мы пришли к выводу, что прямая водородная связь между 1-гидроксилом и 3-гидроксилом соседней молекулы вынуждает A-кольцо 1α-гидроксилированных аналогов витамина D принимать β-конформацию кресла. Согласно нашему правилу, аналоги, принимающие β-конформацию кресла A, проявляют более высокую биологическую активность, чем структурно родственные аналоги, существующие в α-конформации кресла. Это связано с возможностью более сильного электростатического взаимодействия β-конформации кресла с VDR.Это объясняет, почему PRI-1730, который принимает β-конформацию стула, показывает гораздо более высокую активность (например, в ядерной транслокации VDR), чем PRI-1732, который имеет α-конформацию кресла, и почему PRI-1730 показывает гораздо более высокую активность. более высокая метаболическая стабильность (конверсия 31%), чем у PRI-1732 (конверсия 52%). Вопреки общепринятому мнению, наши кристаллографические исследования продемонстрировали, что структура аналога в твердом состоянии во многом связана с его структурой в растворе и при взаимодействии с VDR предсказывает его биологическую активность как высокую или низкую.Мы должны рассмотреть возможность тестирования на биологическую активность только аналогов, существующих в твердом состоянии в β-конформации A-кольцо кресло.

5. Модификации боковой цепи витамина D

В наших исследованиях взаимосвязи между структурой боковой цепи и активностью мы разработали другую новую конвергентную стратегию для модификации наших ведущих аналогов 1,25D2, PRI-1906 и PRI-1907 ( Рисунок 4). Мы расширили и укрепили боковую цепь и получили новые аналоги, PRI-1916 и PRI-1917, с ранее неизвестной геометрией в C-24 [(24Z) вместо (24E)].Аффинность связывания PRI-1916 с двумя метилами на конце боковой цепи у С-25 для полноразмерного человеческого VDR в анализе флуоресцентной поляризации была существенно выше, чем у ранее полученного PRI-1906. Однако сродство PRI-1917 с двумя этилами у C-25 было намного ниже, чем у исходного PRI-1907. Это открытие указывает на то, что концевые алкилы у C-25 сильно влияют на сродство связывания аналогов с VDR. Наши PRI-1906 и PRI-1907 обладают очень высокой устойчивостью к метаболическим превращениям (2.3% и 0,8% для PRI-1906 и PRI-1907 соответственно по сравнению с 44% и 35% для 1,25D3 и 1,25D2 соответственно). Наши новые PRI-1916 и PRI-1917 показали несколько меньшую устойчивость к преобразованию, хотя все же выше, чем у 1,25D3 и 1,25D2. На основе этих результатов мы доказали, что жесткая и прямая (24E) геометрия боковой цепи предпочтительна для метаболической устойчивости, и при сохранении (24E) (24-транс) аналоги вызывают долгосрочные биологические эффекты против раковых клеток [25] . (24Z) Модификация боковой цепи аналогов 1,25D2 оказывает противоположное влияние на дифференцирующую активность PRI-1906 и PRI-1907.Хотя сродство к VDR аналога (24Z) PRI-1916 было ниже, чем у аналога (24E) PRI-1906, эффективность PRI-1916 была немного выше, чем у PRI-1906, при тестировании с клеточными линиями AML человека KG. -1a, HL60, U937 и MOLM-13, которые типичны для разных стадий созревания миелоида [27]. Однако PRI-1917 был значительно менее эффективен, чем PRI-1907. Таким образом, мы, наконец, пришли к выводу, что геометрия боковой цепи (24E) в сочетании с выбранными модификациями A-кольца является предпочтительной с точки зрения создания мощных антипролиферативных и дифференцирующих vitDs.Оценка дифференцирующей активности и кальциемического действия новых аналогов 1,25D2 показала, что они являются более сильными дифференцирующими агентами, чем 1,25D3, и обладают пониженным кальциемическим действием (см. Таблицу 1).

Значения, полученные для 1α, 25-дигидроксивитамина D ₃ (1,24D3), показаны для сравнения. EC ₅₀ для дифференциации активности — это величина, которая управляет полумаксимальной дифференцировкой промиелоидной клеточной линии HL60 в направлении нейтрофилов. Уровни кальция — это среднее значение, полученное для пяти мышей, получавших 0.3 мкг / кг 1,25D3 или аналога через день в течение 3 недель и измеряли на 21 день. Уровень кальция в сыворотке у мышей, получавших этанол, составлял 62 мкМ. Аналоги PRI-1907, PRI-5201 и PRI-5202 являются более сильными дифференцирующими агентами, чем 1,25D3, и обладают более низким кальциемическим действием.

Совершенно неожиданно, как (24E), так и новые (24Z) аналоги одинаково эффективны в снижении клонирующей способности и пролиферативной активности клеток рака толстой кишки человека HT-29 [26]. Эти клетки невосприимчивы к антипролиферативному действию химиотерапевтического агента 5-флуроурацила.Оба диэтиловых аналога C-25, PRI-1907 и PRI-1917, снижали уровень экспрессии генов, связанных со стволовостью, в то время как оба диметиловых аналога, PRI-1906 и PRI-1916, не были способны подавлять эти гены. Таким образом, новые геометрические аналоги, PRI-1907 и PRI-1917, являются хорошими кандидатами для дальнейших исследований с целью изучения пользы для предотвращения рецидива рака. В этом отношении они снижают пролиферативную способность клеток, которые инициируют повторный рост опухоли, за счет подавления генов, связанных со стволовостью.Аналоги могут быть полезны после лечения онкологических больных с помощью традиционной восстановительной химиотерапии, особенно в отношении пониженного кальциемического действия PRI-1907 и более новых аналогов 1,25D2 (см. Таблицу 1) [26].

6. Модификации CD-кольца витамина D

Имеются данные, подтверждающие точку зрения, что метильные заместители у C-13 13,13-диметил-дез-C, D-1,25-дигидрокси-2-метилен-19- нор-витамин D3 имитирует С-кольцо 1,25D3. 13,13-диметил-дез-C, D-аналог (20S) -1α, 25-дигидрокси-2-метилен-19-нор витамин D ₃ (рис. 2) все еще сохраняет большую часть активности vitD [34 ].Как было предсказано [29] и подтверждено недавно [35], даже обширная модификация CD-кольца не влияет на функциональную активность vitD до тех пор, пока трехмерное (3D) расположение трех 1α, 3 и 25 гидроксилов , отвечающий за привязку VDR, сохраняется. Как и ожидалось, ряд модификаций CD-кольца привел к снижению или полной потере нежелательного кальциемического действия в отношении развития сильнодействующего агента, который избирательно управляет дифференцировкой [30]. Снижение кальциемической активности также имеет место для нового класса пяти аналогов des-C с фрагментом CD-кольца, частично замещенным алкильной цепью, чтобы имитировать C-кольцо, и ароматическим м-фениленовым кольцом, заменяющим D-кольцо ( Рисунок 5).Исследования докинга к человеческому лиганд-связывающему домену VDR привели к созданию этих аналогов. Аналог с этильным заместителем, имитирующим отсутствующее С-кольцо, активен против клеток рака молочной железы и, как и ожидалось, обладает незначительным кальциемическим действием [36]. Эти аналоги предоставляют важную информацию о взаимосвязях структура-активность в отношении модификаций CD-кольца. Этот новый класс аналогов витамина D на основе ароматических соединений также подтвердил, что сохранение сети водородных связей 1,25D3 имеет решающее значение для трансактивационной активности и что ароматическая модификация фрагмента CD-кольца устраняет кальцемическую активность.

7. Перспективы будущего

Как описано, различные модификации vitD лежат в основе поиска нового кандидата на лекарство. Благоприятными модификациями являются модификации A-кольца, триеновой системы, фрагмента CD-кольца и боковой цепи. Старая точка зрения заключалась в том, чтобы вносить очень тонкие и единичные изменения. В настоящее время понимание получения наиболее сильного агониста VDR заключается в объединении нескольких модификаций в различных частях молекулы. Однако количество возможных комбинаций велико.Путь к лучшим комбинациям остается труднодостижимым, потому что конечный результат комбинаций совершенно непредсказуем. Они могут привести к усилению или полной потере активности. Тем не менее, несколько суперагонистов витамина D были рационально разработаны и синтезированы.

Интуиция в основном привела к созданию новых аналогов витамина D в сочетании с методом проб и ошибок. Кристалл полноразмерного собственного VDR, пригодный для рентгеноструктурного исследования, в настоящее время недоступен. В этом случае классическая модель [37], которая использует усеченный белок VDR, остается единственным доступным подходом к исследованию взаимодействий vitDs с VDR.Этот искусственный белок VDR имеет отрезанную гибкую шарнирную область, чтобы улучшить способность остаточного белка VDR кристаллизоваться. Накопление все большего и большего количества данных приводит к точке зрения, что постоянная модель может иметь ограниченное значение, потому что полученные твердотельные структуры различных аналогов демонстрируют перекрытие функциональных гидроксилов. Совсем недавно исследование панели из пяти аналогов очень разных структур не выявило заметных различий в отношении связывания с VDR [36].Принято считать, что кристаллография играет главную роль как единственный прямой метод изучения аналогов как таковых и их белковых комплексов для выявления взаимосвязей между структурой и активностью. Относительные спектроскопические методы, такие как высокочастотный ядерный магнитный резонанс (900 МГц) [38], по-прежнему имеют очень ограниченное применение, так как накоплено недостаточно данных для полного определения сигнала. До сих пор и для комплексов vitD и VDR имеются только кристаллографические данные с низким разрешением, обычно значительно выше 2 Å.Можно ожидать, что кристаллографические данные с высоким разрешением, ниже 0,5 Å, дадут гораздо лучшее понимание структурных различий между VDR в комплексе с различными аналогами.

Однако, чтобы добиться существенного прогресса и обеспечить действительно рациональную разработку аналогов, необходим совершенно новый кристаллографический подход. Крайне желательно получить монокристаллические данные с высоким разрешением нативного VDR, кроме усеченного модельного белка. Принимая во внимание последние достижения кристаллографии, настало время предпринять согласованные усилия для получения кристаллической структуры полноразмерного человеческого VDR как такового и в комплексе с vitD.Автоматизированные высокопроизводительные роботы теперь кристаллизуют белки в три раза больше, чем VDR. Кроме того, стоит рассмотреть современную криоэлектронную микроскопию как инструмент для исследования комплекса нативных рецепторов VDR-ретиноид X (RXR). Успех в вышеуказанных направлениях откроет новую эру, которая должна выявить реальные взаимосвязи между структурой и биологической активностью витД.

Чтобы понять различные биологические роли VDR, необходимо разработать антагонист VDR.Рациональный дизайн сильного антагониста намного сложнее, чем дизайн агониста, потому что существует лишь несколько антагонистических структур, которые можно использовать для изучения корреляций между структурой и функцией. Кроме того, компьютеризированные подходы к стыковке особенно полезны для конструирования агонистов, и тот же метод полезен для конструирования антагонистов. Кристаллическая структура полноразмерного VDR будет ценна для дизайна антагониста.

8. Заключительные замечания

Как уже отмечалось, точный характер модификаций структуры vitD важен для усиления и потери определенных биологических действий.Модифицированные аналоги, в свою очередь, важны для лучшего понимания того, как vitD может опосредовать множество различных биологических ролей. Особый интерес представляет создание vitD, которые являются мощными дифференцирующими агентами и не обладают кальциемическим действием, для использования в исследованиях дифференцировки клеток и в качестве потенциальных противораковых агентов. Работа в течение нескольких лет позволила создать ряд аналогов с очень разными модификациями структуры vitD и сопоставить их структуру с биологическим действием.Появился ряд важных правил «структура – ​​деятельность» (см. Рис. 6). Аналоги с ароматической модификацией фрагмента CD-кольца обладают пониженным кальциемическим действием. Водородные связи природного 1,25D3 имеют решающее значение для трансактивационной активности, а vitD с комбинированными модификациями A-кольца (24E) боковой цепи являются мощными антипролиферативными и дифференцирующими агентами. Слишком много структурных модификаций, сочетание четырех в случае PRI-1734, привело к полной потере биологической активности.Жесткая и прямая (24E) геометрия боковой цепи придает устойчивость к катаболизму за счет ферментативного гидроксилирования с помощью hCYP24A1. Обеспечение лучшего понимания того, как vitD и аналоги связываются с VDR, также важно для раскрытия функции. В этом отношении наличие A-кольца vitD в конформации β-кресло, а не в конформации α-кресло, является важным для дифференцирующей активности аналогов. Применение правил к полученной на данный момент активности должно позволить дальнейшее уточнение аналогов в отношении эффективности и селективности.

12,1 Витамин D | Питание Flexbook

Витамин D уникален среди витаминов в том, что он является частью витамина, частью гормона. Он считается составным гормоном по двум причинам: (1) у нас есть способность синтезировать его, и (2) он выполняет гормоноподобные функции. Однако синтезированного количества часто бывает недостаточно для удовлетворения наших потребностей. Таким образом, нам необходимо потреблять этот витамин при определенных обстоятельствах, а это означает, что витамин D является условно незаменимым микронутриентом.

Существует две основные диетические формы витамина D: форма, вырабатываемая растениями и дрожжами, — это витамин D2 (эргокальциферол), и форма, вырабатываемая животными, — витамин D3 (холекальциферол).Структура этих двух форм показана ниже. Обратите внимание, что единственное отличие — это наличие двойной связи в D2, которой нет в D3.

Рисунок 12.11 Структура витамина D2 (эргокальциферол) и витамина D3 (холекальциферол) ^1,2

Мы синтезируем витамин D3 из холестерина, как показано ниже. В коже холестерин превращается в 7-дегидрохолестерин. В присутствии УФ-В-света 7-дегидрохолестерин превращается в витамин D3. Синтезированный витамин D соединяется с витамином D-связывающим белком (DBP) и транспортируется в печень.Пищевые витамины D2 и D3 транспортируются в печень через хиломикроны, а затем поглощаются остатками хиломикронов. Попадая в печень, фермент 25-гидроксилаза (25-OHase) добавляет гидроксильную (-OH) группу у 25-го атома углерода, образуя 25-гидроксивитамин D (25 (OH) D, кальцидиол). Это циркулирующая форма витамина D, поэтому уровень 25 (OH) D в крови измеряется для оценки статуса витамина D. Активная форма витамина D образуется при добавлении другой гидроксильной группы ферментом 1альфа-гидроксилазы (1альфа-ОНаза) в почках, образуя 1,25 гидроксивитамин D (1,25 (OH) 2D).Синтез и активация витамина D показаны на рисунках ниже.

Рисунок 12.12 Синтез и активация витамина D ⁴

Рисунок 12.13 Синтез 25 (OH) D (кальцидиола) из витамина D3 с помощью 25-гидроксилазы ^5,6

Рисунок 12.14 Синтез 1,25 (OH) 2D (кальцитриола) из 25 (OH) D с помощью 1альфа-гидроксилазы ⁶

Однако есть ряд других тканей, которые обладают активностью 1альфа-гидроксилазы.Следовательно, эти ткани могут активировать циркулирующий от 25 (OH) D до 1,25 (OH) 2D для собственного использования.

Витамин D2 и D3 когда-то считались эквивалентными формами витамина D, но исследования показали, что добавка D3 увеличивает уровень 25 (OH) D больше, чем добавка D2 ^7,8 .

Подразделы:

12.11 Факторы окружающей среды, влияющие на синтез витамина D3

12.12 Диетический или дополнительный витамин D

12.13 Реакция на низкий уровень кальция в крови

12.14 Ответ на высокий уровень кальция в крови

12.15 Рецептор витамина D

12.16 Дефицит, токсичность и недостаточность витамина D

Справочные материалы и ссылки

1. http://en.wikipedia.org/wiki/File:Ergocalciferol.svg

2. http://en.wikipedia.org/wiki/File:Cholecalciferol.svg

3. Гроппер С.С., Смит Дж. Л., Грофф Дж. Л.. (2008) Продвинутое питание и метаболизм человека. Бельмонт, Калифорния: Издательство Wadsworth.

4. http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Liver.svg

5. https://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_D#/media/File:Reaction_-_cholecalciferol_to_calcidiol.png

6. https://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_D#/media/File:Reaction_-_calcidiol_to_calcitriol.png

7. Lehmann U, Hirch F, Stangl GI, Hinz K, Westphal S, Dierkes J. (2013) Биодоступность витаминов D2 и D3 у здоровых добровольцев, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab. 98 (11): 4339-4345.

8. Трипкович Л., Уилсон Л. Р., Харт К., Йонсен С., де Лузиньян С., Смит С. П., Букка Дж., Пенсон С., Чоп Дж., Эллиотт Р., Хиппонен Е., Берри Дж. Л. Ланхэм-Нью С.А.(2017) Ежедневный прием 15 мкг витамина D2 по сравнению с витамином D3 для повышения статуса 25-гидроксивитамина D в зимний период у здоровых женщин из Южной Азии и белых европейских женщин: 12-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование обогащения пищевых продуктов. Am J Clin Nutr 106 (2): 481-490.

Витамин D — новый гормон

Витамин D циркулирует в крови и связывается с рецепторами, чтобы вызвать биологическое действие.

Витамин — это важное питательное вещество, которое наш организм должен получать из пищи.Тем не менее, это не относится к витамину D, потому что наш организм вырабатывает его.

Витамин D, имеющий химическую структуру стероидной молекулы, получен из холестерина и похож на надпочечники и половые гормоны. ¹ Он циркулирует в крови и связывается с рецепторами, чтобы вызвать биологическое действие, указанное в таблице. ²

В нашем организме есть рецепторы витамина D и активирующие ферменты, которые выполняют определенные действия. Каждая клетка нашего тела имеет ядро, способное взаимодействовать с витамином D. ²

Витамин D часто прописывается эндокринологами и другими врачами как рокалтрол (кальцитриол), который является очень активной формой этого питательного вещества. Существуют различные формы витамина D. Он начинается с молекулы холестерина, которую мы можем назвать витамином D1. Рядом с поверхностью кожи он поглощается солнечным светом и превращается в витамин D2 (эргокальциферол). Затем он трансформируется путем активации ферментов, обычно в печени, в витамин D3 (холекальциферол) и почками в его наиболее активную форму, витамин D4 (кальцитриол). ¹

Врачи, специализирующиеся на гормонах, хорошо знакомы со всеми формами витамина D, потому что существует трехсторонняя связь с кальцием, паращитовидной железой и витамином D. Когда уровень витамина D в организме чрезвычайно низок, паращитовидная железа поражена и обычно пытается компенсировать это высвобождением большего количества паратироидного гормона. Этот гормон обычно откладывает кальций в кости. Витамин D заставляет кальций всасываться из кишечника в кровоток. Когда витамин D отсутствует, кальция также мало, и паращитовидная железа не может выполнять свою работу. ³

Врачи также назначают витамин D4, когда пациенты недостаточно здоровы, чтобы должным образом вырабатывать и активировать витамин D. Преобразование D2 в D3 происходит в здоровой печени, а преобразование D3 в D4 (1,25-дигидроксихолекальциферол ) происходит в почках. Люди с почечной недостаточностью не могут должным образом активировать витамин D, поэтому у них возникают симптомы, в том числе болезни ломкости костей. ⁴

Было бы ошибкой полагать, что витамин D является лекарством от болезней и плохого здоровья, которые часто являются результатом многих лет генетических мутаций и / или выбора образа жизни.Восстановление нормального низкого уровня витамина D у здорового человека может иметь большую пользу для здоровья. Но для человека, который всю жизнь делал нездоровый выбор, восстановления нормального уровня витамина D может быть недостаточно, чтобы вызвать заметные изменения. Для достижения наилучших результатов и возможного лечения необходимо устранить первопричины этих заболеваний. Тем не менее, симптомы можно облегчить, а болезнь можно вылечить, вернув низкий уровень витамина D в норму. Пациенты могут видеть улучшение своей энергии, настроения и уровня боли.

Для получения дополнительных рекомендаций фармацевтов, отпускаемых без рецепта, посетите веб-сайт The OTC Guide.

Гунда Сиска, PharmD , фармацевт больницы штата, помогающий врачам и медсестрам в назначении, введении и отпуске лекарств, а также независимом контроле и дозировании высокотоксичных и опасных лекарств.

ССЫЛКИ

• Бикл D. Витамин D: производство, метаболизм и механизмы действия. MDText.com. 2000-2017.
• Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G и др. Скелетные и экстраскелетные действия витамина D: современные данные и нерешенные вопросы. Endocr Rev. 2018. DOI: 10.1210 / er.2018-00126.
• Martins JS, Palhares MO, Teixeira OC, Gontijo Ramos M. Статус витамина D и его связь с концентрацией паращитовидного гормона у бразильцев. J Nutr Metab. 2017; 2017: ^{70. DOI: 10.1155 / 2017/70.}
• Rocaltrol [информация о назначении].Roche Laboratories, Inc; Натли, Нью-Джерси: 1998. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/1998/21068lbl.pdf. На 5 мая 2019 г. Для человека наиболее важными соединениями этой группы являются витамин D ₃ (также известный как холекальциферол) и витамин D ₂ (эргокальциферол). ^[1] Холекальциферол и эргокальциферол можно принимать с пищей и с добавками. ^{[1] [2] [3]} Очень немногие продукты содержат витамин D; Синтез витамина D (в частности, холекальциферола) в коже является основным естественным источником витамина. Кожный синтез витамина D из холестерина зависит от воздействия солнца (в частности, от УФ-В-излучения).

  Витамин D из пищи или кожный синтез от солнечного света является биологически неактивным; активация требует ферментативного преобразования (гидроксилирования) в печени и почках.Имеющиеся данные указывают на то, что синтез витамина D от воздействия солнца регулируется петлей отрицательной обратной связи, которая предотвращает токсичность, но из-за неопределенности в отношении риска рака от солнечного света Институт медицины (США) не дает рекомендаций относительно количества воздействия солнца. требуется для достижения потребности в витамине D. Соответственно, рекомендуемая диета для витамина D предполагает, что синтез не происходит, и весь витамин D человека поступает из пищи. Поскольку витамин D синтезируется в достаточных количествах большинством млекопитающих, подвергающихся воздействию солнечного света, ^{[ цитирование необходимо ]} , это не строго витамин, и его можно рассматривать как гормон, поскольку его синтез и активность происходят в разных местах. ^{[ вводит в заблуждение ]} Витамин D играет важную роль в гомеостазе и метаболизме кальция. Его открытие было связано с попытками найти пищевые вещества, отсутствующие при рахите (детская форма остеомаляции). ^[4]

  Помимо его использования для предотвращения остеомаляции или рахита, данные о других последствиях приема витамина D для здоровья населения в целом противоречивы. ^{[5] [6]} Влияние добавок витамина D на смертность неясно: один метаанализ показал снижение смертности среди пожилых людей, ^[7] , а другой пришел к выводу, что нет четких оснований для рекомендации Витамин Д. ^[8]

  В печени холекальциферол (витамин D ₃ ) превращается в кальцифедиол. Эргокальциферол (витамин D ₂ ) превращается в печени в 25-гидроксиэргокальциферол (он же 25-гидроксивитамин D ₂ — сокращенно 25 (OH) D ₂ ). Эти два конкретных метаболита витамина D измеряются в сыворотке для определения статуса витамина D. ^{[9] [10]} Часть кальцифедиола превращается почками в кальцитриол, биологически активную форму витамина D. ^[11] Кальцитриол циркулирует в крови как гормон, регулируя концентрацию кальция и фосфата в кровотоке и способствуя здоровому росту и ремоделированию костей. Кальцитриол также влияет на нервно-мышечную и иммунную функции. ^[12]

  Типы

  Имя	Химический состав	Конструкция
  Витамин D 1	Смесь молекулярных соединений эргокальциферола с люмистеролом, 1: 1
  Витамин D 2	эргокальциферол (на основе эргостерина)
  Витамин D 3	холекальциферол (образуется из 7-дегидрохолестерина в коже).
  Витамин D 4	22-дигидроэргокальциферол
  Витамин D 5	ситокальциферол (из 7-дегидрозитостерина)

  Существует несколько форм (витамеров) витамина D. Двумя основными формами являются витамин D ₂ или эргокальциферол и витамин D ₃ или холекальциферол; витамин D без нижнего индекса относится либо к D ₂ , либо к D ₃ , либо к обоим.Все они известны как кальциферол. ^[13] Витамин D ₂ был химически охарактеризован в 1931 году. В 1935 году была установлена ​​химическая структура витамина D ₃ , которая является результатом ультрафиолетового облучения 7-дегидрохолестерина. ^[14]

  С химической точки зрения различные формы витамина D представляют собой секостероиды, то есть стероиды, в которых одна из связей в стероидных кольцах разорвана. ^[14] Структурное различие между витамином D ₂ и витамином D ₃ заключается в том, что боковая цепь D ₂ содержит двойную связь между атомами углерода 22 и 23 и метильную группу на углероде 24.

  Дефицит

  Основная статья: Дефицит витамина D

  Диета с дефицитом витамина D в сочетании с недостаточным пребыванием на солнце вызывает остеомаляцию (или рахит, когда он встречается у детей), то есть размягчение костей. В развитом мире это редкое заболевание. ^{[15] [16]} Однако дефицит витамина D стал глобальной проблемой среди пожилых людей и остается обычным явлением у детей и взрослых. ^{[17] [18]} Низкий уровень кальцифедиола в крови (25-гидрокси-витамин D) может быть результатом избегания солнца. ^[19] Дефицит приводит к нарушению минерализации костей и повреждению костей, что приводит к заболеваниям, вызывающим размягчение костей, ^{[20] [21]} , включая рахит и остеомаляцию.

  Рахит

  Рахит, детская болезнь, характеризуется задержкой роста и мягкими, слабыми, деформированными длинными костями, которые сгибаются и выгибаются под их весом, когда дети начинают ходить. Это состояние характеризуется кривыми ногами, ^[21] , которые могут быть вызваны дефицитом кальция или фосфора, а также недостатком витамина D; сегодня он в основном встречается в странах с низким уровнем доходов в Африке, Азии или на Ближнем Востоке ^[22] и в странах с генетическими нарушениями, такими как псевдовитаминный D-дефицитный рахит. ^[23] Дефицит витамина D у матери может вызвать явное заболевание костей еще до рождения и ухудшение качества костей после рождения. ^{[24] [25]} Питательный рахит существует в странах с интенсивным круглогодичным солнечным светом, таких как Нигерия, и может возникать без дефицита витамина D. ^{[26] [27]} Хотя рахит и остеомаляция в настоящее время редки в Великобритании, вспышки болезни произошли в некоторых иммигрантских общинах, в которых страдающими остеомаляцией были женщины, которые, по-видимому, имели достаточный дневной свет на открытом воздухе и носили западную одежду. ^[28] Более темная кожа и меньшее пребывание на солнце не вызывают рахита, если диета не отклоняется от модели всеядных животных западного происхождения, характеризующейся высоким потреблением мяса, рыбы и яиц, а также низким потреблением злаков с высоким содержанием экстракта. ^{[29] [30] [31]} Диетические факторы риска рахита включают отказ от продуктов животного происхождения. ^{[28] [32]} Дефицит витамина D остается основной причиной рахита среди младенцев в большинстве стран, поскольку в грудном молоке мало витамина D, а социальные обычаи и климатические условия могут препятствовать адекватному пребыванию на солнце.В солнечных странах, таких как Нигерия, Южная Африка и Бангладеш, где заболевание встречается среди детей старшего возраста и детей, его связывают с низким потреблением кальция с пищей, что характерно для диет на основе злаков с ограниченным доступом к молочным продуктам. ^[31] Ранее рахит был серьезной проблемой общественного здравоохранения среди населения США; в Денвере, где ультрафиолетовые лучи примерно на 20% сильнее, чем на уровне моря на той же широте, ^[33] почти две трети из 500 детей в конце 1920-х годов страдали легким рахитом. ^[34] Увеличение доли животного белка ^{[32] [35]} в американской диете 20-го века в сочетании с повышенным потреблением молока ^{[36] [37]} обогащенных относительно небольшими количествами витамина D совпало с резким снижением числа случаев рахита. ^[38] Кроме того, в Соединенных Штатах и ​​Канаде обогащенное витамином D молоко, детские витаминные и витаминные добавки помогли искоренить большинство случаев рахита у детей с нарушениями всасывания жира. ^[21]

  Остеомаляция

  Остеомаляция — это заболевание взрослых, которое возникает в результате дефицита витамина D. Характерными чертами этого заболевания являются размягчение костей, приводящее к сгибанию позвоночника, искривлению ног, слабости проксимальных мышц, хрупкости костей и повышенному риску переломов. ^[39] Остеомаляция снижает всасывание кальция и увеличивает потерю кальция из костей, что увеличивает риск переломов костей. Остеомаляция обычно присутствует, когда уровень 25-гидроксивитамина D составляет менее 10 нг / мл. ^[1] Хотя считается, что эффекты остеомаляции способствуют возникновению хронической скелетно-мышечной боли, ^[40] нет убедительных доказательств более низких уровней витамина D у пациентов, страдающих хронической болью ^[41] или того, что добавки облегчают хроническую неспецифическую скелетно-мышечную боль. боль. ^[42]

  Диабет

  Систематический обзор 2014 г. пришел к выводу, что имеющиеся исследования не показывают доказательств того, что добавка витамина D3 влияет на гомеостаз глюкозы или профилактику диабета. ^[43] В обзорной статье 2016 года сообщается, что, хотя появляется все больше доказательств того, что дефицит витамина D может быть фактором риска развития диабета, общие данные об уровнях витамина D и сахарном диабете противоречивы и требуют дальнейших исследований. ^[44]

  Пигментация кожи

  Некоторые исследования показывают, что темнокожие люди, живущие в умеренном климате, имеют более низкий уровень витамина D. ^{[45] [46]} Темнокожие люди могут быть менее эффективны в производстве витамина D, потому что меланин в коже препятствует синтезу витамина D; однако недавнее исследование нашло новые доказательства того, что низкий уровень витамина D среди африканцев может быть вызван другими причинами. ^[47] Недавние данные свидетельствуют о причастности паратироидного гормона к неблагоприятным сердечно-сосудистым исходам. У чернокожих женщин уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови ниже уровня 25 (OH) D, чем у белых женщин. ^[48] Крупномасштабное ассоциативное исследование генетических детерминант недостаточности витамина D у кавказцев не обнаружило связи с пигментацией. ^{[49] [50]}

  Превышение

  Для получения дополнительной информации по этой теме см. Гипервитаминоз D.

  Витамин D токсичен редко. ^[18] Это вызвано приемом высоких доз витамина D, а не солнечным светом. Порог токсичности витамина D не установлен; однако, согласно некоторым исследованиям, допустимый верхний уровень потребления (UL) составляет 4000 МЕ / день для возраста 9–71 ^[51] (100 мкг / день), в то время как другие исследования показывают, что у здоровых взрослых постоянное потребление более 1250 мкг / день (50 000 МЕ) может вызвать явную токсичность через несколько месяцев и может повысить уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке до 150 нг / мл и выше. ^{[18] [52]} Люди с определенными заболеваниями, такими как первичный гиперпаратиреоз, ^[53] , гораздо более чувствительны к витамину D и у них развивается гиперкальциемия в ответ на любое увеличение количества витамина D в питании, в то время как гиперкальциемия у матери во время беременность может повысить чувствительность плода к воздействию витамина D и привести к синдрому умственной отсталости и деформации лица. ^{[53] [54]}

  В обзоре, опубликованном в 2015 году, отмечалось, что о побочных эффектах сообщалось только при концентрациях 25 (OH) D в сыворотке выше 200 нмоль / л. ^[55]

  Опубликованные случаи токсичности, связанные с гиперкальциемией, при которых известны доза витамина D и уровни 25-гидроксивитамина D, все включают потребление ≥40 000 МЕ (1000 мкг) в день. ^[53]

  Беременным или кормящим женщинам следует проконсультироваться с врачом перед приемом добавки витамина D. FDA сообщило производителям жидких добавок витамина D, что капельницы, сопровождающие эти продукты, должны иметь четкую и точную маркировку для 400 международных единиц (МЕ).Кроме того, для продуктов, предназначенных для младенцев, FDA рекомендует вмещать в капельнице не более 400 МЕ. ^[56] Для младенцев (от рождения до 12 месяцев) верхний допустимый предел (максимальное количество, которое может переноситься без вреда) установлен на уровне 25 мкг / день (1000 МЕ). Одна тысяча микрограммов в день у младенцев вызвала отравление в течение одного месяца. ^[52] По заказу канадского и американского правительств Институт медицины (IOM) от 30 ноября 2010 г. увеличил допустимый верхний предел (UL) до 2500 МЕ в день для детей от 1 до 3 лет, 3000 МЕ в день для детей в возрасте 4–8 лет и 4000 МЕ в день для детей в возрасте от 9 до 71 года (включая беременных или кормящих женщин). ^[51]

  Эффект превышения

  Передозировка витамина D вызывает гиперкальциемию, которая является убедительным признаком токсичности витамина D — это может быть отмечено учащением мочеиспускания и жажды. Если гиперкальциемия не лечить, это приводит к избыточным отложениям кальция в мягких тканях и органах, таких как почки, печень и сердце, что приводит к боли и повреждению органов. Основными симптомами передозировки витамина D являются симптомы гиперкальциемии:

  За ним часто следует:

  • полиурия
  • полидипсия
  • слабость
  • бессонница
  • нервозность
  • кожный зуд
  • окончательно почечная недостаточность

  Кроме того, могут развиться протеинурия, образование цилиндров, азотемия и метастатический кальциноз (особенно в почках).Другие симптомы токсичности витамина D включают умственную отсталость у маленьких детей, аномальный рост и формирование костей, диарею, раздражительность, потерю веса и тяжелую депрессию. Отравление витамином D лечится путем прекращения приема добавок витамина D и ограничения потребления кальция. Поражение почек может быть необратимым. Воздействие солнечного света в течение длительного периода времени обычно не вызывает отравления витамином D. Концентрации предшественников витамина D, вырабатываемые в коже, достигают равновесия, и любой дальнейший продуцируемый витамин D разрушается.

  Рекомендуемые уровни в сыворотке

  Рекомендации по рекомендуемым уровням 25 (OH) D в сыворотке крови различаются в зависимости от органов власти и, вероятно, зависят от таких факторов, как возраст. Обзор 2014 года пришел к выводу, что наиболее благоприятные уровни 25 (OH) D в сыворотке оказались близкими к 75 нмоль / л. ^[57] Обзор 2015 г. сообщил, что относительно оптимальных уровней в обзоре 2004 г. рекомендовалось поддерживать не менее 70 нмоль / л во избежание негативных последствий для здоровья, желательные уровни 25 (OH) D находятся в диапазоне 90–120. нмоль / л сообщалось в другом обзоре, но оптимальные уровни витамина D все еще остаются спорными.В обзоре сделан вывод о том, что для спортсменов рекомендуются диапазоны от 75 до 100 нмоль / л. ^[55] Частично разногласия связаны с тем, что многочисленные исследования обнаружили различия в сывороточных уровнях 25 (OH) D между этническими группами, и исследования указывают на генетические, а также на экологические причины этих различий. ^{[60] [61] [62] [63]} Добавки для достижения этих стандартных уровней могут вызвать опасную кальцификацию сосудов. ^[64]

  Лаборатории

  США обычно сообщают об уровне 25 (OH) D в нг / мл. В других странах часто используют нмоль / л; нг x 2,5 = нмоль, и наоборот, нмоль / 2,5 = нг.

  В 2011 году комитет IOM пришел к выводу, что уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови 20 нг / мл (50 нмоль / л) является желательным для костей и общего состояния здоровья. Нормы потребления витамина D с пищей выбираются с запасом прочности и «превышают» целевое значение в сыворотке, чтобы гарантировать, что указанные уровни потребления достигают желаемых уровней 25-гидроксивитамина D в сыворотке почти у всех людей.Воздействие солнца не предполагает никакого влияния на уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке, и рекомендации полностью применимы к людям с темной кожей или незначительным воздействием солнечного света. ^[65]

  Институт обнаружил, что концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке выше 30 нг / мл (75 нмоль / л) «не всегда связаны с усилением пользы». Уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови выше 50 нг / мл (125 нмоль / л) может вызывать беспокойство. ^[65] Однако желаемый диапазон сывороточного 25-гидроксивитамина D составляет от 20 до 50 нг / мл. ^[65]

  Риск сердечно-сосудистых заболеваний ниже, если уровень витамина D составляет от 8 до 24 нг / мл (от 20 до 60 нмоль / л). «Пороговый эффект», по-видимому, возникает при достижении уровня 24 нг / мл (60 нмоль / л), то есть уровни витамина D более 24 нг / мл (60 нмоль / л) не показывают дополнительных преимуществ. ^[66]

  Эффекты от приема добавок

  Влияние добавок витамина D на здоровье не определено. ^{[6] [67]} Обзор 2013 года не обнаружил какого-либо влияния добавок на частоту заболеваний, кроме предварительного снижения смертности среди пожилых людей. ^[68] Низкий уровень витамина D может быть результатом болезни, а не ее причиной. ^[68]

  В отчете Института медицины США говорится: «Результаты, связанные с раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями и гипертонией, а также диабетом и метаболическим синдромом, падениями и физической работоспособностью, иммунным функционированием и аутоиммунными расстройствами, инфекциями, нейропсихологическим функционированием и преэклампсией не могут быть надежно связаны. с потреблением кальция или витамина D и часто противоречили друг другу.» ^{[65] : 5} Некоторые исследователи утверждают, что IOM была слишком точной в своих рекомендациях и допустила математическую ошибку при вычислении уровня витамина D в крови, связанного со здоровьем костей. ^[69] Члены группы IOM утверждают что они использовали «стандартную процедуру для рекомендаций по питанию» и что отчет прочно основан на данных. Исследования добавок витамина D, включая крупномасштабные клинические испытания, продолжаются. ^[69]

  Добавки витамина D не влияют на исходы инфаркта миокарда, инсульта или цереброваскулярных заболеваний, рака или переломов костей. ^[70]

  Смертность

  Витамин D _{3 Предварительно было обнаружено, что добавки} приводят к снижению риска смерти у пожилых людей, ^{[7] [68]} , но эффект не считается выраженным или достаточно определенным, чтобы рекомендовать прием добавок. ^[8]

  Другие формы (витамин D ₂ , альфакальцидол и кальцитриол), по-видимому, не имеют каких-либо положительных эффектов в отношении риска смерти. ^[7] Высокие уровни в крови, по-видимому, связаны с более низким риском смерти, но неясно, могут ли добавки привести к этой пользе. ^[71] Как избыток, так и недостаток витамина D, по-видимому, вызывают нарушения функционирования и преждевременное старение. ^{[72] [73] [74]} Взаимосвязь между уровнем кальцифедиола в сыворотке крови и смертностью от всех причин является параболической. ^[65] Вред от витамина D, по-видимому, возникает при более низком уровне витамина D у чернокожего населения, чем у белого населения. ^{[65] : 435}

  Здоровье костей

  В целом, нет убедительных доказательств, подтверждающих широко распространенное мнение о том, что добавки витамина D могут помочь предотвратить остеопороз. ^[8] Таким образом, его общее использование для профилактики этого заболевания у людей без дефицита витамина D, вероятно, не требуется. ^[75]

  Для пожилых людей с остеопорозом прием витамина D с кальцием может помочь предотвратить переломы бедра, но он также немного увеличивает риск проблем с желудком и почками. ^[76] Добавки с более высокими дозами витамина D для людей старше 65 лет могут снизить риск переломов. ^[77] Эффект может быть меньше для людей, живущих самостоятельно, чем для людей в учреждениях. ^[78]

  Дефицит витамина D вызывает остеомаляцию (у детей это называется рахитом). Использование витамина D у детей с нормальным уровнем витамина D, по-видимому, не улучшает плотность костей. ^[79] Кроме того, низкий уровень витамина D в сыворотке крови был связан с падениями и низкой минеральной плотностью костей. ^[80] Однако дополнительный прием витамина D не снижает риска. ^[81]

  Поскольку было обнаружено все больше доказательств пользы для здоровья костей, но не было обнаружено убедительных доказательств других преимуществ, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предложило потребовать от производителей указывать количество витамина D на этикетках, содержащих сведения о питании, поскольку «питательные вещества, имеющие значение для общественного здравоохранения».По состоянию на август 2015 года это все еще открыто для общественного обсуждения. ^[82]

  Спортсмены с дефицитом витамина D подвержены повышенному риску стрессовых переломов и / или серьезных переломов, особенно те, кто занимается контактными видами спорта. Наибольшая польза от приема добавок наблюдается у спортсменов с дефицитом (уровни 25 (OH) D в сыворотке <30 нг / мл) или с серьезным дефицитом (уровни 25 (OH) D в сыворотке <25 нг / мл). Постепенное снижение рисков наблюдается при повышении концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови до 50 нг / мл без каких-либо дополнительных преимуществ при уровнях, превышающих эту точку. ^[83]

  Рак

  Добавки витамина D широко продаются благодаря заявленным противораковым свойствам. ^[84] В обсервационных исследованиях была выявлена ​​взаимосвязь между низким уровнем витамина D и риском развития некоторых видов рака, включая рак толстой кишки. ^{[85] [86]}

  Однако неясно, влияет ли дополнительный прием витамина D с пищей или в виде добавок на риск рака. Обзоры описывают доказательства как «непоследовательные, неубедительные в отношении причинно-следственной связи и недостаточные для обоснования требований к питанию» ^[65] и «недостаточно надежные, чтобы делать выводы». ^[87]

  Один обзор 2014 года показал, что добавки не оказывают значительного влияния на риск рака. ^[8] В другом обзоре 2014 г. сделан вывод о том, что витамин D ₃ может снизить риск смерти от рака (на одну смерть меньше из 150 человек, получавших лечение в течение 5 лет), но были отмечены опасения по поводу качества данных. ^[88]

  Существует недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать добавки витамина D для людей с раком, хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что низкий уровень витамина D может быть связан с худшим исходом для некоторых видов рака, ^[89] и что более высокие уровни 25-гидрокси витамина D в то время диагностики связаны с лучшими результатами. ^[90]

  Сердечно-сосудистые заболевания

  Прием добавок витамина D существенно не снижает риск инсульта, цереброваскулярных заболеваний, инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца. ^[8] Добавки не влияют на кровяное давление. ^[91]

  Депрессия

  Клинические испытания добавок витамина D для лечения депрессивных симптомов в целом были низкого качества и не показали общего эффекта, хотя анализ подгрупп показал, что добавка для участников с клинически значимыми депрессивными симптомами или депрессивным расстройством имела умеренный эффект. ^[92]

  Познание и деменция

  Систематический обзор клинических исследований показывает связь между низким уровнем витамина D, когнитивными нарушениями и более высоким риском развития болезни Альцгеймера. Однако более низкие концентрации витамина D также связаны с плохим питанием и меньшим временем проведения на открытом воздухе. Следовательно, существуют альтернативные объяснения увеличения когнитивных нарушений, и, следовательно, прямая причинно-следственная связь между уровнями витамина D и познавательными способностями не может быть установлена. ^[93]

  Иммунная система

  Инфекционные болезни

  В целом витамин D активизирует врожденную и ослабляет адаптивную иммунную систему. ^[94] Дефицит был связан с повышенным риском вирусных инфекций, включая ВИЧ и грипп. ^{[95] [96] [97]} Низкий уровень витамина D, по-видимому, является фактором риска туберкулеза, ^[98] , и исторически он использовался в качестве лечения. ^[99]

  Добавка немного снижает риск инфекций дыхательных путей. ^{[100] [101]} Нет данных о том, действует ли это у детей в возрасте до пяти лет. ^[102] Не проводилось клинических испытаний для оценки его влияния на предотвращение других инфекций, таких как малярия.

  Аутоиммунное заболевание

  Хотя предварительные данные связывают низкий уровень витамина D с астмой, доказательства, подтверждающие положительный эффект от добавок, неубедительны. ^[103] Соответственно, добавки в настоящее время не рекомендуются для лечения или профилактики астмы. ^[104]

  Заболеваемость витамином D и рассеянным склерозом была связана, но неясно, какова может быть природа какой-либо причинно-следственной связи. ^[105] Нет никаких доказательств того, что добавление витамина D полезно для лечения людей с рассеянным склерозом. ^[106]

  Низкий уровень витамина D связан с болезнью Крона и язвенным колитом. ^[107] Необходимы дальнейшие исследования для определения его значимости. ^[107]

  Беременность

  Низкий уровень витамина D во время беременности связан с гестационным диабетом, преэклампсией и маленькими детьми. ^[108] Хотя прием добавок витамина D во время беременности повышает уровень витамина D в крови матери во время родов, ^[109] степень пользы для матери или плода неясна. ^{[108] [109]} Беременные женщины, принимающие достаточное количество витамина D во время беременности, могут испытывать меньший риск преэклампсии ^[109] и положительные иммунные эффекты. ^[110] Беременные женщины часто не принимают рекомендуемое количество витамина D. ^[110]

  Похудание

  Хотя была выдвинута гипотеза о том, что добавление витамина D может быть эффективным средством лечения ожирения, помимо ограничения калорий, в одном систематическом обзоре не было обнаружено связи приема добавок с массой тела или жировой массой. ^[111] Метаанализ 2016 года показал, что статус циркулирующего витамина D улучшился за счет потери веса, что указывает на то, что жировая масса может быть обратно пропорциональна уровню витамина D. в крови ^[112]

  Механизм действия

  Активация метаболизма

  Регулирование кальция в организме человека. ^[113] Роль витамина D показана оранжевым цветом.

  Гидроксилирование холекальциферола в печени до кальцифедиола

  Гидроксилирование кальцифедиола почек до кальцитриола

  Витамин D переносится с кровотоком в печень, где превращается в прогормон кальцифедиол. Затем циркулирующий кальцифедиол может быть преобразован в почках в кальцитриол, биологически активную форму витамина D. После заключительного этапа преобразования в почках кальцитриол попадает в кровоток.Связываясь с витамином D-связывающим белком, белком-носителем в плазме, кальцитриол транспортируется к различным органам-мишеням. ^[14] Помимо почек, кальцитриол также синтезируется моноцитами-макрофагами в иммунной системе. При синтезе моноцитов-макрофагов кальцитриол действует локально как цитокин, защищая организм от микробных захватчиков, стимулируя врожденную иммунную систему. ^[114]

  Вне зависимости от того, производится ли он через кожу или проглатывается, холекальциферол гидроксилируется в печени в положении 25 (верхний правый угол молекулы) с образованием 25-гидроксихолекальциферола (кальцифедиол или 25 (OH) D).Эта реакция катализируется микросомальным ферментом витамином D 25-гидроксилазой, ^[115] , который продуцируется гепатоцитами. После изготовления продукт попадает в плазму, где связывается с альфа-глобулином, связывающим витамин D белком. ^[116]

  Кальцифедиол транспортируется в проксимальные канальцы почек, где он гидроксилируется в положении 1-α (нижний правый угол молекулы) с образованием кальцитриола (1,25-дигидроксихолекальциферола, сокращенно 1,25 (OH) ₂ D).Этот продукт является мощным лигандом рецептора витамина D, который опосредует большинство физиологических действий витамина. Превращение кальцифедиола в кальцитриол катализируется ферментом 25-гидроксивитамин D ₃ 1-альфа-гидроксилазой, уровень которого повышается паратиреоидным гормоном (и дополнительно низким содержанием кальция или фосфата).

  Биосинтез [править]

  Этот раздел требует расширения . Вы можете помочь добавив к нему. (февраль 2015)

  В присутствии УФ-излучения многие животные синтезируют витамин D ₃ из 7-дегидрохолестерина, а многие грибы синтезируют витамин D ₂ из эргостерина.

  Фотохимия [править]

  Фотохимия биосинтеза витамина D у животных и грибов

  Термическая изомеризация превитамина D ₃ в витамин D ₃

  Превращение 7-дегидрохолестерина в витамин D ₃ происходит в два этапа. ^{[117] [118]} Сначала 7-дегидрохолестерин фотолизуют ультрафиолетовым светом в электроциклической реакции с одновременным раскрытием кольца с 6 электронами; Продукт превитамин D ₃ . Во-вторых, превитамин D ₃ спонтанно изомеризуется в витамин D ₃ (холекальциферол) в антарафациальном сигматропном [1,7] гидридном сдвиге. При комнатной температуре превращение превитамина D ₃ в витамин D ₃ в органическом растворителе занимает около 12 дней.Превитамин D ₃ в витамин D ₃ в коже происходит примерно в 10 раз быстрее, чем в органическом растворителе ^[119]

  Evolution [править]

  Фотосинтез витамина D в океане фитопланктоном (таким как кокколитофора и Emiliania huxleyi ) существует более 500 миллионов лет и продолжается по настоящее время. Хотя примитивные позвоночные животные в океане могли поглощать кальций из океана в свои скелеты и есть планктон, богатый витамином D, наземным животным требовался другой способ удовлетворить их потребность в витамине D для кальцинированного скелета, не полагаясь на растения.Наземные позвоночные производят витамин D более 350 миллионов лет. ^[120]

  Витамин D может быть синтезирован только с помощью фотохимического процесса, поэтому наземные позвоночные должны были принимать пищу, содержащую витамин D, или подвергаться воздействию солнечного света, чтобы фотосинтезировать витамин D в своей коже, чтобы удовлетворить свои потребности в витамине D. ^[119]

  Синтез в коже [править]

  В эпидермальных слоях кожи продукция наиболее высока в базальном слое (на рисунке окрашено красным) и шиповидном слое (окрашено в светло-коричневый цвет).

  Витамин D ₃ фотохимически продуцируется из 7-дегидрохолестерина в коже большинства позвоночных животных, включая человека. ^[121] Предшественник витамина D ₃ ,7-дегидрохолестерин производится в относительно больших количествах. 7-Дегидрохолестерин реагирует с УФ-В светом на длинах волн от 270 до 300 нм, с пиком синтеза между 295 и 297 нм. ^[122] Эти длины волн присутствуют в солнечном свете, а также в свете, излучаемом УФ-лампами в соляриях (которые производят ультрафиолет в основном в спектре УФ-А, но обычно производят от 4% до 10% общего УФ-излучения в виде UVB).Воздействия света через окна недостаточно, потому что стекло почти полностью блокирует УФB-свет. ^{[123] [124]}

  Достаточное количество витамина D может быть произведено при умеренном пребывании на солнце лица, рук и ног, в среднем 5–30 минут два раза в неделю, или примерно 25% времени при минимальном солнечном ожоге. Чем темнее кожа и чем слабее солнечный свет, тем больше необходимо минут воздействия. Передозировка витамина D невозможна из-за воздействия ультрафиолета; кожа достигает равновесия, при котором витамин разлагается так же быстро, как и создается. ^{[18] [125] [126]}

  Солнцезащитный крем поглощает или отражает ультрафиолетовый свет и предотвращает его попадание на кожу. ^[127] Солнцезащитный крем с фактором защиты от солнца (SPF) 8 на основе спектра UVB снижает синтетическую способность витамина D на 95%, а SPF 15 снижает ее на 98%. ^[128]

  Кожа состоит из двух основных слоев: внутреннего слоя, называемого дермой, состоящего в основном из соединительной ткани, и внешнего, более тонкого эпидермиса. ^[129] Толстый эпидермис подошв и ладоней состоит из пяти слоев; от внешнего к внутреннему — это роговой слой, прозрачный слой, гранулированный слой, шиповидный слой и базальный слой. Витамин D вырабатывается двумя внутренними слоями, базальным слоем и шиповидным слоем. ^[127]

  У голого землекопа, по-видимому, естественный дефицит холекальциферола, поскольку уровень 25-ОН витамина D в сыворотке не определяется. ^[130] У некоторых животных мех или перья блокируют попадание УФ-лучей на кожу.У птиц и пушных млекопитающих витамин D вырабатывается из масляных выделений кожи, откладывающихся на перьях или мехе, и поступает внутрь во время ухода за шерстью. ^[131]

  Биологическая активность [править]

  Синтез витамина D

  Активный метаболит витамина D кальцитриол опосредует свои биологические эффекты, связываясь с рецептором витамина D (VDR), который в основном расположен в ядрах клеток-мишеней. ^[14] Связывание кальцитриола с VDR позволяет VDR действовать как фактор транскрипции, который модулирует экспрессию генов транспортных белков (таких как TRPV6 и кальбиндин), которые участвуют в абсорбции кальция в кишечнике. ^[132] Рецептор витамина D принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов рецепторов стероидных / тироидных гормонов, и VDR экспрессируются клетками в большинстве органов, включая мозг, сердце, кожу, гонады, простату и молочную железу. Активация VDR в клетках кишечника, костей, почек и паращитовидных желез приводит к поддержанию уровней кальция и фосфора в крови (с помощью гормона паращитовидной железы и кальцитонина) и к поддержанию содержания костной ткани. ^[38]

  Одна из наиболее важных функций витамина D — поддерживать баланс кальция в скелете, способствуя абсорбции кальция в кишечнике, способствуя резорбции костей за счет увеличения количества остеокластов, поддерживая уровни кальция и фосфата для образования костей и обеспечивая правильное функционирование паратироидного гормона для поддержания уровень кальция в сыворотке.Дефицит витамина D может привести к снижению минеральной плотности костей и увеличению риска снижения плотности костей (остеопороза) или переломов костей, поскольку недостаток витамина D изменяет минеральный обмен в организме. ^[133] Таким образом, витамин D также имеет решающее значение для ремоделирования кости, поскольку он играет роль мощного стимулятора резорбции кости. ^[133]

  VDR может участвовать в пролиферации и дифференцировке клеток. Витамин D также влияет на иммунную систему, и VDR экспрессируются в нескольких белых кровяных тельцах, включая моноциты и активированные Т- и В-клетки. ^[134] In vitro витамин D увеличивает экспрессию гена тирозингидроксилазы в надпочечниках и влияет на синтез нейротрофических факторов, синтазы оксида азота и глутатиона. ^[135]

  Помимо активации VDR, изучаются различные альтернативные механизмы действия, такие как ингибирование передачи сигнала с помощью hedgehog, гормона, участвующего в морфогенезе. ^[136]

  История [править]

  Американские исследователи Элмер Макколлум и Маргерит Дэвис в 1914 году ^[4] обнаружили в масле печени трески вещество, которое позже было названо «витамином А».Британский врач Эдвард Мелланби заметил, что у собак, которых кормили рыбьим жиром, не развивается рахит, и пришел к выводу, что витамин А или тесно связанный с ним фактор может предотвратить болезнь. В 1922 году Элмер МакКоллум испытал модифицированный жир печени трески, в котором был разрушен витамин А. ^[4] Модифицированное масло вылечило больных собак, поэтому МакКоллум пришел к выводу, что фактор в масле печени трески, который лечит рахит, отличается от витамина А. Он назвал его витамином D, потому что это был четвертый витамин, получивший название. ^{[137] [138] [139]} Первоначально не предполагалось, что, в отличие от других витаминов, витамин D может синтезироваться людьми под воздействием УФ-излучения.

  В 1925 г., ^[4] было установлено, что при облучении 7-дегидрохолестерина светом образуется форма жирорастворимого витамина (теперь известная как D ₃ ). Альфред Фабиан Гесс заявил: «Свет — это витамин D.» ^[140] Адольф Виндаус из Геттингенского университета в Германии получил Нобелевскую премию по химии в 1928 году за свою работу по созданию стеринов и их связи с витаминами. ^[141] В 1929 году группа из NIMR в Хэмпстеде, Лондон, работала над структурой витамина D, которая все еще была неизвестна, а также над структурой стероидов. Состоялась встреча с J.B.S. Холдейна, Дж.Д. Бернала и Дороти Кроуфут для обсуждения возможных структур, которые способствовали объединению команды. Рентгеновская кристаллография показала, что молекулы стеролов были плоскими, а не так, как было предложено немецкой группой под руководством Виндауса. В 1932 году Отто Розенхайм и Гарольд Кинг опубликовали статью, в которой предлагали структуры для стеринов и желчных кислот, которые сразу же нашли признание. ^[142] Неформальное академическое сотрудничество между членами команды Робертом Бенедиктом Бурдиллоном, Отто Розенхаймом, Гарольдом Кингом и Кеннетом Каллоу было очень продуктивным и привело к выделению и характеристике витамина D. ^[143] В то время Политика Совета по медицинским исследованиям не заключалась в патентовании открытий, полагая, что результаты медицинских исследований должны быть открыты для всех. В 1930-х годах Виндаус уточнил химическую структуру витамина D. ^[144]

  В 1923 году американский биохимик Гарри Стинбок из Висконсинского университета продемонстрировал, что облучение ультрафиолетом увеличивает содержание витамина D в пищевых продуктах и ​​других органических материалах. ^[145] Облучив корм для грызунов, Стинбок обнаружил, что грызуны излечились от рахита. Дефицит витамина D — известная причина рахита. На свои 300 долларов Стинбок запатентовал свое изобретение. Его техника облучения использовалась для продуктов питания, особенно для молока. К моменту истечения срока действия его патента в 1945 году рахит в США был практически ликвидирован. ^[146]

  В 1971–72 годах было обнаружено дальнейшее превращение витамина D в активные формы. Было обнаружено, что в печени витамин D превращается в кальцифедиол.Кальцифедиол затем превращается почками в кальцитриол, биологически активную форму витамина D. ^[11] Кальцитриол циркулирует как гормон в крови, регулируя концентрацию кальция и фосфата в кровотоке и способствуя здоровому росту и ремоделированию кость. Метаболиты витамина D, кальцифедиол и кальцитриол, были идентифицированы конкурирующими командами во главе с Майклом Ф. Холиком в лаборатории Гектора ДеЛука и Тони Норманом и его коллегами. ^{[147] [148] [149]}

  Правила

  [править]

  Диетические рекомендации [править]

  Различные учреждения предлагают разные рекомендации относительно суточного количества витамина.Рекомендуемая суточная доза витамина D может быть недостаточной, если воздействие солнечного света ограничено. ^[150]

  (преобразование: 1 мкг = 40 МЕ и 0,025 мкг = 1 МЕ) ^[151]

  Австралия и Новая Зеландия [править]

  Около трети австралийцев страдают дефицитом витамина D. ^[152] Австралия и Новая Зеландия установили следующие рекомендации по потреблению витамина D с пищей: ^[153]

  Возрастная группа	Достаточное поступление (мкг)	Верхний уровень потребления (мкг)
  Младенцы 0–12 месяцев	5.0	25,0
  Дети 1–18 лет	5,0	80,0
  Взрослые 19–50 лет	5,0	80,0
  Взрослые 51–70 лет	10,0	80,0
  Взрослые> 70 лет	15,0	80,0

  Канада [править]

  Согласно Министерству здравоохранения Канады ^[154] рекомендуемые диетические нормы (RDA) для витамина D составляют:

  Возрастная группа	RDA (МЕ)	Допустимый верхний впуск (МЕ)
  Младенцы 0–6 месяцев	400 *	1 000
  Младенцы 7–12 месяцев	400 *	1 500
  Дети 1–3 года	600	2 500
  Дети 4–8 лет	600	3 000
  Дети и взрослые 9–70 лет	600	4 000
  Взрослые> 70 лет	800	4 000
  Беременность и лактация	600	4 000

  Примечание *: Адекватное потребление, а не рекомендуемая диета

  Европейский Союз [править]

  Рекомендуемая дневная доза витамина D в Европейском Союзе составляет 5 мкг. ^[155] В 2012 году Немецкое общество питания, частная организация, увеличило рекомендуемую суточную дозу до 20 мкг. ^[156]

  Европейское общество менопаузы и андропаузы рекомендовало суточную дозу для женщин в постменопаузе в размере 15 мкг (600 МЕ) до 70 лет и 20 мкг (800 МЕ) с 71 года. Эта доза должна быть увеличена до 4000 МЕ / день для некоторых пациентов с очень низкий статус витамина D или в случае сопутствующих заболеваний. ^[157]

  Национальная служба здравоохранения Великобритании рекомендует младенцам и детям в возрасте от шести месяцев до пяти лет, беременным или кормящим женщинам, а также пожилым людям, лишенным солнечного света, следует ежедневно принимать витаминные добавки, чтобы обеспечить достаточное потребление витамина D. ^[158] В июле 2016 года Служба общественного здравоохранения Англии рекомендовала всем рассмотреть возможность ежедневного приема добавки, содержащей 10 мкг витамина D, осенью и зимой из-за недостаточности солнечного света для синтеза витамина D. ^[159]

  Соединенные Штаты [править]

  По данным Института медицины США, ^[65] рекомендуемые диетические нормы (RDA) витамина D составляют:

  Возрастная группа	RDA (МЕ / день)
  Младенцы 0–6 месяцев	400 *
  Младенцы 6–12 месяцев	400 *
  1–70 лет	600 (15 мкг / день)
  71+ год	800 (20 мкг / день)
  Беременные / кормящие	600 (15 мкг / день)

  • Звездочка для младенцев указывает на адекватное потребление (AI) для младенцев, поскольку RDA для младенцев еще не установлено. ^[65]

  Для целей маркировки пищевых продуктов и пищевых добавок в США количество в порции выражается в процентах от дневной нормы (% DV). Для целей маркировки витамина D 100% дневной нормы составляли 400 МЕ (10 мкг), но с мая 2016 года она была пересмотрена до 800 МЕ (20 мкг). Таблица суточных значений для взрослых до изменения приведена в Справочном дневном потреблении. Компании по производству пищевых продуктов и пищевых добавок должны соблюдать это изменение до 28 июля 2018 года.

  Верхний уровень всасывания [править]

  Допустимый верхний уровень потребления определяется как «наивысшее среднесуточное потребление питательного вещества, которое, вероятно, не представляет риска неблагоприятных последствий для здоровья почти всех людей в общей популяции». ^{[65] : 403} «Хотя допустимые верхние уровни потребления считаются безопасными, информация о долгосрочных эффектах является неполной, и эти уровни приема не рекомендуются: ^{[65] : 403 : 433}

  Возрастная группа	Допустимый верхний уровень всасывания
  Младенцы 0–6 месяцев	1000 МЕ / день (25 мкг / день)
  Младенцы 6–12 месяцев	1500 МЕ / день (37.5 мкг / сутки)
  1–3 года	2500 МЕ / день (62,5 мкг / день)
  4–8 лет	3000 МЕ / день (75 мкг / день)
  9+ лет	4000 МЕ / день (100 мкг / день)
  Беременные / кормящие	4000 МЕ / день [65] : 5 (100 мкг / день)

  Нормативное диетическое потребление витамина D, выпущенное Институтом медицины (IOM) в 2010 году, заменило предыдущую рекомендацию, которая касалась адекватного уровня потребления.Рекомендации были составлены исходя из предположения, что у человека отсутствует синтез витамина D в коже из-за недостаточного пребывания на солнце. Нормативное потребление витамина D относится к общему поступлению с пищей, напитками и добавками, предназначено для населения Северной Америки и предполагает, что потребности в кальции удовлетворяются. ^{[65] : 5}

  Одна школа мысли утверждает, что физиология человека приспособлена к потреблению 4000–12000 МЕ / день под воздействием солнца с сопутствующим уровнем 25-гидроксивитамина D в сыворотке от 40 до 80 нг / мл ^[160] , и это необходимо для оптимального здоровья.Сторонники этой точки зрения, в число которых входят некоторые члены комиссии, которая подготовила ныне замененный отчет МОМ по витамину D 1997 года, утверждают, что предупреждение МОМ о концентрациях в сыворотке выше 50 нг / мл не имеет биологической правдоподобности. Они предполагают, что для некоторых людей снижение риска предотвратимых заболеваний требует более высокого уровня витамина D, чем рекомендовано МОМ. ^{[160] [161]}

  Согласно Европейскому управлению по безопасности пищевых продуктов, допустимые верхние уровни потребления ^[162] составляют:

  • 0–12 месяцев: 25 мкг / день (1000 МЕ)
  • 1–10 лет: 50 мкг / день (2000 МЕ)
  • 11-17 лет: 100 мкг / день (4000 МЕ)
  • 17+: 100 мкг / день (4000 МЕ)
  • Беременные / кормящие женщины: 100 мкг / день (4000 МЕ)

  Допустимые требования к здоровью [править]

  Помимо вышеупомянутого обсуждения воздействия на здоровье или научных данных о снижении риска заболеваний, государственные регулирующие органы предусматривают для пищевой промышленности заявления о вреде для здоровья, допустимые в виде заявлений на упаковке.

  Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) ^[163]

  • нормальное функционирование иммунной системы
  • нормальная воспалительная реакция
  • нормальная функция мышц
  • снижение риска падения у людей старше 60 лет ^[164]

  Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)

  • может снизить риск остеопороза ^[165]

  Министерство здравоохранения Канады

  • Достаточное количество кальция и регулярные упражнения могут помочь укрепить кости у детей и подростков и снизить риск остеопороза у пожилых людей.Также необходимо адекватное потребление витамина D ^[166]

  Другие возможные агентства с указанием требований: Япония FOSHU ^[167] и Австралия-Новая Зеландия. ^[168]

  Диетические источники [править]

  Хотя витамин D в естественных условиях не присутствует в большинстве пищевых продуктов, ^{[1] [3]} он обычно добавляется в качестве обогащения в промышленные пищевые продукты, включая некоторые фруктовые соки и фруктовые сокосодержащие напитки, энергетические батончики-заменители пищи, соевый белок. напитки на основе, некоторые сыры и сырные продукты, мучные изделия, детские смеси, многие сухие завтраки и молоко. ^{[169] [170]}

  В 2016 году в США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) внесло поправки в правила о пищевых добавках для обогащения молока, ^[171] , заявив, что уровни витамина D ₃ не превышают 42 МЕ витамина D на 100 г (400 МЕ на Кварта США) молочного молока и не должна превышать 84 МЕ витамина D ₂ на 100 г (800 МЕ на кварту) растительного молока. ^[172]

  В то время как некоторые исследования показали, что витамин D ₃ повышает уровень 25 (OH) D в крови быстрее и остается активным в организме дольше, ^{[173] [174]} другие утверждают, что витамин D ₂ источников одинаково биодоступен и эффективен как D ₃ для повышения и поддержания 25 (OH) D. ^{[175] [176] [177]}

  Витамин D

  ₂ [редактировать]

  Основная статья: Эргокальциферол

  Молоко и йогурты на растительной основе [править]

  Промышленное растительное молоко — пищевые напитки из сои, миндаля, риса, а также другие растительные источники, предназначенные в качестве альтернативы молочному молоку — были включены в правила FDA 2016 года по обогащению витамином D ₂ . ^[172] В правилах указано, что уровень витамина D не должен превышать 84 МЕ на 100 г в растительном молоке и 89 МЕ на 100 г в йогуртах на растительной основе. ^[172]

  Грибы [править]

  Грибы — хороший диетический источник витамина D ₂ . Они содержат высокие концентрации эргостерина (провитамин D ₂ ), а солнечный свет или ультрафиолетовое излучение вызывают его преобразование в виостерин (превитамин D ₂ ), который затем превращается в витамин D ₂ . Низкие значения витамина D в грибах ₂ ниже указывают на отсутствие или только случайное воздействие солнечного света. Когда свежие грибы или сушеные порошки намеренно подвергаются воздействию искусственного солнечного света с использованием промышленных ультрафиолетовых ламп, уровни витамина D ₂ могут быть сконцентрированы до гораздо более высоких уровней. ^{[175] [178] [179]}

  Содержание витамина D ₂ на 100 г: ^[180]

  • Грибы портобелло, облученные ультрафиолетом, сырые: витамин D ₂ : 11,2 мкг (446 МЕ)
  • Грибы портобелло, подвергнутые воздействию ультрафиолета, приготовленные на гриле: витамин D ₂ : 13,1 мкг (524 МЕ)
  • Грибы, шиитаке, сушеные: витамин D ₂ : 3,9 мкг (154 МЕ)
  • Грибы, шиитаке, сырые: витамин D ₂ : 0.4 мкг (18 МЕ)
  • Грибы, портобелло, сырые: витамин D ₂ : 0,3 мкг (10 МЕ)

  Биодоступность витамина D для человека ₂ из витамина D _{2 Шампиньоны, усиленные} с помощью УФ-B-облучения, эффективно улучшают статус витамина D и не отличаются от добавок витамина D ₂ . ^{[175] [181]} Витамин D ₂ из УФ-облученных дрожжей, запеченных в хлебе или грибах, является биодоступным и повышает уровень 25 (OH) D в крови. ^[175]

  При визуальной оценке или с помощью хромометра не наблюдалось значительного изменения цвета облученных грибов, измеряемого по степени «белизны». ^[182] Утверждалось, что нормальная порция (приблизительно 3 унции или 1/2 стакана, или 60 граммов) свежих грибов, обработанных ультрафиолетовым светом, имеет повышенное содержание витамина D до уровней до 80 микрограммов или 2700 МЕ, если подвергается воздействию ультрафиолетового излучения всего через 5 минут после сбора урожая. ^[178]

  Растения [править]

  • Люцерна ( Medicago sativa subsp.sativa ), побеги: 4,8 мкг (192 МЕ) витамина D ₂ , 0,1 мкг (4 МЕ) витамина D ₃ (на 100 г). ^{[183] ​​}

  Витамин D

  ₃ [редактировать]

  Основная статья: Холекальциферол

  В некоторых странах основные продукты питания искусственно обогащены витамином D. ^[184]

  • Веганские источники
    • Лишайник
      • Cladina arbuscula экземпляров, выращенных в различных природных условиях: Содержание витамина D ₃ колеблется от 0.67–2,04 мкг г сухого вещества в талломах особей C. arbuscula , выращенных в различных природных условиях. ^[185]
  • Источники животного происхождения ^[180]
    • Жир из печени рыбы, например жир печени трески, 4,5 г (1 чайная ложка) содержит 450 МЕ (100 МЕ / г)
    • Жирные виды рыб, такие как:
      • Лосось, розовый, приготовленный на сухом огне, 100 грамм (3,5 унции): 522 МЕ (5,2 МЕ / г)
      • Скумбрия тихоокеанская и джек, смешанные виды, приготовленная, на сухом огне, 100 грамм (3.5 унций): 457 МЕ (4,6 МЕ / г)
      • Тунец, консервированный в масле, 100 г (3,5 унции): 269 МЕ (2,7 МЕ / г)
      • Сардины, консервированные в масле, высушенные, 100 г (3,5 унции): 193 МЕ (1,9 МЕ / г)
    • Вареный яичный желток: 44 МЕ на 61 г яйца (0,7 МЕ / г)
    • Говяжья печень, приготовленная, тушеная, 100 г (3,5 унции): 49 МЕ (0,5 МЕ / г)

  Промышленное производство [править]

  Витамин D ₃ (холекальциферол) производят в промышленных масштабах путем воздействия на 7-дегидрохолестерин УФ-В светом с последующей очисткой. ^[186] 7-дегидрохолестерин является естественным веществом в органах рыб, особенно в печени, ^[187] или в шерстяном жире (ланолине) овец. Витамин D ₂ (эргокальциферол) производится аналогичным образом, используя в качестве исходного материала эргостерин из дрожжей или грибов. ^{[175] [186]}

  Эффекты приготовления [править]

  Содержание витамина D в типичных продуктах питания снижается в разной степени при приготовлении пищи, например при варке, жарке или запекании. ^[188] Вареные, жареные и запеченные продукты сохраняют 69–89% исходного витамина D. ^[188]

  Исследование [править]

  Предварительные исследования связывают низкий уровень витамина D с заболеванием в более позднем возрасте. ^[189] Доказательств на 2013 год недостаточно, чтобы определить, влияет ли витамин D на риск рака. ^[190]

  Начиная с 2014 года, Национальные институты здравоохранения США и Управление диетических добавок учредили инициативу по витамину D для отслеживания текущих исследований и просвещения потребителей. ^[191]

  Дефицит витамина D широко распространен среди европейского населения. ^[192] Европейские исследования оценивают уровни потребления витамина D в зависимости от показателей заболеваемости и политики диетических рекомендаций, обогащения пищевых продуктов, добавок витамина D и небольшого воздействия солнца. ^[170]

  .