Анастрозол на пкт: Анастрозол На Курсе и ПКТ — Ингибиторы ароматазы PCT-ONLINE

Анастрозол | Анаболические стероиды в Алматы

Анастрозол

 

Этот препарат принадлежит к группе антиэстрогены и классу ингибиторы ароматазы. Он не обладает стероидной природой и принадлежит к третьему поколению ингибиторов. Приобрести выгодно данный препарат в Алматы и Казахстане можно у нас в интернет магазине. Так как это один из самых сильных препаратов в своем классе, то использовать его следует на курсах с сильноароматизирующимися препаратам.

 

Купить Анастрозол Алматы

 

По большому счету, препараты всех ведущих компаний имеют одинаковую эффективность. Выбирая тот или иной продукт, вы можете ориентироваться на его стоимость, хотя и она примерно одинакова. Сложно рекомендовать какой-то один антиэстроген. Мы продаем только качественную продукцию от ведущих фармацевтических компаний.

 

Свойства и эффекты Анастрозол

 

Активный ингредиент препарата – одноименное вещество. На рынке он появился в середине девяностых и быстро стал пользоваться популярностью у атлетов. Это не удивительно, ведь даже при использовании минимальных рекомендуемых дозировок, на протяжении десяти суток, концентрация эстрогенов может быть снижена процентов на 80-90 от первоначального уровня.

Ингибиторы ароматазы создавались для медицины, но очень быстро на них обратили внимание спортсмены, которым необходимо эффективное средство для борьбы с эстрогенной активностью некоторых стероидов..

В такой ситуации риски развития эстрогенных побочек крайне велики и он поможет их избежать. Атлеты могут рассчитывать на следующие положительные действие:

• Быстрое подавление процесса ароматизации.
• Увеличивается концентрация мужского гормона.
• Обладает высоким показателем абсорбции.
• Не обладает прогестагенной активности.
• Не имеет стероидной природы.
• Один из самых мощных ингибиторов ароматазы.

 

Важно помнить, что сильное снижение концентрации эстрогенов может негативно сказаться на здоровье мужчины. Это проявляется в ухудшении качества сексуальной жизни и росту уровня липопротеинов низкой плотности.

 

Как принимать Анастрозол

 

Единоверная доза препарата находится в диапазоне от 0,5 до 2 миллиграмм. Применять антиэстроген можно ежедневно или через сутки, в зависимости от ситуации. Однако в большинстве случаев достаточно использовать не более одного миллиграмма. Если атлет планирует проводить сильный курс ААС, то ему определенно стоит купить этот препарат в Алматы.

 

Цена на Анастрозол

 

Стоимость препарата можно считать привлекательной, учитывая его эффективность. Качественный препарат не может стоит дешево, а в нашем магазине реализуется только оригинальные препараты от ведущих производителей.

 

Анастрозол отзывы

 

В сети можно найти огромное количество отзывов о препарате. При этом все он носят положительный характер. Начинающим спортсменам определенно стоит изучить мнения опытных билдеров, чтобы пополнить багаж своих знаний в области спортивной фармакологии.

 

Побочные действия Анастрозола

 

Это достаточно безопасный препарат и даже в случае передозировки серьезных негативных эффектов не наблюдается. Безусловно, превышать рекомендуемые дозы не стоит. Если отметить наиболее распространенные побочные действия это это тошнота, аллергия, астения, сыпь.

 

Курс Анастрозола

 

Выше уже отмечалось, что использовать препарат необходимо только на курсах с ароматизирующимися стероидами.

В спорте сегодня используется две причины применения препарата. В первом случае его начинает употреблять только после появления первых симптомов гинекомастии. В такой ситуации ежедневно стоит приминать по одному миллиграмму. Как только симптомы недуга будут устранены, можно начинать принимать по 0,5 миллиграмма каждый второй день.

Вторая схема предполагает введение препарата в состав цикла уже на второй или максимум третьей недели. Каждый второй день атлет должен принимать 0,5 миллиграмма. Чтобы получить максимальный эффект, употреблять таблетки следует натощак и обильно запивать их водой.

Также следует отметить, что его следует использовать непосредственно на курсе ААС. Для ПКТ этот антиэстроген не подходит, так как после отмены стероидов ароматизация уже не протекает столь активно. При этом препарат не способен стимулировать производство мужского гормона, в отличие от Кломида или Тамоксифена.

Консультация (врачи) от 19.02.2018 #3024: Добрый день, подскажите п…

19.02.2018

***

Добрый день, подскажите пожалуйста, мне 19 лет , у меня такая проблема. Я всегда чувствовал себя не очень здоровым человеком. Была постоянно какая-то апатия, депрессия, жить тяжко было+ я был толстый около 100кг при росте 178 и без мышц. Я пошел в спорт зал, там я смог похудеть, но мышцы, увы, я так за 3 года особо не набрал. Тогда я решил попробовать анаболики. Я принял 1 единственную таблетку, и мне стало очень плохо, еще хуже чем было, либидо ухудшилось, да и депрессняк только хуже стал, после этого я решил не принимать дальше таблетки и провести пкт( прием ингибиторов арамотазы + антиэстрогенов). В общем сейчас то понимаю, что скорее всего после 1 таблетки у меня очень сильно поднялся эстрадиол, отсюда все эти ухудшения в самочувствии и нельзя было делать полноценное пкт, но тогда я об этом не ведовал и начал пкт. Я принимал тамаксифен по дозировкам которые используют качки после стеройдных курсов на пкт, в итоге после пкт, уровень тестостерона держался на уровне 23 нмоль, а эстрадиол был в нижних границах, я чувствовал себя прекрасно. Однако спустя пару недель уровень гормона упал до 16, а потом и до14 нмоль, я стал чувствовать себя опять плохо. ходил по все возможным врачам, одни говорили, что тест в норме, ничего делать не будем, другие предлагали ГЗТ, я же понимал что можно что-то сделать и обратился к одному человеку, который разбирается во всем этом, он мне посоветовал еще раз попробовать сделать пкт(принимать кломифен + анастразол) + проколоть хгч 5000 ед в неделю, я все это сделал. Но во время всего этого действа я переборщил опять с чем то, возможно с хгч , у меня на конец пкт уровень лг и фсг был огромен, просто лг был около 31мМед, фсг 15мМед, в общем после этих анализов я попринимал только ингибиторы ароматазы пару недель и гормональный фон пришел в норму. Но опять же не на долго, тест опять упал. В общем сейчас принимаю каждый день 25 мг кломифена + раз в 4 дня анастрозол 0.5 мг, гормоны держаться в норме. Вопрос можно ли как то в моем случае поднять уровень тестотерона и сделать так чтобы он сам держался ? можно ли мне и дальше продолжать принимать клочтибегит и ингибиторы ароматазы ? может быть стоит сделать терапию хгч, дабы восстановить чувствительность лейдиго к лг и фсг? или лучше перейти на гзт. Я бы очень хотел попасть к вас на прием, т.к врачи в моем городе мало знают про все это, я просто хотел бы знать есть ли смысл к вам ехать?) что вы можете посоветовать или предложить ?) заранее спасибо/3024/

Welcome

Мои мысли
Welcome

Мои мысли о море

Все больше и больше я думаю о море. Не хочу сказать, что никогда там не был, просто эта тишина и спокойствие не покидают меня ни на минуту.

Мои друзья часто отдыхают на море — не видя всей прелести и не слушая его. Для них это просто развлечение и отдых. Я вижу это иначе.

Умиротворение и мысли о величии океана. Здесь я могу отказаться от повседневной суеты и полностью погрузиться в свои мысли и отдых.

Вы, наверное, смотрели фильм «Достучаться до небес»? Именно об этом я и говорю. Сценарист похож на меня, и его вдохновение возникло из ниоткуда не зря.

Томас Ян и Тиль Швайгер — талантливые люди, они понимают и верят в то, что сделали при создании этого замечательного фильма.

Посмотрите, и вы измените свое отношение к морю, океану, и вы поймете мои мысли, которые я продолжу освещать здесь чуть позже.

Продолжение следует…

My thoughts on the sea

More and more I think about the sea. I do not want to say that I have never been there, just this silence and calmness does not leave me for a moment.

My friends often rest on the sea — not seeing all the charm and do not listen to it. For them, it’s just fun and relaxation. I see it deeper.

Peace, tranquility and thoughts of the greatness of the ocean. Here I can renounce the bustle of everyday life and completely immerse myself in my thoughts and rest.

You’ve probably watched the movie Knocking on Heaven? This is exactly what I am talking about. The writer is like me and his inspiration came out of nowhere for a reason.

Thomas Jan and Til Schweiger are talented people, they understand and believe in what they did in making this wonderful film.

Try and you change your attitude to the sea, the ocean and you will understand my thoughts, which I will continue to highlight here a little later.

To be continued…

Препараты для ПКТ (послекурсовая терапия), антиэстроген, каберголин

Купить препараты ПКТ для бодибилдинга

Длительный прием больших доз анаболических стероидов угнетает собственную выработку тестостерона, провоцирует гинекомастию и атрофию тестикул, угнетает сексуальную функцию. После курса организм нуждается в медикаментозном восстановлении. Кроме этого, вследствие отмены АС резко теряется мышечная масса, которая была набрана сверх заложенной природой нормы. Поэтому задача ПКТ или послекурсовой терапии должна решить следующие задачи:

• Возобновить естественную секрецию тестостерона, чтобы предотвратить атрофию яичек у мужчин и возобновить сперматогенез. Для этого на ПКТ применяют препараты кломифена.
• Предотвратить ароматизацию (превращение) тестостерона до эстрадиола. Для этого используются антиэстрогены, блокирующие ароматазу. Антиэстрогенные препараты для мужчин важны как на курсе АС, так и после него.
• Уменьшить выделение пролактина. Это устраняет гинекомастию, способствует набору сухой мышечной массы.
• Восстановить эрекцию.

Прежде чем купить антиэстроген и другие препараты для курса ПКТ, рекомендуем получить экспертную консультацию опытных специалистов по вопросам бодибилдинга в частности и спортивной медицины вообще. Наши продавцы хорошо разбираются в этих вопросах, поэтому подберут препараты и дозировки, благодаря которым послекурсовая терапия будет максимально эффективной.

Продажа препаратов для ПКТ с доставкой по Украине

В нашем каталоге представлены оригинальные антиэстрогенные и другие препараты для ПКТ. Мы продаем фарму, которая производится компаниями с отличной репутацией и показала свою эффективность в бодибилдинге. Кроме этого:

• Магазин строго следит за сроками годности.
• На складе созданы надлежащие условия хранения препаратов для ПКТ.
• Весь ассортимент — уже в наличии, доставка в любой регион Украины занимает 1-3 рабочих дня.

«Sport Market» пересылает антиэстрогены и другие аптечные средства для ПКТ транспортными компаниями.

Грамотная послекурсовая терапия с помощью эффективных препаратов сохранит отличную мускулатуру и восстановит пострадавшие от приема стероидов системы организма.

Ингибиторы ароматазы, блокаторы ароматизиции, Анастрозол, Летрозол, Тамоксифен, Провирон на ПКТ

Ингибиторы ароматазы – такое название имеют препараты, которые в медицинской сфере применяются для лечения рака груди у женщин. Также они эффективны при подростковой гинекомастии, а атлеты используют данные средства в ходе проведения ПКТ для восстановления организма после использования стероидов.

Известно 3 поколения ингибиторов ароматазы. Тамоксифен – это эталонный препарат, таким он был в период с 1980 по 2000 годы, не сдает лидерских позиций и сегодня. Продолжают охотно применять и Летрозол, который относится ко второму поколению ингибиторов и одобрен известной организацией FDA.

Основной задачей любого ингибитора является восстановление нормального баланса гормонального фона любого атлета. Каждое средство особенное, например, после того, как спортсмен применял деку или тренболон, анаполон, ему рекомендовано выбирать на ПКТ Кломид, а не Тамоксифен. Поскольку последний препарат обладает прогестероновой активностью в значительной мере.

Использование ингибиторов на практике

Качественные ингибиторы ароматазы делятся на 3 группы:

• растительные;
• ингибиторы ароматазы;
• селективные ингибиторы рецепторов эстрогена.

Кломид и Тамоксифен входят в последнюю группу, они очень помогают атлетам, проводящим ПКТ. Ко второй группе принадлежат Анастрозол, Летрозол и другие средства, при приеме которых риск получить побочные эффекты меньший, нежели при использовании Тамоксифена. По мнению специалистов, на ПКТ предпочтительнее использовать селективные ингибиторы рецепторов эстрогена.

В состав растительных препаратов входят экстракты табака, какао, кофе, зеленого чая и ряда других растений. Известными ингибиторами эстрогена являются большинство флавоноидов, а также красное вино. Если проводится прием соевого протеина, при этом атлет проходит курсы современных ААС, то фитоэстрогены гарантированно будут ингибировать эстрогеновую активность, производя блокировку рецепторов эстрогена. Активность эстрогенов ниже, чем в организме человека, но если присоединить к ним фитоэстрогены, то можно рассчитывать на снижение степени активности эстрогена в целом.

Стоит ответить на главный вопрос, волнующий многих атлетов, в первую очередь начинающих, — зачем следует использовать ингибиторы ароматазы? Это даст возможность подавить активность эстрогена в ходе приема стероидов, также позволит провести качественное восстановление гормонального фона после окончания любого стероидного курса.

На стероидном курсе с высокой степенью эстрогенной активности чаще всего применяется Провирон в дозировке 50 мг в сутки, начинать его прием рекомендовано со второй недели курса. Препарат может негативно повлиять на работу сердца и липидный профиль. Под конец курса атлеты обычно принимают препарат Тамоксифен в течение 2-3 недель в количестве 40 мг. Далее дозировка уменьшается вдвое, и прием длится еще 2-3 недели. Если требуется использовать препараты, наделенные высокой степенью прогестероновой активности, через пару недель после окончания стероидного курса атлеты начинают принимать Кломид по 100-150 мг в сутки и не более 2 недель, потом еще такое же количество времени, но с обязательным снижением дозировки до 50-100 мг в день, и еще несколько недель только по 50 мг. 

#Анастрозол Instagram posts (photos and videos)

ТАМОКСИФЕН, АНАСТРОЗОЛ или ВЫЖИТЬ ЛЮБОЙ ЦЕНОЙ
_______
Прошло почти полгода с момента моего перехода с тамоксифена на анастрозол.
Как многие знают (ну я напомню😅), у меня были жалобы по гинекологии, рост эндометрия.
Скоро контрольный приём у гинеколога и я расскажу как там дела.
Огромное спасибо, моим врачам, которые перевели меня на ИА🙏
ИБО на тамоксифене много проблем, таких как рост эндометрия, миом и как следствие лишение матки (тут я вздыхаю и матерюсь мысленно🤯🤬).
‼️Но такое не у всех!
Проблем либо нет вообще, либо целый список.
Три чудесных месяца😇😇😇 я принимала аримидекс (анастрозол США) + трипторелин (диферелин) и была практически счастлива, так как приливы меня накрывать стали реже, чем на тамоксифене. Было тяжело, лишь после укола несколько дней, но это сравнимо с обычным ПМС🥱
Аримидекс мне выдали на Березовой аллее, но предупредили, что теперь анастрозол я буду получать через определённую аптеку.
В аптеке мне выдали отечественный анастрозол, так как Аримидекс больше не входит в реестр бесплатных препаратов.
И тут началась жесть🧟
Тушите свет. Это пи.. ц.
Нет приличных слов, чтобы описать все, что я на нем чувствую🥵🥵🥵
Приливы 24/7, раздражение, боль в суставах, бесит абсолютно все!🤯🤯🤯
ОСОБЕННО то, что я ОПЯТЬ не могу тренироваться. Но это уже отдельный пост🤯
По женски, девочки, тоже пи.. ц. Не при мальчиках будет сказано.
________
Но, есть решение😂😂😂
Покупать АРИМИДЕКС.
Он очень дорогой, но лучше урезать себя в чем-то другом, я готова отказать себе во многом, но точно не в этом!!!🙅🏼‍♀️🙅🏼‍♀️🙅🏼‍♀️
Я уже мечтаю допить эту долбанную пачку и начать радоваться жизни🙌
________
А Вы, как справляетесь???🥵
________
P. S. Всем остальным, нормальным людям, желаю поменьше жаловаться на свою жизнь и наслаждаться ею по максимуму🙌
________
#анастрозол #аримидекс #рмж #рмжспб #тамоксифен

Для чего нужна послекурсовая терапия (ПКТ)

Для чего нужно проходить послекурсовую терапию?

Послекурсовая терапия или ПКТ (от англ. Post cycle therapy) — процесс восстановления организма после приема сильнодействующих препаратов, прогормонов. Она необходима после любого курса анаболиков, особенно если применялись два и более препарата, гормональные препараты.

По окончанию курса происходит так называемый откат: уменьшается физическая масса и ухудшаются силовые показатели, то есть тело стремится к прежнему состоянию. Послекурсовая терапия после стероидов направлена на то, чтобы минимизировать этот эффект и в то же время восстановить обычную работу организма.

Послекурсовая терапия после тестостерона

Стероиды в организме имитируют действие мужского полового гормона — тестостерона. Он хорошо влияет на рост мышц, однако при введении его или подобных веществ извне в больших количествах, выработка его естественным путем сокращается или падает практически до нуля.

Кроме того, часть тестостерона может подвергаться ароматизации — процессу, при котором он превращается в эстроген, женский половой гормон. Избыток эстрогена может привести к таким побочным эффектам, как появление жировой массы, увеличение молочных желез (гинекомастия). Избежать этого можно регулярно проверяя содержание эстрогена. Контролировать процесс помогают такие препараты как Анастрозол и Летрозол. Кроме того, есть препараты, например, SARMs, которые не оказывают перечисленных негативных эффектов.

Послекурсовая терапия после тестостерона часто связана с применением гормона ХГЧ (хорионического гонадотропина человека). Он обладает свойствами как лютеинизирующего, так и фолликулостимулирующего гормона. Благодаря этому он стимулирует клетки Лейдига в семенниках, т.е. дает толчок для естественного синтеза тестостерона, а также действует на клетки Сертоли, позволяя предотвратить потерю чувствительности рецепторов и атрофию яичек.

Существуют комплексы прогормонов с протекторами, например, Hypermass от Envenom Pharm. В его составе есть Arimistane, мощный ингибитор ароматазы — блокатор фермента, который превращает тестостерон в эстроген. Тем не менее, проведение послекурсовой терапии (ПКТ) желательно.

Послекурсовая терапия после туринабола

Туринабол — это препарат с высоким содержанием тестостерона, который используется для наращивания мышечной массы и выносливости. Во время его применения практически не наблюдается задержка воды в организме. Кроме того, один из главных плюсов туринабола — это его неспособность трансформироваться в эстроген. Однако нужно с вниманием относиться к состоянию печени и сердца: он не распадается в печени и может способствовать гипертрофии правого желудочка сердца, поэтому рекомендуется регулярно сдавать кровь для контроля состояния печени и принимать гепатопротекторы (препараты, защищающие печень от вредных воздействий). Например, Эссенциале Форте, или Карсил, или Лив-52.

При послекурсовой терапии этого стероида рекомендовано пить Кломид. Длительность приема — от 10 до 30 дней, по 1 таблетке в сутки. Дозировку лучше установить вместе со специалистом. Этот препарат считается одним из лучших для восстановления естественного уровня тестостерона, практически без побочных эффектов (если следовать инструкции применения), а также он минимизирует потерю мышечной массы. Его эффективность связана с тем, что он увеличивает выработку фолликулостимулирующих и лютеинизирующих гормонов, одновременно соединяясь с рецепторами эстрогена. При этом последний будет находиться в неактивной форме.

Дополнительные компоненты

В качестве дополнительных компонентов ПКТ можно использовать тестостероновые бустеры, гормоны роста (например, Ибутаморен), атикатаболики (SARM Reverol+), омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, растительные препараты(Laxogenin). Все это помогает сохранить полученный после курса результат.

Однако следует помнить, что для эффективной и безопасной ПКТ лучше обратиться к специалисту.

Анастрозол (Аримидекс)

1. Что такое анастрозол?
2. Как действует анастрозол?
3. Кому подходит
4. Побочные эффекты анастрозола
5. При приеме анастрозола
6. Как долго мне нужно его принимать?
7. Как принимают
8. Прием анастрозола с другими препаратами

1. Что такое анастрозол?

Анастрозол — препарат, применяемый для лечения рака груди у женщин, переживших менопаузу.

Вы также можете услышать его под названием Arimidex, это его самая известная торговая марка.Существует ряд других марок анастрозола, каждый из которых содержит такую ​​же дозу препарата.

Мужчинам с раком груди можно назначать анастрозол, хотя чаще используется другой препарат, называемый тамоксифеном.

2. Как действует анастрозол?

Анастрозол снижает выработку эстрогена в организме.

Некоторые виды рака груди стимулируются гормоном эстрогеном. Они известны как рак молочной железы, положительный по рецепторам эстрогена, или ER +.

Анастрозол относится к группе препаратов, называемых ингибиторами ароматазы.

3. Кому подходит

Анастрозол подходит женщинам, пережившим менопаузу и у которых рак груди является положительным по рецепторам эстрогена.

Иногда анастрозол назначают вместе с лекарством под названием гозерелин (золадекс) женщинам, у которых еще не наступила менопауза.

Если у вас рак отрицательный по рецепторам гормонов, то анастрозол не принесет никакой пользы.

Анастрозол можно назначать для снижения риска рака груди у женщин, которые не болели раком груди, но имеют повышенный риск его развития в связи с семейным анамнезом.

4. Побочные действия анастрозола

Узнайте больше о побочных эффектах анастрозола.

5. При назначении анастрозола

Анастрозол обычно назначают после операции, чтобы снизить риск рецидива или распространения рака груди.

Если вы проходите химиотерапию или лучевую терапию, ваш специалист скажет вам, когда лучше всего начинать прием анастрозола.

Иногда анастрозол может использоваться в качестве первого средства для лечения рака груди, например, когда операция нецелесообразна или ее необходимо отложить. Иногда его дают перед операцией, чтобы уменьшить рак груди.

Анастрозол также можно использовать для лечения рецидива рака груди. Его также можно назначать для лечения рака груди, который распространился на другую часть тела (вторичный рак груди), когда его часто назначают вместе с другим лекарством.

6.Как долго я буду это принимать?

Это будет зависеть от ваших индивидуальных обстоятельств, но анастрозол обычно принимают в течение пяти-десяти лет.

Некоторые люди начинают принимать анастрозол после нескольких лет приема гормонального терапевтического препарата тамоксифена.

Если вы принимаете анастрозол для лечения рака груди, который вернулся или распространился на другую часть тела, вы обычно будете принимать его до тех пор, пока он удерживает рак под контролем.

Если вы принимаете анастрозол, чтобы снизить риск развития рака груди из-за семейного анамнеза, обычно вы принимаете его в течение пяти лет.

Прекращение приема анастрозола

Ваша лечащая бригада скажет вам, когда следует прекратить прием анастрозола. Вам не нужно прекращать прием постепенно.

Некоторые люди беспокоятся о прекращении лечения, но есть свидетельства того, что анастрозол продолжает снижать риск рецидива рака груди в течение многих лет после прекращения его приема.

Однако отказ от приема препарата в течение рекомендованного времени может увеличить риск рецидива рака груди. Если вы думаете о прекращении приема анастрозола по какой-либо причине, сначала поговорите со своим специалистом.Иногда возможно перейти на другой гормональный препарат.

Гормональная терапия — очень распространенное лечение вторичного рака груди, и многие люди принимают ее в течение длительного времени. Если анастрозол перестает действовать, ваш специалист может назначить другой гормональный препарат.

Если у вас есть какие-либо опасения или вопросы по поводу приема или прекращения приема анастрозола, вы можете позвонить нам по бесплатному телефону 0808 800 6000, чтобы обсудить свои опасения.

7. Как берется

Анастрозол принимают в таблетках один раз в день независимо от приема пищи.Лучше принимать его каждый день в одно и то же время.

Если вы пропустите прием, вам не нужно принимать дополнительную дозу на следующий день. Уровень препарата в вашем организме останется достаточно высоким со вчерашнего дня.

8. Прием анастрозола с другими препаратами

Если вы принимаете какие-либо другие лекарства, прописанные или отпускаемые без рецепта, узнайте у своей лечащей бригады или фармацевта, можно ли принимать их вместе с анастрозолом.

Не принимайте другие препараты, содержащие эстроген, например, заместительную гормональную терапию (ЗГТ), пока вы принимаете анастрозол, поскольку это может повлиять на его эффективность.

Поговорите со своим специалистом, фармацевтом или терапевтом о любых дополнительных методах лечения, лечебных травах или добавках, которые вы хотите использовать, прежде чем начать их использовать.

Влияние неоадъювантного анастрозола (Аримидекс) на внутриопухолевые уровни эстрогенов и маркеры пролиферации у пациентов с местнораспространенным раком молочной железы

Реферат

Анастрозол (Аримидекс) — новый, селективный и мощный ингибитор ароматазы, используемый для лечения рака молочной железы в постменопаузе.Было показано, что препарат ингибирует ароматизацию in vivo на 96–97% и снижает уровень эстрогена в плазме на 84–94%. Однако влияние анастрозола на внутриопухолевый уровень эстрогенов не изучалось. Здесь мы сообщаем о влиянии неоадъювантного лечения анастрозолом на внутриопухолевые уровни эстрона (E ₁ ), эстрадиола (E ₂ ) и сульфата эстрона (E ₁ S), измеренные с помощью высокочувствительного РИА после многоступенчатого анализа. процедура очистки с использованием жидкостной хроматографии высокого давления.Опухолевую ткань получали до лечения и через 15 недель терапии анастрозолом (1 мг один раз в день) у 12 женщин в постменопаузе с местнораспространенным раком молочной железы (T ₃ -T ₄ и / или N ₂ ). Уровни E ₂ , E ₁ и E ₁ S в тканях перед обработкой составили 217,9 (69,8–679,9), 173,6 (83,9–358,9) и 80,7 (31,4–207,3) фмоль / г ткани (средние геометрические значения с 95% доверительным интервалом соответственно). Обработка анастрозолом подавляла ткань E ₂ , E ₁ и E ₁ S на 89.0% (73,2–95,5%), 83,4% (63,2–92,5%) и 72,9% (47,3–86,1%), соответственно, по сравнению с исходными уровнями, без существенной разницы между респондентами и неответчиками. Уровни в плазме E ₂ , E ₁ и E ₁ S были подавлены на 86,1, 83,9 и 94,2% соответственно. Анастрозол вызывал снижение иммуноэкспрессии маркеров пролиферации Ki67 и pS2 у всех пациентов с тенденцией к более глубокому подавлению у пациентов, достигших объективного ответа.Было обнаружено, что средний процент апоптотических клеток снизился у респондеров и увеличился у пациентов, не ответивших на лечение после 15 недель терапии анастрозолом. Наши результаты показывают, что анастрозол вызывает значительное подавление уровня эстрогена в тканях и влияет на биологию первичного рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена, у женщин в постменопаузе.

ВВЕДЕНИЕ

Ингибиторы ароматазы успешно используются для терапии рака молочной железы в постменопаузе (1
, 2)
.Хотя было показано, что новые препараты третьего поколения, такие как летрозол, анастрозол и экземестан, вызывают глубокое подавление уровня эстрогена в плазме и подавляют ароматизацию всего тела на 96-99% (3, 4, 5)
эти изменения не обязательно отражают изменения уровня эстрогена в опухоли. Ткань опухоли груди содержит сульфатазу, а также ароматазу и дегидрогеназу (6
, 7)
, позволяющий синтезировать E ₂ 3
от андрогенов, а также от E ₁ и E ₁ S.В то время как ароматаза в опухолевой ткани представляет собой тот же фермент, который обнаруживается в других тканях, ее экспрессия может быть усилена факторами роста и локально синтезируемыми интерлейкинами (8).
. Кроме того, недавние данные свидетельствуют об активном поглощении E ₂ из кровотока в опухолевых клетках (9).
.

Недавно мы разработали высокочувствительный и специфический метод HPLC-RIA для одновременного измерения уровней S E ₂ , E ₁ и E ₁ в ткани рака груди (10)
.Целью этого исследования было определение влияния лечения анастрозолом на внутриопухолевые уровни эстрогена у женщин в постменопаузе с местнораспространенным раком молочной железы, которые не подвергались предыдущей противоопухолевой терапии, путем определения уровней эстрогена в тех же опухолях до и после 15 недель лечения. неоадъювантная терапия анастрозолом. Чтобы оценить биологические эффекты подавления эстрогена, мы измерили изменения маркера пролиферации Ki67 и процентного содержания апоптозных клеток, а также рецепторов гормонов и факторов роста (ER, PgR, c-erbB-2, EGF-R) и эстроген- зависимый белок pS2.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты.

Женщины в постменопаузе с местнораспространенным (T ₃ , T ₄ и / или N ₂ ) невоспалительным раком молочной железы, с ограниченными отдаленными метастазами или без них, имели право на участие в исследовании. Четырнадцать пациентов соответствовали критериям включения и начали лечение согласно протоколу. Однако одна пациентка отказалась от операции после частичного ответа, а другая пациентка умерла всего через 2 недели лечения по причинам, не связанным с ее раком груди (сердечно-легочная недостаточность).Остальные 12 пациентов (средний возраст 66,5 лет; диапазон 55–80 лет) завершили исследование (таблица 1) ⇓
. Постменопаузальный статус был определен как аменорея продолжительностью ≥1 года с уровнем лютеинизирующего гормона / фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне. Все опухоли были ER-положительными (≥10 фмоль / мг ткани или ≥10% опухолевых клеток, положительных по окрашиванию на ER с помощью ИГХ), как было определено до включения. Чтобы оценить влияние терапии на этот параметр, образцы, собранные до и во время лечения, были повторно определены с использованием того же иммуноанализа, как описано в разделе, посвященном методам.Критерии исключения включали заместительную гормональную терапию, системное лечение глюкокортикоидами или лечение другими препаратами, такими как фенитоин, карбамазепин или рифампицин, которые, как известно, влияют на метаболизм эстрогенов (11
, 12)
в течение 3 месяцев до включения в протокол. Один пациент (№ 8) получил лечение ингаляциями глюкокортикоидов из-за обструктивного заболевания легких. Пациенты проходили лечение в онкологических отделениях университетской больницы Хаукеланд в Бергене и в Норвежской радиологической больнице в Осло, Норвегия.

Таблица 1

Характеристики пациентов

Лечение.

Каждый пациент получал анастрозол (Аримидекс) перорально в дозе 1 мг один раз в сутки. В целом лечение длилось 15 недель, после чего следовали хирургическое вмешательство (мастэктомия) и лучевая терапия. Каждую опухоль молочной железы (и при ее наличии пальпируемые подмышечные узлы) измеряли до начала терапии и через 4, 8, 12 и 15 недель терапии анастрозолом. Размер опухоли рассчитывали как произведение наибольшего диаметра и его перпендикуляра.Клинический ответ был классифицирован в соответствии с критериями борьбы с раком Международного союза (13).
, за исключением того, что опухоли уменьшились на ≥25%, но менее чем на 50% в размере, были классифицированы как «минимальные изменения». Все пациенты, у которых наблюдался частичный ответ или минимальное изменение, были определены как респондеры, тогда как все пациенты со стабильным или прогрессирующим заболеванием были определены как не ответившие. Пациенты, у которых наблюдался объективный ответ на лечение анастрозолом, продолжали прием анастрозола в качестве адъювантной терапии до 5 лет.Протокол был одобрен местным этическим комитетом, и все пациенты дали свое письменное информированное согласие.

Сбор тканей.

Ткань опухоли груди собирали до лечения (открытая биопсия), через 2–3 недели лечения (биопсия с точным разрезом) и во время заключительной операции (мастэктомия). Все образцы ткани были удалены от приставшего жира и были разделены на несколько частей примерно по 100 мг каждая и одну цельную часть примерно по 500 мг. Образцы тканей, которые использовались для измерения эстрогена, немедленно замораживали и хранили в жидком азоте до анализа.Для ИГХ образцы тканей фиксировали в формалине и заливали парафином.

Измерение внутриопухолевого уровня эстрогена.

Концентрации эстрогенов в тканях были измерены с использованием нового высокочувствительного метода РИА после многоступенчатого процесса очистки, включающего ВЭЖХ, как описано в другом месте (10).
. Вкратце, тканевые гомогенаты инкубировали с эстрогенами, меченными [ ³ H] (E ₁ , E ₂ , E ₁ S) в качестве контролей восстановления, и неочищенные фракции разделяли экстракцией эфиром.Фракцию E ₁ S гидролизовали сульфатазой с последующим элюированием на колонке с сефадексом. ВЭЖХ использовали для очистки отдельных фракций эстрогена перед анализом РИА. E ₁ и E ₁ S были преобразованы в E ₂ , и все три фракции эстрогена были окончательно измерены с помощью одного и того же высокочувствительного и специфичного RIA с использованием эстрадиол-6-карбоксиметилоксима [2- ¹²⁵ I] — йодогистамин в качестве лиганда. Конечные значения эстрогена были скорректированы на количество ткани, использованной в каждом отдельном образце (сырой вес), а также на восстановление количества [ ³ H] -гормона, добавленного в качестве внутреннего стандарта.Пределы обнаружения для тканевых уровней E ₂ , E ₁ и E ₁ S составляли 4,3, 19,8 и 11,9 фмоль / г ткани соответственно (10).
.

Сбор образцов крови и измерение уровня эстрогена в плазме.

Пробы крови для измерения гормонов были взяты во флаконы с гепарином (2 флакона по 10 мл каждый) непосредственно перед началом терапии анастрозолом и через 15 недель лечения. Каждый образец был получен после ночного голодания.Плазму отделяли центрифугированием и хранили при -20 ° C до обработки. E ₂ и E ₁ были определены RIA, как указано в других источниках (14
, 15)
. Уровни E ₁ S в плазме определяли с помощью нового высокочувствительного анализа, включающего очистку и дериватизацию в E ₂ , а также с помощью анализа RIA с использованием эстрадиол-6-карбоксиметилоксим- [2- ¹²⁵ I] -йодогистамина в качестве индикаторного лиганда. (16)
. Пределы чувствительности для плазменных уровней E ₂ , E ₁ и E ₁ S составляли 2.1, 6,3 и 2,7 пмоль / л соответственно.

Тканевые биомаркеры.

Все биомаркеры были проанализированы по ранее опубликованной методике на гистологических срезах. Экспрессия ER была продемонстрирована с помощью моноклонального мыши DAKO 1D5 (17)
и PgR с клоном 1A6 NCL-PgR антитела Novocastra (18)
. Измерение Ki67 проводили с мышиным моноклональным антителом MIB1 и измерением апоптоза методом TUNEL (опосредованное терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой мечение ник-концов dUTP-биотина; см.19
). Для обеспечения приемлемой точности количественное определение апоптоза и Ki67 включало подсчет 3000 и 1000 клеток соответственно. Для всех других аналитов оценивали 10 мощных полей (выбранных случайным образом). Примечательно, что клеточность образцов ткани, полученных после обработки анастрозолом, существенно не отличалась от таковой до обработки. c-erbB2 и EGF-R оценивали с помощью антител ICR12 и Biogenx MU207 соответственно (20).
. Антитело pS2 было подарком профессора Пьера Шамбона (Institut de Genetique et de Biologie Moleculaire et Cellulaire, CNRS / INSE Louis Pasteur, College de France, Страсбург, Франция).Окрашивание оценивали, как описано ранее, за исключением ER и PgR, о которых сообщали как процент положительно окрашенных клеток.

Статистика.

Уровни эстрогена в плазме и тканях были описаны с помощью геометрических средств с пределами 95% доверительного интервала. Когда обнаруживались уровни эстрогена (в плазме или образцах тканей) ниже пределов обнаружения, значение соответствующего предела обнаружения приписывалось образцу для статистического анализа. Значения до лечения и во время лечения сравнивали с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона для согласованной пары.Среднее значение процентного подавления от исходного уровня для параметра было рассчитано как 100- x , где x — это среднее геометрическое значение отдельных параметров в ситуации во время лечения, выраженное в процентах от значений до лечения (4).
. Все количественные результаты, полученные с помощью ИГХ (процент ER и PgR, Ki67, pS2 и процент апоптотических клеток), представлены как их среднеарифметрические уровни. Статус EGF-R и c-erbB-2 был описан как положительный или отрицательный.Тест Фридмана использовался для проверки различий между тремя группами (см. Таблицу 2⇓
подробнее). Сравнение изменений маркеров пролиферации и уровней рецепторов между респондерами и неответчиками проводили с использованием теста Манна-Уитни U .

Таблица 2

Влияние неоадъювантного аримидекса на ER, PgR, Ki67, pS2 и процент апоптотических клеток (IHC)

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средние тканевые концентрации E ₂ , E ₁ и E ₁ S на исходном уровне составляли 217.9 фмоль / г (95% ДИ, 69,8–679,9 фмоль / г), 173,6 фмоль / г (95% ДИ, 83,9–358,9 фмоль / г) и 80,7 фмоль / г (95% ДИ, 31,4-207,3 фмоль / г ), соответственно. Наблюдалась незначительная тенденция к положительной корреляции ( r -0,40) между процентом ER-положительных клеток и уровнями E ₂ в опухолевых тканях.

Обработка анастрозолом подавляла тканевые концентрации E ₂ , E ₁ и E ₁ S (рис.
до 23,9 фмоль / г (95% ДИ, 12,2–47,0 фмоль / г), 28.8 фмоль / г (95% ДИ, 19,7–42,1 фмоль / г) и 21,9 фмоль / г (95% ДИ, 12,6–37,9 фмоль / г). Процент подавления E ₂ , E ₁ и E ₁ S составлял 89,0% (95% ДИ, 73,2–95,5%), 83,4% (95% ДИ, 63,2–92,5%) и 72,9%. (95% ДИ, 47,3–86,1%) соответственно (рис. 2) ⇓
. Следует отметить, что у одного, восьми и семи пациентов, соответственно, уровни E ₂ , E ₁ и E ₁ S в тканях были ниже предела обнаружения во время лечения. Не было значимой корреляции между концентрацией в тканях какой-либо фракции эстрогена до или после терапии анастрозолом.

Рис.1.

A – C , влияние лечения неоадъювантным анастрозолом на внутритканевые уровни эстрогена (фмоль / г ткани) (•, респонденты; ○, неответчики).

Рис. 2.

Процент уровней перед обработкой E ₁ , E ₂ и E ₁ S в образцах плазмы ( P ) и тканей ( T ) во время лечения анастрозолом.

Уровни E ₂ , E ₁ и E ₁ S в плазме до лечения составляли 18.4 пмоль / литр (95% ДИ, 13,2–25,6 пмоль / литр), 70,6 пмоль / литр (95% ДИ, 55,3–90,1 пмоль / литр) и 578,8 пмоль / литр (95% ДИ, 328,7–1020,5 пмоль / литр ), соответственно. Через 15 недель терапии анастрозолом уровни E ₂ , E ₁ и E ₁ S в плазме снизились до 2,6 пмоль / литр (95% ДИ, 2,1-3,1 пмоль / литр), 11,4 пмоль / литр ( 95% ДИ, 9,5–13,7 пмоль / литр) и 33,3 пмоль / литр (95% ДИ, 16,6–67,0 пмоль / литр), что соответствует подавлению 86,1% (95% ДИ, 81,6–89,5%), 83 .9% (95% ДИ, 79,0–87,6%) и 94,2% (95% ДИ, 90,7–96,5%), соответственно. У семи пациентов были уровни E ₂ в плазме, а у одного пациента уровни E ₁ S в плазме были ниже предела обнаружения во время лечения анастрозолом. Пациент (№ 8), получавший глюкокортикоиды путем ингаляции, имел низкие уровни эстрогена в плазме до лечения со значениями E ₂ , E ₁ и E ₁ S 8,4, 32,2 и 330,9 пмоль / л соответственно.

Демографические данные пациентов, клинические ответы и индивидуальная экспрессия рецепторов факторов роста приведены в таблице 1⇓
.В то время как биопсии с точным разрезом были получены у всех пациентов через 2–3 недели лечения, ИГХ можно было оценить только у 7-8 пациентов, поскольку количество ткани в некоторых биопсиях было слишком маленьким. Тем не менее, открытые биопсии были доступны для всех пациентов до лечения и хирургические образцы (полученные непосредственно из удаленной груди) через 15 недель (в среднем) после лечения анастрозолом.

Наблюдалась тенденция к тому, что уровни ER у респондентов были выше, чем у не ответивших (Таблицы 1⇓
и 2⇓
).В то время как экспрессия ER не изменилась во время терапии, уровни PgR значительно снизились. Подавление было одинаковым у респондентов и неответчиков. Аналогичная картина изменений наблюдалась для pS2, за исключением того, что в этом случае падение было значительным уже после 2 недель терапии.

Для маркера пролиферации Ki67 наблюдалось значительное снижение через 2–3 недели и дополнительное снижение до 37% от исходных значений через 3 месяца. Это было количественно больше для респондентов, но статистически значимо как для респондентов, так и для неответчиков.В целом, не было значительного изменения среднего процента апоптотических клеток. Однако он уменьшился у респондеров и увеличился у не ответивших ( P = 0,045 при сравнении двух групп).

Две неотвечающие опухоли показали положительное окрашивание на c-erbB-2; одна из этих опухолей, кроме того, экспрессировала EGF-R. Примечательно, что у двух пациентов, экспрессирующих c-erbB-2, также были самые низкие уровни ER и самые низкие тканевые уровни E ₂ среди всех участников этого испытания.Во время терапии анастрозолом изменений в экспрессии любого из этих рецепторов не наблюдалось. Кроме того, не было обнаружено значительной корреляции между окрашиванием на c-erbB-2, уровнями ER, тканевыми или плазменными уровнями эстрогена и клиническим ответом во всей исследуемой группе.

ОБСУЖДЕНИЕ

Хотя в нескольких исследованиях определялись уровни эстрогена в плазме и ароматизация всего тела у пациентов, получавших новые ингибиторы ароматазы (3, 4, 5)
Имеется ограниченная информация об изменении концентрации эстрогена в опухоли во время терапии.Хорошо задокументировано, что при раке молочной железы концентрации E ₂ в 10-20 раз выше, а концентрации E ₁ в 2-10 раз выше, чем соответствующие уровни в плазме у женщин в постменопаузе (21, 22, 23, 24)
, открытие подтверждено в этом исследовании. Может ли это быть связано с местным синтезом (6)
или активное поглощение эстрогена из кровотока (9)
неизвестно. Исследования, опубликованные Миллером (25)
и Джеймс и др. (26)
, оценивая происхождение внутриопухолевых эстрогенов, сообщили о существенной индивидуальной вариабельности, которая предполагает, что основная часть внутриопухолевых эстрогенов возникает в результате местного синтеза в одних опухолях, но происходит из кровотока в других.Хотя фермент ароматаза одинаков как в злокачественных, так и в нормальных клетках, на локальную активность фермента могут влиять факторы роста и цитокины (27
, 28)
. Таким образом, прямые измерения необходимы для оценки влияния различных методов лечения на внутриопухолевые эстрогены.

Ключевой проблемой, связанной с внутриопухолевым измерением эстрогена во время лечения ингибиторами ароматазы, является требование метода обнаружения с пределами чувствительности, подходящими для измерения эстрогена в низком диапазоне.Недавно мы разработали новый высокочувствительный и специфический ВЭЖХ-РИА для одновременного измерения E ₂ , E ₁ и E ₁ S в биоптатах ткани молочной железы (10).
. Пределы чувствительности этого метода позволяют измерять уровни эстрогена в диапазоне, ожидаемом при лечении женщин в постменопаузе сильнодействующими ингибиторами ароматазы. Хотя несколько исследователей измерили внутриопухолевые уровни эстрогена у нелеченных пациентов (7
, 21, 22, 23, 24
, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35)
, только несколько исследований определили влияние терапии ингибиторами ароматазы на внутриопухолевые уровни эстрогена.Рид и др. (36)
исследовали влияние стероидного ингибитора ароматазы второго поколения 4-гидроксиандростендиона на уровни E ₁ в опухоли у четырех пациентов и сообщили о снижении на 62%. де Йонг и его коллеги измерили внутриопухолевые уровни E ₁ и E ₂ у пяти пациентов, получавших лечение ворозолом, ингибитором ароматазы, относящимся к классу триазолов (37).
. Из-за отсутствия уровней до лечения они сравнили свои результаты с историческими данными для нелеченных пациентов, предполагая подавление тканевых уровней E ₁ и E ₂ на 64% и 80% соответственно.Хотя Miller et al. (38)
определили уровни опухоли E ₁ и E ₂ у пациентов до и во время лечения летрозолом, точный процент подавления не мог быть определен из-за сопутствующей инфузии индикаторных стероидов, используемых для определения скорости выработки эстрогена.

Настоящее исследование выявило глубокое подавление опухолевых уровней E ₁ и E ₂ до степени, аналогичной подавлению эстрогена в плазме.Точное пропорциональное снижение было невозможно рассчитать, потому что у ряда пациентов уровни подавлялись ниже предела обнаружения даже этих высокочувствительных анализов. Обнаружение лучшего подавления тканевых уровней E ₁ и E ₂ по сравнению с тканевыми уровнями E ₁ S также можно частично объяснить тем, что у трех пациентов уровни E ₁ S в тканях ниже предела обнаружения при базовый уровень. Кроме того, у 7 из 12 пациентов во время лечения уровень E ₁ S в ткани был ниже предела обнаружения; таким образом, в описательной статистике вероятно недооценка подавления E ₁ S.Примечательно, что пациенты с высокими внутриопухолевыми уровнями E ₁ и E ₂ в целом испытывали лучшее подавление эстрогена по сравнению с пациентами с более низкими уровнями на исходном уровне.

В отличие от предыдущего исследования (22)
, который сообщил, что уровни E ₁ S в тканях в 10 раз выше, чем уровни в плазме, мы обнаружили, что уровни E ₁ S в тканях составляли только ~ 20% от уровней E ₁ S в плазме. E ₁ S является наиболее распространенным эстрогеном, циркулирующим в крови у женщин в постменопаузе, и преобразование E ₁ S в E ₁ и E ₂ , как предполагалось, является основным путем внутриопухолевого синтеза эстрогенов (6
, 39)
.Из-за своей гидрофильной природы E ₁ S вряд ли пройдет через клеточную мембрану. Однако после гидролиза E ₁ S повсеместно распространенной сульфатазой E ₁ может проходить через клеточные мембраны и превращаться в клетках либо в E ₂ , либо в E ₁ S. Таким образом, в то время как наши данные согласуются с отсутствием поглощения E ₁ S per se и опровергают основное превращение E ₁ в E ₁ S в опухолях, наши результаты не опровергают возможность того, что циркулирующий E ₁ S может вносить вклад во внутриопухолевые эстрогены после деконъюгации перед захватом.

Мы не обнаружили корреляции между подавлением какой-либо фракции эстрогена в тканях и клиническим ответом на лечение анастрозолом. Таким образом, наши данные не предполагают, что устойчивость к неоадъювантной терапии анастрозолом может быть объяснена неполным подавлением тканевых эстрогенов; Внутренняя резистентность опухоли к терапии депривации эстрогена является более вероятным объяснением.

В нескольких исследованиях изучались биомаркеры, которые потенциально могут предсказывать ответ на неоадъювантное эндокринное лечение в дополнение к уровням ER и PgR до лечения.В большинстве этих исследований использовалась терапия тамоксифеном. Количество пациентов в настоящем исследовании было недостаточным, чтобы предоставить данные значительной статистической силы, но эти результаты остаются интересными, потому что они являются одними из первых, которые были описаны с точки зрения эффектов ингибитора ароматазы.

Как и ожидалось, два пациента (№№ 1 и 7), у которых были обнаружены низкие уровни ER, определенные биохимически (10,4 и 11,1 фмоль / мг, соответственно), но у которых позже было обнаружено отрицательное иммуноокрашивание, не ответили. к терапии.Эти два пациента показали экспрессию рецепторов фактора роста I типа, EGF-R и / или c-erbB2, что также согласуется с известной обратной корреляцией между этими рецепторами и ER. Отсутствие эффекта от лечения анастрозолом на уровни ER несколько удивительно, потому что известно, что эстроген подавляет свой собственный рецептор, и мы ранее показали (18)
что лишение эстрогена в модели ксенотрансплантата человека MCF7 приводит к повышенной экспрессии ER. Причина такого расхождения в данных о раке груди у человека неясна.

Мы обнаружили заметное снижение экспрессии PgR и pS2 во время лечения. Это согласуется с известным синтезом этих белков, индуцированным эстрогенами (40
, 41)
. Хотя наш вывод о том, что PgR и pS2 подавлялись в одинаковой степени у респондеров и не ответивших, контрастирует с наблюдениями во время лечения тамоксифеном (42)
, подавление Ki67, по-видимому, более выражено у респондентов по сравнению с теми, кто не отвечает на оба лечения.

Обнаружение уменьшения количества апоптотических клеток среди респондеров, но увеличение числа не ответивших на лечение во время лечения анастрозолом, может показаться противоречивым.Однако высокая митотическая активность была связана с высокой апоптотической активностью при инвазивном раке молочной железы (43).
. Таким образом, наши открытия могут указывать на то, что анастрозол снижает клеточный обмен в опухолях, отвечающих на терапию. Наше наблюдение контрастирует с результатами, полученными при неоадъювантной химиотерапии, при которой ответы в целом связаны с индукцией апоптоза (19).
и с незначительным увеличением апоптоза, наблюдаемым при применении антиэстрогенов после 1-2 недель лечения (44)
. Недавние данные об использовании ворозола, другого ингибитора ароматазы, также показали снижение индекса апоптоза после 2 недель лечения (45).
.Таким образом, действие антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы на апоптоз может быть разным.

В заключение мы обнаружили, что анастрозол, применяемый в качестве неоадъювантной терапии, вызывает глубокое подавление опухолевых уровней E ₂ , E ₁ и E ₁ S, и что это связано с уменьшением пролиферации опухолевых клеток и регулируемых эстрогеном белков PgR и pS2.

Благодарности

Благодарим Дагфинн Эксе за квалифицированную техническую помощь в определении уровня гормонов в плазме.

Сноски

• Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы. Таким образом, данная статья должна быть помечена как реклама в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.

• №1 При поддержке грантов Норвежского онкологического общества, Кампании по изучению рака (Untied Kingdom) и Zeneca Pharmaceuticals (AstraZeneca).Части этого исследования были представлены на собрании Американского общества клинической онкологии в Атланте в 1999 г. и на Международной конференции по раку молочной железы в Ноттингеме в 1999 г. Arimidex является торговой маркой, собственностью Zeneca Pharmaceuticals, входящей в AstraZeneca.

• ↵2 Кому следует обращаться с просьбами о перепечатке, в отделении онкологии университетской больницы Хаукеланд, N-5021 Берген, Норвегия. Телефон: 47-55-97-2010; Факс: 47-55-97-2046; Электронная почта: plon {at} haukeland.нет

• ↵3 Используемые сокращения: E ₂ , эстрадиол; E ₁ , эстрон; E ₁ S, сульфат эстрона; ВЭЖХ, высокоэффективная жидкостная хроматография; ДИ — доверительный интервал; ER, рецептор эстрогена; PgR, рецептор прогестерона; EGF-R, рецептор эпидермального фактора роста; ИГХ, иммуногистохимия.

• Получено 27 сентября 2000 г.
• Исправление получено 3 января 2001 г.
• Принято 15 февраля 2001 г.

Ссылки

1. ↵

   Buzdar A., ​​Jonat W., Howell A., Jones SE, Blomquist C., Vogel CL, Eiermann W., Wolter JM, Azab M., Webster A., ​​Plourde PV Анастрозол, мощный и селективный ингибитор ароматазы, по сравнению с мегестрола ацетата у женщин в постменопаузе с распространенным раком груди: результаты обзорного анализа двух исследований фазы III. J. Clin. Онкол., 14 : 2000-2011, 1996.

2. ↵

   Домберновски П., Smith I., Falkson G., Leonhard R., Panasci L., Bellmunt J., Bezwoda W., Gardin G., Gudgeon A., Morgan M., Fornasiero A., Hoffmann W., Michel J., Hatschek T., Tjabbes T., Chaudri HA, Hornberger U., Trunet PF Letrozole, новый пероральный ингибитор ароматазы при распространенном раке груди: двойное слепое рандомизированное исследование, показывающее эффект дозы и улучшенную эффективность и переносимость по сравнению с ацетатом мегестрола. J. Clin. Онкол., 16 : 453-461, 1998.

3. ↵

   Доусетт М., Jones A., Johnston S. R. D., Jacobs S., Trunet P., Smith I. E. Измерение in vivo ингибирования ароматазы летрозолом (CGS 20267) у пациенток с раком груди в постменопаузе. Clin. Cancer Res., 1 : 1511-1515, 1995.

4. ↵

   Geisler J., King N., Dowsett M., Ottestad L., Lundgren S., Walton P., Kormeset PO, Lønning PE Влияние анастрозола (Аримидекс), селективного нестероидного ингибитора ароматазы, на in vivo ароматизация и уровни эстрогена в плазме у женщин в постменопаузе с раком груди.Br. J. Cancer, 74 : 1286-1291, 1996.

5. ↵

   Geisler J., King N., Anker G., Ornati G., Salle E. D., Lønning P. E., Dowsett M. In vivo ингибирование ароматизации экземестаном, новым необратимым ингибитором ароматазы, у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе. Clin. Cancer Res., 4 : 2089-2093, 1998.

6. ↵

   Сантнер С. Дж., Фейл П. Д., Сантен Р.J. В находится продукция эстрогена через путь эстронсульфатазы в опухолях молочной железы: относительная важность по сравнению с путем ароматазы. J. Clin. Эндокринол. Metab., 59 : 29-33, 1984.

7. ↵

   Бонни Р. К., Рид М. Дж., Дэвидсон К., Беранек П. А., Джеймс В. Х. Т. Взаимосвязь между активностью 17-β-гидроксистероиддегидрогеназы и концентрацией эстрогена в опухолях молочной железы человека и в нормальной ткани молочной железы.Clin. Endocrinol., 19 : 727-739, 1983.

8. ↵

   Рид М. Дж., Пурохит А. Рак груди и роль цитокинов в регулировании синтеза эстрогена: новая гипотеза. Endocr. Rev., 18 : 701-715, 1997.

9. ↵

   Масамура С., Сантнер С. Дж., Гимотти П., Джордж Дж., Сантен Р. Дж. Механизм поддержания высоких концентраций эстрадиола в опухоли молочной железы при отсутствии функции яичников: роль поглощения тканью с очень высоким сродством.Рак молочной железы Res. Treat., 42 : 215-226, 1997.

10. ↵

    Geisler J., Berntsen H., Lønning P.E. Новый метод HPLC-RIA для одновременного определения уровней эстрона, эстрадиола и эстронсульфата в ткани рака молочной железы. J. Steroid Biochem. Мол. Biol., 72 : 259-264, 2000.

11. ↵

    Geisler J., Engelsen B., Berntsen H., Geisler S., Lønning P.E. Дифференциальное влияние монотерапии карбамазепином и вальпроатом на плазменные уровни сульфата эстрона и дегидроэпиандростерона сульфата у мужчин с эпилепсией.J. Endocrinol., 153 : 307-312, 1997.

12. ↵

    Лённинг П. Э., Бакке П., Торсен Т., Олсен Б., Гульсвик А. Уровни эстрадиола, эстрона, сульфата эстрона и глобулина, связывающего половые гормоны в плазме крови у пациентов, получающих рифампицин. J. Steroid Biochem., 33 : 631-635, 1989.

13. ↵

    Hayward J. L., Rubens R. D., Carbone P. P., Heuson J-C., Kumaoka S., Segaloff A. Оценка ответа на терапию при распространенном раке молочной железы.Br. J. Cancer, 35 : 292-298, 1977.

14. ↵

    Доусетт М., Госс П. Э., Поулз Т. Дж., Хатчинсон Г., Броди А. М. Х., Джеффкоат С. Л., Кумбес Р. С. Использование ингибитора ароматазы 4-гидроксиандростендиона при раке молочной железы в постменопаузе: оптимизация терапевтической дозы и пути введения. Cancer Res., 47 : 1957-1961, 1987.

15. ↵

    Лённинг П. Э., Хелле С. И., Йоханнесен Д.C., Adlercreutz H., Lien EA, Tally M., Ekse D., Fotsis T., Anker GB, Hall K. Отношения между половыми гормонами, глобулином, связывающим половые гормоны, инсулиноподобным фактором роста-I и инсулиноподобным белок-1, связывающий фактор роста, у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе. Clin. Endocrinol., 42 : 23-30, 1995.

16. ↵

    Лённинг П. Э., Эксе Д. Чувствительный анализ для измерения сульфата эстрона в плазме у пациентов, получающих лечение ингибиторами ароматазы.J. Steroid Biochem. Мол. Biol., 55 : 409-412, 1995.

17. ↵

    Saccani-Jotti G., Johnston S. R., Salter J., Detre S., Dowsett M. Сравнение нового иммуногистохимического анализа на рецептор эстрогена в ткани карциномы молочной железы, залитой парафином, с количественным иммуноферментным анализом. J. Clin. Pathol., 47 : 900-905, 1994.

18. ↵

    Детре С., Солтер Дж., Барнс Д.М., Риддлер С., Хиллс М., Джонстон С. Р. Д., Джиллетт С., А’Херн Р., Доусет М. Временные эффекты отмены эстрогена на события, связанные с пролиферацией и гибелью клеток, в ксенотрансплантатах MCF-7. Int. J. Cancer, 81 : 309-313, 1999.

19. ↵

    Ellis PA, Smith IE, Detre S., Burton SA, Salter J., A’Hern R., Walsh G., Johnston SRD, Dowsett M. Снижение апоптоза и пролиферации и повышение bcl-2 при остаточном раке молочной железы после предоперационного периода химиотерапия.Рак молочной железы Res. Treat., 48 : 107-116, 1998.

20. ↵

    Ньюби Дж. С., Джонстон С. Р., Смит И. Е., Доусет М. Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста и c-erbB-2 во время развития устойчивости к тамоксифену при раке молочной железы человека. Clin. Cancer Res., 3 : 1643-1651, 1997.

21. ↵

    Фишман Дж., Ниссельбаум Дж. С., Менендес-Ботет К. Дж., Шварц М. К.Содержание эстрона и эстрадиола в опухолях груди человека: связь с рецепторами эстрадиола. J. Steroid Biochem., 8 : 893-896, 1977.

22. ↵

    Pasqualini JR, Chetrite G., Blacker C., Feinstein MC., Delalonde L., Talbi M., Maloche C. Концентрации эстрона, эстрадиола и сульфата эстрона и оценка активности сульфатазы и ароматазы в груди в пре- и постменопаузе онкологические больные. J. Clin. Эндокринол. Метаб., 81 : 1460-1464, 1996.

23. ↵

    Vermeulen A., Deslypere J. P., Paridaens R., Leclercq G., Roy F., Heuson J. C. Концентрации ароматазы, 17-β-гидроксистероиддегидрогеназы и внутритканевых половых гормонов в раковой и нормальной железистой ткани груди у женщин в постменопаузе. Евро. J. Cancer Clin. Oncol., 22 : 515-525, 1986.

24. ↵

    Landeghem A. A. J. v., Poortman J., Nabuurs M., Thijssen J.H.Эндогенная концентрация и субклеточное распределение эстрогенов в нормальной и злокачественной ткани груди. Cancer Res., 45 : 2900-2906, 1985.

25. ↵

    Miller W. R. Важность внутриопухолевой ароматазы и ее чувствительность к ингибиторам Dowsett M. eds. . Ингибирование ароматазы — тогда, сейчас и завтра, : Издательская группа Парфенон, Лондон, 1994.

26. ↵

    Джеймс В.Х. Т., Рид М. Дж., Адамс Э. Ф., Гилчик М., Лай Л. С., Колдхэм Н. Г., Ньютон К. Дж., Пурохит А., Оуэн А. М., Сингх А., Ислам С. Поглощение и метаболизм эстрогена in vivo Beck J. S. eds. . Эстроген и человеческая грудь, Vol. 95B : 185-193, Королевское общество Эдинбурга Эдинбург 1989.

27. ↵

    Рид М. Дж., Топпинг Л., Колдхэм Н. Г., Пурохит А., Гилчик М. В., Джеймс В. Х. Т. Контроль активности ароматазы в клетках рака груди: роль цитокинов и факторов роста.J. Steroid Biochem. Мол. Biol., 44 : 589-596, 1993.

28. ↵

    Булун С. Э., Симпсон Э. Р. Регулирование экспрессии ароматазы в тканях человека. Рак молочной железы Res. Treat., 30 : 19-29, 1994.

29. ↵

    Торсен Т., Танген М., Стёа К. Ф. Концентрация эндогенного эстрадиола по отношению к участкам рецептора эстрадиола в цитозоле опухоли молочной железы. Евро. J. Cancer Clin. Онкол., 18 : 333-337, 1982.

30. ↵

    Мистри П., Гриффит К., Мейнард П. В. Уровни эндогенных C19-стероидов и эстрадиола в тканях первичной опухоли молочной железы человека и их корреляция с рецепторами андрогенов и эстрогенов. J. Steroid Biochem., 24 : 1117-1125, 1986.

31. ↵

    Эдери М., Гуссар Дж., Дехеннин Л., Шоллер Р., Райффстек Дж., Дросдовски М. А. Концентрация эндогенного эстрадиола-17-β в опухолях молочной железы, определенная с помощью массовой фрагментографии и радиоиммуноанализа: зависимость от содержания рецепторов.Евро. J. Cancer, 17 : 115-120, 1980.

32. ↵

    Recchione C., Venturelli E., Manzari A., Cavalleri A., Martinetti A., Secreto G. Уровни тестостерона, дигидротестостерона и эстрадиола в тканях рака молочной железы в постменопаузе. J. Steroid Biochem. Мол. Biol., 52 : 541-546, 1995.

33. ↵

    Миллингтон Д. С. Определение концентрации гормональных стероидов в биологических экстрактах с помощью масс-фрагментографии высокого разрешения.J. Steroid Biochem., 6 : 239-245, 1975.

34. ↵

    Мэйнард П. В., Браунси Б. Г., Гриффит К. Уровни эстрадиола во фракциях опухолей молочной железы человека. J. Endocrinol., 77 : P62-P63, 1978.

35. ↵

    Валлент К., Фехер Т., Бодроги Л., Рибай З. Стероидный гормон-gehalt der brustsubstanz bei mammatumoren. Chirurg, 53 : 34-36, 1982.

36. ↵

    Рид М.J., Aherne G. W., Ghilchik M. W., Patel S., Chakraborty J. Концентрации эстрона и 4-гидроксиандростендиона в злокачественных и нормальных тканях молочной железы. Int. J. Cancer, 49 : 562-565, 1991.

37. ↵

    de Jong PC, van de Ven J., Nortier HWR, Maitimu-Smeele I., Donker TH, Thijssen JHH, Slee PHTJ, Blankenstein RA. Ингибирование активности ароматазы ткани рака молочной железы и концентрации эстрогена ингибитором ароматазы третьего поколения ворозолом .Cancer Res., 57 : 2109-2111, 1997.

38. ↵

    Miller WR, Telford J., Love C., Leonard RCF, Hillier S., Grundacker H., Smith H., Dixon JM Влияние летрозола в качестве первичной медикаментозной терапии на синтез эстрогена in situ и уровни эндогенного эстрогена в грудь. Грудь, 7 : 273-276, 1998.

39. ↵

    Сантнер С. Дж., Лещинский Д., Райт К., Манни А., Фейл П. Д., Сантен Р. Дж. Сульфат эстрона: потенциальный источник эстрадиола в ткани рака груди человека. Рак молочной железы Res. Treat., 7 : 35-44, 1986.

40. ↵

    Хорвиц К. Б., Макгуайр В. Л., Пирсон О. Х., Сегалофф А. Прогнозирование ответа на эндокринную терапию при раке груди человека: гипотеза. Science (Вашингтон, округ Колумбия)., 189 : 726-727, 1975.

41. ↵

    Масековски П., Breathnach R., Bloch J., Gannon K., Krust A., Chambon P. Клонирование последовательностей кДНК гормонально-регулируемых генов из линии клеток рака молочной железы человека MCF-7. Nucleic Acids Res., 10 : 7895-7903, 1982.

42. ↵

    Макрис А., Поулз Т. Дж., Оллред Д. С., Эшли С., Ормеруд М. Г., Титли Дж. С., Доусетт М. Изменения рецепторов гормонов и маркеров пролиферации у пациентов с раком молочной железы, получавших тамоксифен, и взаимосвязь с ответом.Рак молочной железы Res. Treat., 48 : 11-20, 1998.

43. ↵

    против Slooten H-J., V. D. Vijver MJ, Børresen AL., Eyfjörd JE, Valgardsdottir R., Scherneck S., Nesland JM, Deville P., Cornelisse CJ, v. Dierendonk JH Мутации в экзонах 5–8 гена p53 , независимо от их типа и локализации, связаны с повышенным апоптозом и митозом при инвазивной карциноме молочной железы. J. Pathol., 189, : , 504-513, 1999.

44. ↵

    Эллис П.А., Саккони-Джотти Г., Кларк Р., Джонстон SRD, Андерсон Э., Хауэлл А., А’Херн Р., Солтер Дж., Детре С., Николсон Р., Робертсон Дж., Смит И.Е. , Доусетт М. Индукция апоптоза тамоксифеном и ICI 182780 при первичном раке молочной железы. Int. J. Cancer, 72 : 608-613, 1997.

45. ↵

    Харпер-Винн, К., Шентон, К., Доусетт, М., Макнейл, Ф., Совен, П., Лэйдлоу, И., Rayter, Z., Miall, S. и Sacks, N. Рандомизированное многоцентровое исследование сравнения ворозола и тамоксифена в качестве первичной терапии при постменопаузальном раке молочной железы. Proc. Являюсь. Soc. Clin. Онкол., Абс. 272 (стр. 72a), 1999.

Ингибиторы ароматазы увеличенного действия

Стивен Э. Фогл, MD
10 апреля 2018 г.

Стивен Э. Фогл, доктор медицины

На симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио (SABCS) в 2017 году Майкл Гнант, доктор медицинских наук, FACS , Венского медицинского университета представил средние результаты 9-летнего наблюдения за исследованием продолжительности длительной терапии ингибиторами ароматазы.По крайней мере четыре других недавно представленных или опубликованных исследования рассматривали эту проблему, но ни одно из них не было в точности так, как это сделала Австрийская группа по изучению рака груди и колоректального рака (ABCSG) -16, и ни одно из них не имело достаточной продолжительности наблюдения, чтобы сделать окончательные выводы. участвовать.

До того, как было опубликовано это испытание, мы знали, что ингибитор ароматазы после 5 лет приема тамоксифена резко снижает количество случаев безрецидивной выживаемости. Ключевое испытание, показывающее это (исследование группы клинических испытаний Национального института рака Канады, MA.17) раскрыли результаты исследования и перешли на многих членов контрольной группы всего через 2,5 года медианного наблюдения, поскольку первый анализ показал значительный эффект. ¹ 17% пациенток MA.17, которые находились в пременопаузе на момент постановки диагноза (но позже потеряли функцию яичников при приеме тамоксифена), получили наибольшую пользу: снижение на 74% случаев безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами в постменопаузе на момент постановки диагноза, у которых количество случаев безрецидивной выживаемости снизилось всего на 33%. ² MA.17 назначили терапию ингибиторами ароматазы (летрозол в этом исследовании) в течение 5 лет тем, кто ее принимал, но так и не установили, что потребовались вторые 2,5 года. Раннее раскрытие не позволило даже полностью оценить токсичность вторых 2,5 лет. ABCSG предлагает частичный ответ на вопрос о продолжительности действия ингибитора ароматазы.

ABCSG-16 Детали

Это было рандомизированное проспективное исследование 3469 оцениваемых женщин в постменопаузе на момент включения в исследование, со средним возрастом 65 и 32% моложе 60 лет.На момент постановки диагноза, предположительно, немногие были пременопаузными, 72% имели опухоли ≤ 2 см, 66% имели отрицательные подмышечные узлы, 19% имели первичные клетки 3 степени, а 77% первичных образований были окрашены как на рецепторы эстрогена, так и на рецепторы прогестерона. 80% лечения включали послеоперационное облучение; 51% получали тамоксифен в качестве адъюванта в течение 5 лет (± 1), 42% получали и тамоксифен, и ингибитор ароматазы, и около 7% получали только анастрозол (ингибитор ароматазы). При поступлении пациенты получали анастрозол в течение 2 или 5 лет, поэтому первые 2 года терапии были одинаковыми для обеих групп.

Среднее время наблюдения составило 106 месяцев после рандомизации и 82 месяца (6,8 года) после расхождения в лечении. Около 21% пациентов прекратили прием анастрозола в первые 2 года без события безрецидивной выживаемости, а у 33% пациентов, назначенных на 5-летний период, прекратили прием анастрозола раньше, чем без признаков безрецидивной выживаемости. Это типичные показатели несоблюдения в таких исследованиях.

ABCSG-16 Результаты

Не было отмечено заметных преимуществ с точки зрения безрецидивной или общей выживаемости при применении анастрозола более 2 лет.Если кто-то начинает искать разницу после прекращения приема анастрозола в течение 2 лет (поскольку различий не ожидается, пока группы лечения идентичны), 8-летняя выживаемость без признаков заболевания составляет около 75% в каждой группе, а общая выживаемость составляет около 84% в каждой руке. Если ограничить оценку строго приверженными пациентами в исследовательском анализе, 8-летняя выживаемость без признаков заболевания все равно составит около 76% в каждой группе. Однако количество переломов увеличилось с 3-го до 5-го года после рандомизации с 4-х.5% среди тех, кому было назначено прекратить терапию, до 7% среди тех, кому было назначено продолжить терапию (последний показатель, вероятно, был бы еще выше, если бы все, назначенные на 5-летний курс анастрозола, действительно продолжали лечение).

Нет информации о женщинах в пременопаузе при диагнозе

В MA.17 эти женщины снизили количество случаев безрецидивной выживаемости на 74%, если они принимали ингибитор ароматазы после 5 лет приема тамоксифена. Из-за размера выгоды хотелось бы быть уверенным, что она не будет потеряна из-за сокращения продолжительности терапии ингибиторами ароматазы.Д-р Гнант сообщает, что в группе ABCSG-16 этих женщин было мало или ни одной (личное сообщение, 8 января 2018 г.). Поэтому мы до сих пор не знаем, как долго следует давать этим женщинам ингибитор ароматазы после 5 лет приема тамоксифена.

Результаты МА.17 ясно показывают, что развитие явно локализованного рака груди в условиях высоких уровней эстрогена делает эти виды рака особенно чувствительными к глубокому подавлению эстрогена, вызванному ингибитором ароматазы после менопаузы.MA.17R предполагает, что продление действия ингибитора ароматазы за пределы 5 лет, если оно начато после 5 лет приема тамоксифена для всех возрастов на момент постановки диагноза, малоэффективно, но не дает информации о продолжении действия ингибитора ароматазы до 5 лет для любой возрастной группы. ³

Должно ли это быть исследование на неполноценность?

Увы, потому что MA.17 был закрыт раньше, и пациенты из контрольной группы сообщили, что им дали плацебо, и предложили перейти на летрозол после среднего периода наблюдения, равного 2.5 лет нельзя утверждать, что 5 лет терапии ингибитором ароматазы после 5 лет тамоксифена являются установленным стандартом. Планируемая продолжительность терапии МА.17 для экспериментальной группы составляла пять лет, но было показано, что раннее закрытие означает, что только около 2,5 лет лучше, чем отсутствие дальнейшей терапии. Кратковременная группа ABCSG-16 достаточно близка к 2,5 годам, чтобы считаться контрольной или общепринятой терапией. Поскольку более короткие методы лечения менее токсичны, более удобны и менее дороги, можно резонно спросить, нужны ли более длительные методы лечения, чтобы доказать свое превосходство! Последний явно был , а не , как в случае с ABCSG-16!

Мы можем предотвратить переломы с помощью терапии ингибиторами ароматазы

Деносумаб (Xgeva) в дозе 60 мг подкожно каждые 6 месяцев показал в ABCSG-18 снижение вдвое частоты переломов после 5 лет применения анастрозола с 16% до 8%.Это исследование было опубликовано в 2016 году — спустя много времени после того, как последний пациент ввел ABCSG-16 в 2010 году. ⁴ Имеет смысл, что деносумаб в этой дозе следует предлагать всякий раз, когда ингибитор ароматазы назначается в течение длительного периода, будь то в течение 2 лет, 5 лет или дольше. Избыточные переломы из-за дополнительных трех лет приема ингибитора ароматазы в ABCSG-16 являются проблемой, но не такой большой проблемой сейчас, как они были, когда проводился ABCSG-16!

Предотвращает ли пролонгированный ингибитор ароматазы новый первичный рак груди?

В Массачусетсе.17R , так оно и было — примерно половина 4% -ного повышения выживаемости без признаков заболевания, отмеченного к 17 году после постановки диагноза, была результатом 2% -ного снижения количества новых контралатеральных первичных клеток от летрозола, введенного между 10 и 15 годами после установления диагноза. В голландском исследовании IDEAL это преимущество расширенного ингибитора ароматазы было особенно заметно у женщин моложе 55 лет при поступлении. ⁵ NSABP B-42 подтвердил снижение заболеваемости раком контралатеральной молочной железы после 5 лет длительного приема ингибитора ароматазы. ⁶ В ABCSG-18, относительно небольшом исследовании с небольшим количеством контралатеральных раковых заболеваний, не наблюдалось снижения этих контралатеральных раковых опухолей молочной железы после трех лет терапии ингибиторами ароматазы.Если пациента особенно беспокоит предотвращение контралатеральных первичных поражений, у него нет проблем с артралгиями или прогрессирующим остеопорозом и он может позволить себе деносумаб для предотвращения переломов, я бы не допустил отсутствия преимущества в этой конечной точке в ABCSG-16 (довольно небольшое исследование) отговорили меня от предложения более длительной терапии ингибиторами ароматазы, которая, вероятно, предотвращает новые первичные формы рака груди, основываясь на других исследованиях.

В группах низкого риска никогда не было доказано, что профилактика эндокринного рака молочной железы улучшает продолжительность или качество жизни.

— Стивен Э. Фогл, доктор медицины

Твитнуть эту цитату

Тем не менее, у нас нет информации о том, предотвращает ли расширенная терапия ингибиторами ароматазы новые виды рака молочной железы у женщин с самым высоким риском новых форм рака молочной железы, у женщин с мутациями с высокой пенетрантностью. Среди тех, у кого BRCA1 / 2 , у нас есть данные наблюдений, что тамоксифен вдвое снижает скорость развития нового рака груди, даже несмотря на то, что у большинства видов рака BRCA1 и отсутствуют гормональные рецепторы! ⁷ Профилактика рака груди с помощью гормональных препаратов особенно привлекательна для этой группы населения, поскольку она может избавить многих женщин от ранней двусторонней мастэктомии.В группах низкого риска никогда не было доказано, что профилактика эндокринного рака груди улучшает продолжительность или качество жизни. Вероятно, поэтому это так редко применялось в практике Северной Америки.

Как сейчас меняется практика ABCSG-16?

Очень немногие женщины в постменопаузе на момент постановки диагноза в настоящее время получают тамоксифен в течение 5 лет, если у них нет непереносимости ингибиторов ароматазы. Однако многие начинают с тамоксифена и переходят на ингибитор ароматазы через 2 года.От 5 до 3 лет, как это было сделано в BIG 1-98 и TEAM, где методы переключения были примерно так же эффективны, как 5 лет ингибитора ароматазы. Однако только тамоксифен уступал по конечной точке 5-летней безрецидивной выживаемости в BIG 1-98. Начало терапии тамоксифеном позволяет продолжать терапию, основанную на доказательствах, в течение 7,5–8 лет. Это привлекательно, поскольку MA.17, ATLAS и aTTom предположили, что более длительная эндокринная терапия лучше. ABCSG-16 сообщает нам, что мы можем гарантировать женщинам, которые находились в постменопаузе на момент постановки диагноза и достичь 5-летней отметки при такой стратегии переключения, что, скорее всего, будет достаточно еще 2 лет приема ингибитора ароматазы, что сэкономит им 3 года приема ингибитора ароматазы. и 3 года приема деносумаба (годовая розничная стоимость последнего в США в настоящее время составляет около 2000 долларов США).■

У микрофона 1 — это периодическая колонка, которую ведет Стивен Э. Вогл, доктор медицины, из Бронкса, Нью-Йорк. Когда он не в своей клинике, доктора Фогля обычно можно встретить на крупных онкологических встречах и часто у микрофона, где он готов ответить на важные вопросы для докладчиков новых данных. Мнения, выраженные в этой колонке, отражают точку зрения автора и не обязательно отражают мнение ASCO или The ASCO Post .

РАСКРЫТИЕ ИНФОРМАЦИИ: Dr.Компания Vogl сообщила об отсутствии конфликта интересов.

ССЫЛКИ

1. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al: Рандомизированное испытание летрозола после тамоксифена в качестве расширенной адъювантной терапии при рецептор-положительном раке молочной железы: обновленные результаты NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 97: 1262-1271, 2005.

2. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al: Влияние пременопаузального статуса на диагностику рака груди у женщин, участвовавших в плацебо-контролируемом исследовании расширенного адъювантного летрозола NCIC CTG MA17.Ann Oncol 24: 355-361, 2013.

.

3. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al: Продление адъювантной терапии ингибиторами ароматазы до 10 лет. N Engl J Med 375: 209-219, 2016.

4. Gnant M, Pfeiler G, Dubsky PC, et al: Адъювант деносумаба при раке груди (ABCSG-18): многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Lancet Oncol 386: 433-443, 2015.

.

5. Blok EJ, Kroep JR, ​​Meershoek-Klein Kranenbarg E, et al: Оптимальная продолжительность расширенной адъювантной эндокринной терапии для раннего рака груди: результаты исследования IDEAL (BOOG 2006-05).J Natl Cancer Inst 110: 10.1093 / jnci / djx134, 2018.

.

6. Мамунас Е.П., Бандос Х., Лемберски Б.К. и др.: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание расширенной адъювантной эндокринной терапии летрозолом у женщин в постменопаузе с гормонально-рецепторным (+) раком молочной железы, которые завершили предыдущие адъювант tx с ингибитором ароматазы: результаты от NRG Oncology / NSABP B-42. Симпозиум по раку груди в Сан-Антонио, 2016 г. Аннотация С1-05.

7. Филлипс К.А., Милн Р.Л., Рукус М.А. и др.: Тамоксифен и риск контралатерального рака груди для носителей мутаций BRCA1 и BRCA2.J Clin Oncol 31: 3091-3099, 2013.

---

Подробнее об испытании ABCSG-16

Майкл Гнант, доктор медицины, FACS

Женщины в постменопаузе с гормонально-рецепторно-положительным раком молочной железы, которые принимали ингибитор ароматазы анастрозол в течение 2 лет после начальных 5 лет адъювантной эндокринной терапии, получили такое же преимущество, как и те, кто принимал препарат в течение дополнительных 5 лет. Судебный процесс …

Влияние анастрозола на когнитивные функции у женщин в постменопаузе: рандомизированное двойное слепое исследование химиопрофилактики (IBIS II)

Резюме

Общие сведения

Легкие когнитивные нарушения были зарегистрированы в перекрестных исследованиях женщин с раком груди, получающих эндокринное лечение .Необходимы более всесторонние исследования, поскольку ингибиторы ароматазы все чаще используются как в химиопрофилактике, так и в адъювантных целях. Мы сообщаем о результатах когнитивного подпротокола Международного исследования груди (IBIS II), двойного слепого плацебо-контролируемого исследования анастрозола у женщин в постменопаузе с высоким риском развития рака груди. Мы стремились изучить и сравнить влияние анастрозола и плацебо на память и внимание у этих женщин.

Методы

В период с 3 января 2003 г. по 21 декабря 2005 г. участники были набраны в когнитивный подпротокол из пяти британских центров.Когнитивные оценки проводились перед рандомизацией, через 6 и 24 месяца. 227 из 249 обследованных женщин выполнили исчерпывающий набор стандартизированных когнитивных задач на исходном уровне и были рандомизированы для приема анастрозола (1 мг / день в течение 5 лет) или плацебо. Также измерялись психологическая заболеваемость, эндокринные симптомы и жалобы на когнитивные функции, о которых сообщали пациенты. Основными результатами были оценки когнитивных задач на исходном уровне, через 6 месяцев и 24 месяца. Анализы проводились по намерению лечить.Это исследование зарегистрировано как Международное стандартное рандомизированное контролируемое исследование, номер ISRCTN31488319.

Результаты

111 женщинам был назначен анастрозол, а 116 женщинам — плацебо. Через 6 месяцев десять женщин в каждой группе были исключены из анализа, оставив в общей сложности 207 из 227 (91%) женщин, доступных для дальнейшей оценки. Через 24 месяца 24 женщины были исключены из группы анастрозола и 32 — из группы плацебо, в результате чего из группы 227 (67%) осталась 151 женщина. Мы не отметили каких-либо существенных различий между группами ни по одному из когнитивных заданий.К 6 месяцам 13 женщин в обеих группах сообщили об изменениях в своей памяти, и к 24-месячной оценке это число снизилось до пяти женщин в группе плацебо и трех женщин в группе анастрозола. Значительно больше женщин в группе анастрозола жаловались на приливы через 24 месяца (23 из 76 [30%] против 11 из 73 [15%], p = 0,032, без поправки на множественное сравнение), но это было Единственная разница в зарегистрированных эндокринных симптомах.

Интерпретация

Эти результаты показывают незначительное ухудшение когнитивных функций при использовании анастрозола по сравнению с плацебо у женщин в постменопаузе с высоким риском развития рака груди, которые были способны переносить эндокринные побочные эффекты.Будущие исследования по оценке когнитивных функций должны проводиться в рамках рандомизированных исследований с исходной оценкой, чтобы установить истинную степень предполагаемого воздействия лечения рака груди на память и внимание.

Финансирование

Cancer Research UK, Лондон, Великобритания (номера грантов C6280 / A3162 и C6280 / A6764).

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Просмотр аннотации

Copyright © 2008 Elsevier Ltd.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Анастрозол Монография для профессионалов — лекарственные препараты.com

Класс: Антиэстрогены
— Ингибиторы ароматазы
VA Класс: AN900
Химическое название: α, α, α ‘, α′-тетраметил-5- (1H-1,2,4-триазол-1- илметил) -1,3-бензолдиацетонитрил
Молекулярная формула: C ₁₇ H ₁₉ N ₅
Номер CAS: 120511-73-1
Торговые марки: Arimidex

Проверено с медицинской точки зрения Drugs.com. Последнее обновление: 11 января 2021 г.

Введение

Противоопухолевое средство; селективный ингибитор ароматазы (тип II).

Применение анастрозола

Ранняя стадия рака груди у женщин в постменопаузе

Начальная (первичная) адъювантная терапия у женщин в постменопаузе с ранней стадией рака молочной железы, положительной по рецепторам гормонов.

Последовательная адъювантная терапия † после 2-3 лет адъювантной терапии тамоксифеном при ранней стадии рака груди, положительной по рецепторам гормонов, у женщин в постменопаузе.

Расширенная адъювантная терапия † после 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном при ранней стадии рака молочной железы, положительной по рецепторам гормонов, у женщин в постменопаузе.

Ингибиторы ароматазы являются препаратом выбора для адъювантной гормональной терапии для снижения риска рецидива рака молочной железы у женщин в постменопаузе с ранней стадией рака молочной железы, положительной по рецепторам гормонов. Режим, содержащий ингибитор ароматазы, немного более эффективен, чем один тамоксифен.

ASCO заявляет, что большинству женщин в постменопаузе с ранней стадией рака молочной железы, положительной по рецепторам гормонов, следует рассмотреть возможность приема ингибитора ароматазы во время курса адъювантной терапии либо в качестве первичной (начальной) терапии, либо после 2–3 лет приема тамоксифена (последовательная терапия). в общей сложности 5 лет адъювантной эндокринной терапии.Данные также подтверждают переход на ингибитор ароматазы после 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном (расширенная адъювантная терапия). ASCO утверждает, что женщины, получающие расширенную адъювантную терапию, должны получать тамоксифен в течение 5 лет, а затем ингибитор ароматазы в течение 3-5 лет.

При выборе режима адъювантной терапии учитывайте побочные эффекты, предпочтения пациентов и уже существующие условия. Заболевания суставов (артрит, артроз, артралгия), переломы и повышенный уровень холестерина чаще сообщались у пациентов, получавших адъювантный анастрозол, тогда как сообщалось о побочных гинекологических эффектах (рак эндометрия, выделения из влагалища, вагинальные кровотечения), приливы, ишемические цереброваскулярные события и венозная тромбоэмболия. чаще у тех, кто получает адъювант тамоксифен.

Ранняя стадия рака груди у женщин в пременопаузе

Использование эндокринной терапии (например, анастрозола, экземестана, летрозола, тамоксифена) в сочетании с подавлением функции яичников † в качестве адъювантной терапии у женщин в пременопаузе † с ранней стадией рака груди, положительной по рецепторам гормонов, может считаться разумным выбором (принято).

Продвинутый рак груди у женщин в постменопаузе

Терапия первой линии для гормональных рецепторов (т. Е. Эстрогеновых рецепторов, прогестероновых рецепторов или обоих) или гормонов неизвестного рецептора местнораспространенного или метастатического рака груди у женщин в постменопаузе

Терапия второй линии при распространенном раке груди у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания после терапии тамоксифеном. Обычно неэффективен у пациентов с раком молочной железы, отрицательного по рецепторам эстрогена, и у тех, у кого терапия тамоксифеном неэффективна.

Снижение заболеваемости раком груди у женщин из группы высокого риска

Используется для снижения заболеваемости раком груди † у женщин с высоким риском развития этого заболевания.

Дозировка и введение анастрозола

Общие

Администрация

Устное введение

Администрирование перорально один раз в день, независимо от еды.

Дозировка

Взрослые

Рак молочной железы

Адъювантная терапия рака груди на ранней стадии у женщин в постменопаузе

Устный

1 мг один раз в сутки.

Начальная адъювантная терапия: оптимальная продолжительность неизвестна; Продолжительность терапии в клиническом исследовании составила 5 лет. Пациентам, которые прекращают терапию ингибиторами ароматазы до 5 лет, ASCO рекомендует рассмотреть возможность применения тамоксифена для завершения 5-летнего режима адъювантной терапии.

Последовательная адъювантная терапия †: Оптимальное время для перехода с тамоксифена на терапию ингибиторами ароматазы неизвестно.ASCO заявляет, что здоровые пациенты могут перейти на ингибитор ароматазы после 2-3 лет адъювантной терапии тамоксифеном для завершения 5-летнего последовательного адъювантного режима.

Расширенная адъювантная терапия †: ASCO рекомендует пациентам, которые получают расширенный режим адъювантной терапии, получать ингибитор ароматазы (например, анастрозол) в течение 3-5 лет после первых 5 лет терапии тамоксифеном, чтобы завершить в общей сложности 8-10 лет адъювантной терапии эндокринная терапия.

Адъювантная терапия рака груди на ранней стадии у женщин в пременопаузе †

Устный

Дозировка 1 мг один раз в день использовалась в сочетании с подавлением функции яичников?

В клинических исследованиях подавление яичников достигалось с помощью гозерелина 3,6 мг имплантированного суб-Q каждые 4 недели, ацетата лейпролида 3,75 мг внутримышечно каждые 4 недели, трипторелина 3,75 мг внутримышечно каждые 4 недели или хирургической или лучевой абляции.

Терапия первой линии при запущенном раке груди у женщин в постменопаузе

Устный

1 мг один раз в сутки. Продолжайте терапию, пока опухоль не разовьется.

Терапия второй линии при распространенном раке груди у женщин в постменопаузе

Устный

1 мг один раз в сутки.Продолжайте терапию, пока опухоль не разовьется.

Установление пределов

Взрослые

Рак молочной железы

Адъювантное лечение рака груди на ранней стадии у женщин в постменопаузе

Устный

Максимум 5 лет терапии ингибиторами ароматазы; токсичность более 5 лет не установлена.

Особые группы населения

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести или стабильным циррозом печени.(См. Особые группы населения в разделе «Фармакокинетика».)

Не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Регулировка дозировки не требуется. (См. Особые группы населения в разделе «Фармакокинетика».)

Гериатрические пациенты

Регулировка дозировки не требуется. (См. Особые группы населения в разделе «Фармакокинетика».)

Предостережения для Анастрозола

Противопоказания

Предупреждения и меры предосторожности

Ишемические сердечно-сосудистые эффекты

Повышенная частота ишемических сердечно-сосудистых событий (например,g., стенокардия), о которых сообщалось у пациентов с уже существующей ишемической болезнью сердца; рассмотреть риски и преимущества терапии у этих пациентов.

Воздействие на кости

Женщины в постменопаузе, получающие ингибитор ароматазы в качестве адъювантной терапии, имеют высокий риск остеопороза.

Минеральная плотность костей (МПК) в поясничном отделе позвоночника и бедра снизилась у пациентов, получавших анастрозол, и увеличилась у пациентов, получавших тамоксифен в качестве начальной (первичной) адъювантной терапии. Частота переломов была выше при приеме анастрозола по сравнению с тамоксифеном во время лечения, но не после его завершения.

Оценить всех женщин в постменопаузе, начинающих адъювантную терапию ингибиторами ароматазы, на предмет риска остеопоротических переломов; определить МПК и оценить другие факторы риска перелома (например, возраст, низкий индекс массы тела, семейный анамнез перелома бедра, предшествующий перелом из-за хрупкости, анамнез курения сигарет, чрезмерное употребление алкоголя, текущее или предшествующее употребление кортикостероидов). Внимательно следите за пациентами на предмет изменений статуса риска во время терапии и регулярно оценивайте МПК (например, каждые 1-2 года у пациентов с остеопенией или остеопорозом).Рассмотрите другие возможные причины остеопороза (например, дефицит витамина D, гипертиреоз, гиперпаратиреоз, гиперкальциурия).

Начните соответствующую терапию для предотвращения потери костной массы в соответствии с клиническими показаниями. Основное решение о начале антирезорбтивной терапии (например, бисфосфонатом, деносумабом) с учетом общего риска перелома и скорости потери костной массы.

Изменение образа жизни (например, упражнения с весовой нагрузкой, воздержание от курения, умеренное потребление алкоголя) и добавление кальция и витамина D рекомендуется всем женщинам, получающим адъювантную терапию анастрозолом.

Липидные эффекты

Сообщается о повышении общего холестерина в сыворотке во время терапии; рассмотреть возможность мониторинга уровня холестерина в сыворотке.

Заболеваемость и смертность плода / новорожденного

Может нанести вред плоду; эмбриотоксичен и фетотоксичен для животных. Тест на беременность до начала приема препарата. Посоветуйте женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение ≥3 недель после отмены препарата. Если используется во время беременности или пациентка забеременеет, следует предупредить о потенциальной опасности для плода.

Чувствительность Реакции

Серьезные реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница) сообщаются редко.

Конкретные группы населения

Беременность

Может нанести вред плоду. (См. Заболеваемость и смертность плода / новорожденного при соблюдении осторожности.)

Лактация

Неизвестно, распространяются ли анастрозол или его метаболиты в грудное молоко; влияние на грудное вскармливание и молочную продуктивность также неизвестно. Прекратите кормление во время терапии и в течение 2 недель после отмены препарата.

Использование в педиатрии

Используется в клинических исследованиях мальчиков-подростков 11–18 лет с пубертатной гинекомастией † и девочек от 2 до <10 лет с синдромом МакКьюна-Олбрайта и прогрессирующим преждевременным половым созреванием †; однако эффективность не установлена ​​по этим показаниям.

Для гериатрических больных

Для адъювантного лечения гормонально-рецепторно-положительного рака молочной железы на ранней стадии эффективность (например, преимущество безрецидивной выживаемости) у женщин в возрасте ≥ 65 лет была ниже, чем у женщин в постменопаузе <65 лет.

Нет существенных различий в эффективности для пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с более молодыми людьми при использовании в качестве терапии второй линии для лечения распространенного рака молочной железы; умеренно большая эффективность наблюдается у пациентов в возрасте ≥65 лет при использовании в качестве терапии первой линии для местнораспространенного или метастатического рака молочной железы.

Печеночная недостаточность

Не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Общие побочные эффекты

Начальная адъювантная терапия: расширение сосудов, приливы (приливы), усталость / астения, нарушение настроения, боль, артрит, артралгия.

Продвинутая стадия заболевания: нарушение ЖКТ (например, тошнота), приливы, расширение сосудов, тошнота, астения.

Взаимодействие с анастрозолом

Ингибирует CYP1A2, 2C8 / 9 и 3A4 in vitro, но только в относительно высоких концентрациях. Не ингибирует CYP2A6 или CYP2D6 in vitro. Фармакокинетическое взаимодействие маловероятно с лекарствами, метаболизируемыми изоферментами CYP в рекомендуемых дозировках.

Специальные препараты

Лекарство	Взаимодействие	Комментарий
Антипирин	Фармакокинетическое взаимодействие маловероятно
Эстрогены	Антагонистические фармакологические эффекты	Одновременное применение не рекомендуется
Ралоксифен	Возможное снижение концентрации анастрозола в плазме	Одновременное применение не рекомендуется Пероральный бисфосфонат (а не ралоксифен) рекомендуется, если требуется терапия остеопороза
Тамоксифен	Возможное снижение концентрации анастрозола в плазме; одновременное применение не улучшает эффективность	Одновременное применение не рекомендуется
Варфарин	Отсутствие клинически значимого влияния на антикоагулянтную активность или фармакокинетику варфарина

Анастрозол Фармакокинетика

Поглощение

Биодоступность

Быстро и хорошо всасывается после перорального приема, при этом пиковые концентрации в плазме обычно достигаются в течение 2 часов при голодании.

Устойчивые концентрации в плазме достигаются примерно через 7 дней.

Начало

Концентрация эстрадиола в сыворотке снижается примерно на 70% в течение 24 часов после приема дозы 1 мг и примерно на 80% после 14 дней ежедневного приема.

Продолжительность

Подавление концентрации эстрадиола в сыворотке, сохраняющейся до 6 дней после прекращения ежедневного приема анастрозола.

Еда

Пища снижает скорость, но не влияет на степень абсорбции.

Распределение

Экстент

Анастрозол проникает через плаценту животных; Неизвестно, проникает ли анастрозол через плаценту у людей.

Неизвестно, распространяется ли анастрозол в молоко.

Связывание с белками плазмы

40%.

Ликвидация

Метаболизм

Подвергается N -деалкилированию, гидроксилированию и глюкуронированию в печени с образованием множества фармакологически неактивных метаболитов.

Маршрут ликвидации

Печеночный метаболизм (85%) и почечная экскреция (10%).

Период полураспада

Примерно 50 часов.

Особые группы населения

Никаких доказательств изменения фармакокинетики у женщин> 80 лет по сравнению с женщинами <50 лет.

Лица с тяжелой почечной недостаточностью (Cl _cr <30 мл / мин): почечный клиренс уменьшился примерно на 50%, но общий клиренс тела уменьшился только на 10%.

Лица со стабильным циррозом печени (связанный со злоупотреблением алкоголем): клиренс снижен примерно на 30% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени; однако концентрации в плазме в пределах диапазона по сравнению с людьми с нормальной функцией печени.

Устойчивость

Хранилище

Устный

Таблетки

20–25 ° C.

Действия

• Селективно подавляет превращение андрогенов в эстрогены.

• Пониженные концентрации эстрогена в сыворотке и опухоли подавляют рост опухоли груди и замедляют прогрессирование заболевания.

• Не влияет на синтез кортикостероидов надпочечников, альдостерона или гормона щитовидной железы.

Рекомендации пациентам

• Важность предоставления пациенту копии информации о пациенте от производителя.

• Риск остеопороза. Рекомендуется изменение образа жизни (например, упражнения с весовой нагрузкой, воздержание от курения, умеренное употребление алкоголя) и добавление в диету кальция и витамина D.Важность мониторинга ПРО.

• Риск повреждения плода при использовании во время беременности. Необходимость советовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время терапии анастрозолом и в течение ≥3 недель после приема последней дозы. Важность незамедлительного информирования врачей о наступлении беременности или подозрении на беременность во время терапии. Если беременность наступила, сообщите беременным женщинам о потенциальном риске для плода.

• Важность рекомендации женщинам избегать кормления грудью при приеме анастрозола и в течение 2 недель после прекращения терапии.

• Важность информирования клиницистов о существующей или планируемой сопутствующей терапии, включая рецептурные (например, эстрогены, ралоксифен, тамоксифен) и безрецептурные препараты, а также о любых сопутствующих заболеваниях.

• Повышенный риск ишемических сердечно-сосудистых событий у пациентов с уже существовавшей ишемической болезнью сердца.

• Важность немедленного информирования клинициста в случае проявления серьезной аллергической реакции (например, отек лица, губ, языка и / или горла; затруднение глотания и / или дыхания).

• Риск гиперхолестеринемии. Важность мониторинга липопротеинов.

• Риск синдрома запястного канала. Важность информирования врача при возникновении щекотки, покалывания или онемения.

• Важность информирования пациентов о другой важной информации о мерах предосторожности. (См. Предостережения.)

Препараты

Наполнители в имеющихся в продаже лекарственных препаратах могут иметь клинически важные эффекты у некоторых людей; для получения подробной информации обратитесь к маркировке конкретного продукта.

За информацией о нехватке одного или нескольких из этих препаратов обращайтесь в Ресурсный центр по дефициту лекарств ASHP.

* доступно у одного или нескольких производителей, дистрибьюторов и / или переупаковщиков под общим (непатентованным) названием

Анастрозол

Маршруты	Лекарственные формы	Сильные стороны	Торговые марки	Производитель
Оральный	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 мг *	Анастрозол, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
			Аримидекс	АНИ

AHFS ^{DI Essentials ™.© Авторское право 2021 г., избранные изменения, 11 января 2021 г. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.}

† Использование в настоящее время не включено в маркировку, одобренную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Показать ссылки на статьи

Часто задаваемые вопросы

Подробнее об анастрозоле

Потребительские ресурсы

Профессиональные ресурсы

Другие бренды

Arimidex

Сопутствующие лечебные руководства

Заявление об ограничении ответственности в отношении медицинских услуг

Оказывают ли ингибиторы ароматазы неблагоприятное воздействие на когнитивные функции? | Исследование рака груди

1.

Шиллинг В., Дженкинс В.: когнитивные проблемы, о которых сообщают сами женщины, получающие адъювантную терапию по поводу рака груди. Eur J Oncol Nurs. 2007, 11: 6-15.

Артикул
PubMed

Google Scholar

2.

Schagen SB, Muller MJ, Boogerd W, Mellenbergh GJ, van Dam FS: Изменение когнитивной функции после химиотерапии: проспективное продольное исследование у пациентов с раком груди. J Natl Cancer Inst. 2006, 98: 1742-1745.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

3.

Варди Дж, Рурк С., Таннок IF: Оценка когнитивной функции, связанной с химиотерапией: обзор опубликованных исследований и рекомендации для будущих исследований. J Clin Oncol. 2007, 25: 2455-2463.

Артикул
PubMed

Google Scholar

4.

Hermelink K, Untch M, Lux MP, Kreienberg R, Beck T, Bauerfeind I, Munzel K: Когнитивные функции во время неоадъювантной химиотерапии рака груди: результаты проспективного многоцентрового продольного исследования.Рак. 2007, 109: 1905-1913.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

5.

Янсен CE, Додд MJ, Miaskowski CA, Dowling GA, Kramer J: Предварительные результаты длительного исследования изменений когнитивной функции у пациентов с раком груди, проходящих химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом. Психоонкология. 2008, 17: 1189-1195.

Артикул
PubMed

Google Scholar

6.

Kreukels BP, van Dam FS, Ridderinkhof KR, Boogerd W, Schagen SB: Постоянные нейрокогнитивные проблемы после адъювантной химиотерапии рака груди. Clin рака груди. 2008, 8: 80-87.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

7.

Варди Дж .: Когнитивные функции у выживших после рака груди. Cancer Treat Res. 2009, 151: 387-419.

Артикул
PubMed

Google Scholar

8.

Тамоксифен для лечения рака груди на ранних стадиях: обзор рандомизированных исследований. Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы. Ланцет. 1998, 351: 1451-1467.

9.

Риггс Б.Л., Хартманн Л.К .: Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — механизмы действия и применение в клинической практике. N Engl J Med. 2003, 348: 618-629.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

10.

Бурштейн Х.Дж., Преструд А.А., Зайденфельд Дж., Андерсон Х., Буххольц Т.А., Дэвидсон Н.Е., Гельмон К.Э., Джордано С.Х., Худис Калифорния, Малин Дж., Мамунас Е.П., Роуден Д., Солки А.Дж., Сауэрс М.Р., Стернс В. , Winer EP, Somerfield MR, Griggs JJ, Американское общество клинической онкологии: Руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии: обновленная информация об адъювантной эндокринной терапии для женщин с гормонально-рецепторно-положительным раком молочной железы.J Clin Oncol. 2010, 28: 3784-3796.

Артикул
PubMed

Google Scholar

11.

Шервин BB: Эстроген и когнитивные функции у женщин. Endocr Rev.2003, 24: 133-151.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

12.

Ciocca DR, Roig LM: Рецепторы эстрогенов в тканях, не являющихся мишенями человека: биологические и клинические последствия. Endocr Rev.1995, 16: 35-62.

CAS
PubMed

Google Scholar

13.

Gazzaley AH, Weiland NG, McEwen BS, Morrison JH: Дифференциальная регуляция мРНК NMDAR1 и белка эстрадиолом в гиппокампе крысы. J Neurosci. 1996, 16: 6830-6838.

CAS
PubMed

Google Scholar

14.

Луин В.Н.: Эстрадиол увеличивает активность холинацетилтрансферазы в специфических базальных ядрах переднего мозга и проекционных областях самок крыс.Exp Neurol. 1985, 89: 484-490.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

15.

O’Malley CA, Hautamaki RD, Kelley M, Meyer EM: Эффекты овариэктомии и бензоата эстрадиола на захват холина с высоким сродством, синтез ACh и высвобождение синаптосом коры головного мозга крысы. Brain Res. 1987, 403: 389-392.

Артикул
PubMed

Google Scholar

16.

Мацумото A: Синаптогенное действие половых стероидов на развивающийся и взрослый нейроэндокринный мозг. Психонейроэндокринология. 1991, 16: 25-40.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

17.

McEwen BS, Woolley CS: Эстрадиол и прогестерон регулируют структуру нейронов и синаптические связи у взрослых, а также в развивающемся мозге. Exp Gerontol. 1994, 29: 431-436.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

18.

Applebaum-Bowden D, McLean P, Steinmetz A, Fontana D, Matthys C, Warnick GR, Cheung M, Albers JJ, Hazzard WR: липопротеины, аполипопротеины и липолитические ферменты изменяются после введения эстрогена женщинам в постменопаузе. J Lipid Res. 1989, 30: 1895-1906.

CAS
PubMed

Google Scholar

19.

Шривастава Р.А., Бхасин Н., Шривастава Н.: Экспрессия гена аполипопротеина Е в различных тканях мыши и регуляция эстрогеном.Biochem Mol Biol Int. 1996, 38: 91-101.

CAS
PubMed

Google Scholar

20.

Yaffe K, Cauley J, Sands L, Browner W: Фенотип аполипопротеина E и снижение когнитивных функций в проспективном исследовании женщин пожилого возраста. Arch Neurol. 1997, 54: 1110-1114.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

21.

Chen S, Nilsen J, Brinton RD: Доза и временная картина воздействия эстрогена определяют нейрозащитный результат в нейронах гиппокампа: терапевтические последствия.Эндокринология. 2006, 147: 5303-5313.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

22.

Sumner BE, Grant KE, Rosie R, Hegele-Hartung C, Fritzemeier KH, Fink G: Влияние тамоксифена на переносчик серотонина и сайты связывания рецепторов 5-гидрокситриптамина (2A) и уровни мРНК в мозге овариэктомированных крысы с острой заменой эстрадиола или без нее. Brain Res Mol Brain Res. 1999, 73: 119-128.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

23.

Дженкинс В., Аткинс Л., Фаллоуфилд Л.: Влияет ли эндокринная терапия для лечения и профилактики рака груди на память и познавательные способности ?. Eur J Cancer. 2007, 43: 1342-1347.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

24.

Алехандре-Гомес М., Гарсия-Сегура Л.М., Гонсалес-Бургос I. Введение ингибитора биосинтеза эстрогена облегчает приобретение рабочей памяти у самцов крыс. Neurosci Res. 2007, 58: 272-277.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

25.

Aydin M, Yilmaz B, Alcin E, Nedzvetsky VS, Sahin Z, Tuzcu M: Влияние летрозола на уровни гиппокампа и кортикальных катехоламинергических нейротрансмиттеров, экспрессию молекул адгезии нервных клеток и пространственное обучение и память у самок крыс. Неврология. 2008, 151: 186-194.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

26.

Дженкинс В., Шиллинг В., Фаллоуфилд Л., Хауэлл А., Хаттон С.: Имеет ли гормональная терапия для лечения рака груди пагубное влияние на память и познание? Пилотное исследование. Психоонкология. 2004, 13: 61-66.

Артикул
PubMed

Google Scholar

27.

Бендер С.М., Серейка С.М., Бруфски А.М., Райан С.М., Фогель В.Г., Растоги П., Коэн С.М., Касилло Ф.Э., Берга С.Л.: Нарушения памяти при применении адъювантного анастрозола по сравнению с тамоксифеном у женщин с ранней стадией рака груди.Менопауза. 2007, 14: 995-998.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

28.

Дженкинс В.А., Амброзизин Л.М., Аткинс Л., Кузик Дж., Хауэлл А., Фаллоуфилд Л.Дж .: Влияние анастрозола на когнитивные функции у женщин в постменопаузе: рандомизированное двойное слепое исследование химиопрофилактики (IBIS II). Ланцет Онкол. 2008, 9: 953-961.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

29.

Schilder CM, Seynaeve C, Beex LV, Boogerd W, Linn SC, Gundy CM, Huizenga HM, Nortier JW, van de Velde CJ, van Dam FS, Schagen SB: Влияние тамоксифена и экземестана на когнитивное функционирование грудных пациентов в постменопаузе рак: результаты нейропсихологического исследования многонационального адъюванта тамоксифена и экземестана. J Clin Oncol. 2010, 28: 1294-1300.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

30.

Hermelink K, Henschel V, Untch M, Bauerfeind I, Lux MP, Munzel K: Краткосрочные эффекты вызванных лечением гормональных изменений на когнитивные функции у пациентов с раком груди: результаты многоцентрового проспективного продольного исследования. Рак. 2008, 113: 2431-2439.

Артикул
PubMed

Google Scholar

31.

Коллинз Б., Маккензи Дж., Стюарт А., Билаев С., Верма С. Когнитивные эффекты гормональной терапии у пациентов с раком груди на ранней стадии: проспективное исследование.Психоонкология. 2009, 18: 811-821.

Артикул
PubMed

Google Scholar

32.

Филлипс К.А., Риби К., Сан З., Стивенс А., Томпсон А., Харви В., Турлиманн Б., Кардосо Ф., Пагани О., Коутс А.С., Голдхирш А., Прайс К.Н., Гелбер Р.Д., Бернхард Дж .: Когнитивная функция. у женщин в постменопаузе, получающих адъювант летрозол или тамоксифен по поводу рака груди, в рандомизированном исследовании BIG 1-98. Грудь (Эдинбург, Шотландия). 2010, 19: 388-395.

Артикул

Google Scholar

33.

Филлипс К.А., Олдридж Дж., Риби К., Сан З., Томпсон А., Харви В., Турлиманн Б., Кардосо Ф, Пагани О., Коутс А.С., Голдхирш А., Прайс К.Н., Гелбер Р.Д., Бернхард Дж .: Когнитивная функция у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе. через год после завершения адъювантной эндокринной терапии летрозолом и / или тамоксифеном в исследовании BIG 1-98. Лечение рака груди Res. 2011, 126: 221-226.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

34.

Домашняя страница CogState.[http://www.cogstate.com]

35.

Бакстер Н.Н., Дарем С.Б., Филлипс К.А., Хаберманн Э., Вирнинг Б.А.: Риск деменции у пожилых людей, переживших рак груди: популяционное когортное исследование ассоциации с адъювантной химиотерапией. J Am Geriatr Soc. 2009, 57: 403-411.

Артикул
PubMed

Google Scholar

36.

Рокка В.А., Гроссардт Б.Р., Шустер Л.Т.: овариэктомия, менопауза, эстроген и когнитивное старение: временная гипотеза.Neurodegener Dis. 2010, 7: 163-166.

CAS
Статья
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

37.

Фарраг А.К., Хедр Э.М., Абдель-Алим Х., Рагех Т.А.: Влияние хирургической менопаузы на когнитивные функции. Демент Гериатр Cogn Disord. 2002, 13: 193-198.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

38.

Филлипс С.М., Шервин ББ: Влияние эстрогена на функцию памяти у женщин в период хирургической менопаузы.Психонейроэндокринология. 1992, 17: 485-495.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

39.

Шервин BB: Заместительная терапия эстрогенами и / или андрогенами и когнитивное функционирование у хирургических женщин в менопаузе. Психонейроэндокринология. 1988, 13: 345-357.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

40.

Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, Ahlskog JE, Grossardt BR, de Andrade M, Melton LJ: Повышенный риск когнитивных нарушений или деменции у женщин, перенесших овариэктомию перед менопаузой.Неврология. 2007, 69: 1074-1083.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

41.

Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, Bonds D, Brunner R, Brzyski R, Caan B, Chlebowski R, Curb D, Gass M, Hays J, Heiss G , Hendrix S, Howard BV, Hsia J, Hubbell A, Jackson R, Johnson KC, Judd H, Kotchen JM, Kuller L, LaCroix AZ, Lane D, Langer RD, Lasser N, Lewis CE, Manson J, et al: Effects конъюгированного конского эстрогена у женщин в постменопаузе с гистерэктомией: рандомизированное контролируемое исследование Инициативы по охране здоровья женщин.ДЖАМА. 2004, 291: 1701-1712.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

42.

Shumaker SA, Legault C, Kuller L, Rapp SR, Thal L, Lane DS, Fillit H, Stefanick ML, Hendrix SL, Lewis CE, Masaki K, Coker LH, Исследование памяти инициативы по женскому здоровью: конъюгированные лошади эстрогены и частота вероятного слабоумия и умеренных когнитивных нарушений у женщин в постменопаузе: исследование памяти Инициативы женского здоровья. ДЖАМА. 2004, 291: 2947-2958.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

43.

Прайс К.Н., Голдхирш A: Обновление клинических испытаний: Международная группа по изучению рака молочной железы. Рак молочной железы Res. 2005, 7: 252-254.

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

44.

Pfeiler G, Königsberg R, Singer CF, Seifert M, Dubsky PC, Samonigg H, Bjelic-Radisic V, Greil R, Marth C, Gnant M: Влияние индекса массы тела (ИМТ) на эндокринную терапию в Пациенты с пременопаузальным раком молочной железы: анализ исследования ABCSG-12 [аннотация 512].J Clin Oncol. 2010, 28 (доп. 15): 71С-

Google Scholar

45.

Ariazi EA, Leitão A, Oprea T.I, Chen B, Louis T., Bertucci AM, Sharma CG, Gill SD, Kim HR, Shupp HA, Pyle JR, Madrack A, Donato AL, Cheng D, Paige JR , Jordan VC: 17-гидроксилированный метаболит Экземестана оказывает биологические эффекты как андроген. Mol Cancer Ther. 2007, 6: 2817-2827.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

46.

Hirshman E, Merritt P, Wang CC, Wierman M, Budescu DV, Kohrt W, Templin JL, Bhasin S: Доказательства того, что андрогенные и эстрогенные метаболиты способствуют влиянию дегидроэпиандростерона на когнитивные функции у женщин в постменопаузе. Horm Behav. 2004, 45: 144-155.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

47.

Schilder CM, Eggens PC, Seynaeve C, Linn SC, Boogerd W, Gundy CM, Beex LV, Van Dam FS, Schagen SB: нейропсихологическое функционирование у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе, получавших тамоксифен или экземестан после AC-химиотерапии : перекрестные результаты нейропсихологического исследования на стороне КОМАНДЫ.Acta Oncol. 2009, 48: 76-85.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

48.

Pullens MJ, De Vries J, Roukema JA: Субъективная когнитивная дисфункция у пациентов с раком груди: систематический обзор. Психоонкология. 2010, 19: 1127-1138.

Артикул
PubMed

Google Scholar

Рандомизированное пилотное испытание гормона роста с анастрозолом в сравнении с одним гормоном роста, начинающееся в самом конце полового созревания у подростков с идиопатическим низким ростом | Международный журнал детской эндокринологии

1.

Ранке МБ: К консенсусу в отношении определения идиопатического низкого роста. Horm Res 1996, 45 (Дополнение 2) : 64–6.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

2.

Коэн П., Рогол А.Д., Дил С.Л., Саенгер П., Рейтер Е.О., Росс Дж.Л., и др. .: Консенсусное заявление по диагностике и лечению детей с идиопатическим низким ростом: краткое изложение роста Общество исследования гормонов, Детское эндокринное общество Лоусона Уилкинса и Семинар Европейского общества детской эндокринологии. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 4210-7. 10.1210 / jc.2008-0509

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

3.

Wit JM, Clayton PE, Rogol AD, Savage MO, Saenger PH, Cohen P: Идиопатический низкий рост: определение, эпидемиология и диагностическая оценка. Гормона роста IGF Res 2008, 18 (2) : 89–110. 10.1016 / j.ghir.2007.11.004

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

4.

Rosenfeld RG, Hwa V: К молекулярной основе идиопатического низкого роста. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89 (3) : 1066-7. 10.1210 / jc.2004-0092

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

5.

Wit JM, Kamp GA, Rikken B: Спонтанный рост и ответ на лечение гормоном роста у детей с дефицитом гормона роста и идиопатическим низким ростом. Pediatr Res 1996, 39: 295–302.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

6.

Rekers-Mombarg LT, Wit JM, Massa GG, Ranke MB, Buckler JM, Butenandt O, et al. .: Спонтанный рост идиопатического невысокого роста. Европейская исследовательская группа Arch Dis Child 1996, 75 (3) : 175–80. 10.1136 / adc.75.3.175

CAS
Статья

Google Scholar

7.

Остроумие JM: Идиопатический невысокий рост: размышления о его определении и спонтанном росте. Horm Res 2007, 67 (Приложение 1) : 50–7.

CAS

Google Scholar

8.

Цена DA: Самопроизвольный рост взрослых у пациентов с идиопатическим низким ростом. Horm Res 1996, 45 (Дополнение 2) : 59–63.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

9.

Ранке М.Б., Грауэр М.Л., Кистнер К., Блюм В.Ф., Воллманн HA: Спонтанный рост взрослого человека при идиопатическом низком росте. Horm Res 1995, 44 (4) : 152–7. 10.1159 / 000184616

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

10.

Leschek EW, Rose SR, Yanovski JA, Troendle JF, Quigley CA, Chipman JJ, et al .: Влияние лечения гормоном роста на рост взрослых у детей периубертатного возраста с идиопатическим низким ростом: рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89 (7) : 3140–8. 10.1210 / jc.2003-031457

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

11.

McCaughey ES, Mulligan J, Voss LD, Betts PR: Рандомизированное испытание гормона роста на коротких нормальных девочках. Ланцет 1998, 351 (9107) : 940–4. 10.1016 / S0140-6736 (05) 60604-6

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

12.

Альбертссон-Викланд К., Аронсон А.С., Густафссон Дж., Хагенес Л., Иварссон С.А., Йонссон Б., и др. .: Дозозависимый эффект гормона роста на конечный рост у детей с низким ростом без дефицита гормона роста. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93 (11) : 4342–50. 10.1210 / jc.2008-0707

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

13.

López-Siguero JP, García-Garcia E, Carralero I, Martínez-Aedo MJ: Рост взрослого у детей с идиопатическим низким ростом, получавших гормон роста. J Pediatr Endocrinol Metab 2000, 13 (9) : 1595–1602.

Артикул
PubMed

Google Scholar

14.

Coutant R, Rouleau S, Despert F, Magontier N, Loisel D, Limal JM: Рост и рост во взрослом возрасте у детей, получавших GH, с незатронутым дефицитом GH и идиопатическим низким ростом: влияние магнитно-резонансной томографии гипофиза Выводы. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86 (10) : 4649–54.10.1210 / jcem.86.10.7962

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

15.

Lopez-Siquero JP, Martínez-Aedo MJ, Moreno-Molina JA: Окончательный рост после терапии гормоном роста у детей с идиопатическим низким ростом и субнормальной скоростью роста. Acta Pediatr 1996, 85: 113–47.

Артикул

Google Scholar

16.

Hindmarsh PC, Brook CG: Окончательный рост невысоких нормальных детей, получавших гормон роста. Ланцет 1996, 348 (9019) : 13–6. 10.1016 / S0140-6736 (96) 01038-0

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

17.

Wit JM, Rekers-Mombarg LT, Голландская консультативная группа по гормону роста: Окончательный прирост роста с помощью терапии GH у детей с идиопатическим низким ростом зависит от дозы. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87 (2) : 604–11. 10.1210 / jcem.87.2.8225

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

18.

Buchlis JG, Irizarry L, Crotzer BC, Shine BJ, Allen L, MacGillivray MH: Сравнение конечных показателей роста детей с идиопатической недостаточностью роста, получавших гормон роста, и нелеченных. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 1998, 83 (4) : 1075–9.10.1210 / jcem.83.4.4703

CAS
Статья

Google Scholar

19.

Christensen TL, Djurhuus CB, Clayton P, Christiansen JS: Оценка взаимосвязи между ростом взрослого человека и качеством жизни, связанным со здоровьем, среди населения Великобритании в целом. Clin Endocrinol (Oxf) 2007, 67: 407–12. 10.1111 / j.1365-2265.2007.02901.x

CAS
Статья

Google Scholar

20.

Coste J, Pouchot J, Carel JC: Рост и качество жизни, связанное со здоровьем: общенациональное демографическое исследование. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 3231–9. 10.1210 / jc.2012-1543

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

21.

Theunissen NC, Kamp GA, Koopman HM, Zwinderman KA, Vogels T, Wit JM: Качество жизни и самооценка у детей, леченных от идиопатического низкого роста. J Pediatr 2002, 140 (5) : 507–15. 10.1067 / mpd.2002.123766

Артикул
PubMed

Google Scholar

22.

Рэдклифф Д. Д., Плискин Дж. С., Сильверс Дж. Б., Каттлер Л: Терапия гормоном роста и качество жизни взрослых и детей. Фармакоэкономика 2004, 22: 499–524. 10.2165 / 00019053-200422080-00003

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

23.

Sandberg DE, Brook AE, Campos SP: Низкий рост: психологическое бремя, требующее терапии гормоном роста? Педиатрия 1994, 94: 832–40.

CAS
PubMed

Google Scholar

24.

Буллингер М: Психологические критерии лечения детей с идиопатическим низким ростом. Horm Res Paediatr 2011, 76 (Дополнение 3) : 20–3.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

25.

Чаплин Ж.Э .: Качество жизни, связанное с ростом. Horm Res Paediatr 2011, 76 (Дополнение 3) : 51–2.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

26.

Dunkel L, Wit JM: Развитие идиопатического невысокого роста. Horm Res Paediatr 2011, 76 (Приложение 3) : 1–60.

PubMed

Google Scholar

27.

Ноекер М: Психологическое функционирование при идиопатическом невысоком росте. Horm Res Paediatr 2011, 76 (Дополнение 3) : 52–6.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

28.

Rekers-Mombarg LT, Busschbach JJ, Massa GG, Dicke J, Wit JM: Качество жизни молодых людей с идиопатическим низким ростом: эффект лечения гормоном роста. Голландская рабочая группа по гормону роста Acta Paediatr 1998, 87 (8) : 865–70.

CAS

Google Scholar

29.

Sandberg DE: Психосоциальные аспекты невысокого роста и управление им: добрые дела требуют хорошей науки. Horm Res Paediatr 2011, 76 (Дополнение 3) : 37–9.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

30.

Sandberg DE, Bukowski WM, Fung CM, Noll RB: Рост и социальная адаптация: являются ли крайности причиной для беспокойства и действий? Педиатрия 2004, 114 (3) : 744–50.10.1542 / peds.2003-1169-L

Артикул
PubMed

Google Scholar

31.

Rosenbloom AL: Идиопатический низкий рост: загадки определения и лечения. Int J Pediatr Endocrinol 2009., 470378:

Google Scholar

32.

Voss LD: Терапия гормоном роста для невысокого нормального ребенка: кому это нужно и кому это нужно? Дело против терапии гормоном роста. J Pediatr 2000, 136 (1) : 103–6. 10.1016 / S0022-3476 (00)

-1

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

33.

Ambler GR, Fairchild J, Wilkinson DJ: Дебаты: идиопатический низкий рост следует лечить гормоном роста. J Детский педиатр 2013, 49 (3) : 165–9. 10.1111 / j.1440-1754.2012.02465.x

Артикул
PubMed

Google Scholar

34.

Guyda HJ: Четыре десятилетия терапии гормоном роста для маленьких детей: чего мы достигли? J Clin Endocrinol Metab 1999, 84 (12) : 4307–16. 10.1210 / jcem.84.12.6189

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

35.

Rosenbloom AL: Детская эндокосметология и эволюция диагностики и лечения роста. J Pediatr 2011, 158 (2) : 187–93.10.1016 / j.jpeds.2010.10.004

Статья
PubMed

Google Scholar

36.

Collett-Solberg PF: Последние сведения о терапии гормоном роста у детей. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 573–9. 10.1210 / jc.2010-1131

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

37.

Ranke MB: Лечение детей и подростков с идиопатическим невысоким ростом. Nat Rev Endocrinol 2013, 9: 325–34. 10.1038 / nrendo.2013.71

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

38.

Finkelstein BS, Imperiale TF, Speroff T, Marrero U, Radcliffe DJ, Cuttler L: Влияние терапии гормоном роста на рост у детей с идиопатическим низким ростом: метаанализ. Arch Pediatr Adolesc Med 2002, 156: 230–40. 10.1001 / архпеди.156.3.230

Артикул
PubMed

Google Scholar

39.

Bryant J, Baxter L, Cave CB, Milne R: Рекомбинантный гормон роста для лечения идиопатического невысокого роста у детей и подростков. Кокрановская база данных Syst Rev 2007, CD004440.

Google Scholar

40.

Deodati A, Peschiaroli E, Cianfarani S: Обзор рандомизированных контролируемых исследований гормона роста у детей с идиопатическим низким ростом. Horm Res Paediatr 2011, 76 (Дополнение 3) : 40–2.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

41.

Сотос Дж. Ф., Токар Нью-Джерси: Гормон роста значительно увеличивает взрослый рост детей с идиопатическим низким ростом: сравнение подгрупп и польза. Int J Pediatr Endocrinol 2014, 2014 (1) : 15. 10.1186 / 1687-9856-2014-15

Статья
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

42.

Loche S, Cambiaso P, Setzu S, Carta D, Marini R, Borrelli P, и др. .: Окончательный рост после терапии гормоном роста у детей с низким ростом, не страдающих дефицитом гормона роста. J Pediatr 125: 196–2000.

43.

Wit JM, Rekers-Mombarg LT, Cutler GB, Crowe B, Beck TJ, Roberts K, et al .: Лечение гормоном роста (GH) до конечного роста у детей с идиопатическим низким ростом: доказательства для эффекта дозы. J Pediatr 2005, 146: 45–53.10.1016 / j.jpeds.2004.08.055

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

44.

Hintz RL, Attie KM, Baptista J, Roche A: Влияние лечения гормоном роста на рост взрослых детей с идиопатическим низким ростом. Genentech Collaborative Group N Engl J Med 1999, 340: 502–7.

CAS

Google Scholar

45.

Ли П.А., Савендаль Л., Оливер И., Таубер М., Бланкенштейн О., Росс Дж., и др. .: Сравнение реакции на 2-летнее лечение гормоном роста у детей с изолированным дефицитом гормона роста, рожденных маленькими для гестационного возраста, идиопатического низкого роста или недостаточности нескольких гормонов гипофиза: объединенные результаты двух крупных обсервационных исследований. Int J Pediatr Endocrinol 2012, 2012: 22. 10.1186 / 1687-9856-2012-22

Статья
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

46.

Dahlgren J: Результаты роста у лиц с идиопатическим низким ростом, получавших терапию гормоном роста. Horm Res Paediatr 2011, 76 (Дополнение 3) : 42–5.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

47.

Hopwood NJ, Hintz RL, Gertner JM, Attie KM, Johanson AJ, Baptista J, et al .: Реакция роста детей с дефицитом гормона роста и выраженным низким ростом в течение трех лет терапия гормоном роста.1993. J Pediatr 1994, 123: 215–22.

Артикул

Google Scholar

48.

Hughes IP, Harris M, Choong CS, Ambler G, Cutfield W., Hofman P, и др. .: Режимы гормона роста в Австралии: анализ первых 3 лет лечения идиопатической недостаточности гормона роста и идиопатический невысокий рост. Clin Endocrinol (Oxf) 2012, 77: 62–71. 10.1111 / j.1365-2265.2011.04230.x

CAS
Статья

Google Scholar

49.

Van Gool SA, Kamp GA, Odink RJ, de Muinck Keizer-Schrama SM, de Waal HA Dv, Oostdijk W, и др. .: Лечение высокими дозами гормона роста у молодых у детей с идиопатическим низким ростом рост взрослого не увеличивается. Eur J Endocrinol 2010, 162: 653–60. 10.1530 / EJE-09-0880

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

50.

Cohen P, Germak J, Rogol AD, Weng W, Kappelgaard AM, Rosenfeld RG: Различная степень чувствительности к гормону роста (GH) и инсулиноподобному фактору роста (IGF) у детей с идиопатическим низким ростом по сравнению с пациентами с дефицитом GH : данные исследования дозирования на основе IGF у маленьких детей. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 2089–98. 10.1210 / jc.2009-2139

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

51.

Cohen P, Weng W, Rogol AD, Rosenfeld RG, Kappelgaard AM, Germak J: Дозосберегающие и повышающие безопасность эффекты режима дозирования на основе IGF-I у маленьких детей, получавших гормон роста в течение 2-летнего рандомизированного исследования. контролируемое исследование: терапевтические и фармакоэкономические соображения. Clin Endocrinol (Oxf) 2014.

Google Scholar

52.

Cohen P, Rogol AD, Weng W, Kappelgaard AM, Rosenfeld RG, Germak J: Эффективность дозирования гормона роста (GH) на основе IGF у низкорослых детей без дефицита GH (nonGHD) с низким IGF- I не имеет отношения к базальному уровню IGF-I. Clin Endocrinol (Oxf) 2013, 78: 405–14. 10.1111 / с.12014

CAS
Статья

Google Scholar

53.

Roche AF: Заключительная фаза роста роста. Рост, генетика и гормоны 1989, 5: 4–6.

Google Scholar

54.

Roche AF: Рост, созревание и состав тела. Продольное исследование Фелса 1929–1991 .Нажмите CU; 1992. 104–106 и 132–138

Книга

Google Scholar

55.

Tanner JM, Whitehouse RH: Клинические продольные стандарты роста, веса, скорости роста, скорости веса и стадий полового созревания. Arch Dis Child 1976, 51: 170–9. 10.1136 / adc.51.3.170

CAS
Статья
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

56.

Tanner JM, Whitehouse RH, Marubini E, Resele LF: Всплеск подросткового роста мальчиков и девочек по исследованию роста Харпендена. Ann Hum Biol 1976, 3: 109–26. 10.1080 / 03014467600001231

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

57.

Wit JM, Hero M, Nunez SB: Ингибиторы ароматазы в педиатрии. Nat Rev Endocrinol 2011, 8: 135–47. 10.1038 / nrendo.2011.161

Артикул
PubMed

Google Scholar

58.

Dunkel L: Обновленная информация о роли ингибиторов ароматазы в нарушениях роста. Horm Res 2009, 71 (Дополнение 1) : 57–63.

CAS
PubMed

Google Scholar

59.

Dunkel L: Использование ингибиторов ароматазы для увеличения конечного роста. Mol Cell Endocrinol 2006, 254–255: 207–16.

Артикул
PubMed

Google Scholar

60.

Шульман Д.И., Фрэнсис Г.Л., Палмерт М.Р., Эагстер Е.А.: Использование ингибиторов ароматазы у детей и подростков с нарушениями роста и развития подростков. Педиатрия 2008, 121: e975–83. 10.1542 / peds.2007-2081

Артикул
PubMed

Google Scholar

61.

Mauras N: Стратегии максимального увеличения полового созревания у детей с низким ростом. Endocrinol Metab Clin North Am 2009, 38: 613–24. 10.1016 / j.ecl.2009.06.004

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

62.

Dunkel L: Использование ингибиторов ароматазы не по назначению для увеличения роста: безопасно ли это. Horm Res Paediatr 2010, 74: 436–7. 10.1159 / 000317434

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

63.

Dunkel L: Лечение идиопатического низкого роста: эффекты аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, ингибиторов ароматазы и анаболических стероидов. Horm Res Paediatr 2011, 76 (Дополнение 3) : 27–9.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

64.

Диаз-Томас А., Шульман D: Использование ингибиторов ароматазы у детей и подростков: что нового? Curr Opin Pediatr 2010, 22: 501–7.10.1097 / MOP.0b013e32833ab888

Статья
PubMed

Google Scholar

65.

Geffner ME: Для обсуждения: Ингибиторы ароматазы для увеличения роста: потеряли ли мы наши запреты? Pediatr Endocrinol Rev 2008, 5: 756–9.

PubMed

Google Scholar

66.

Geffner ME: Ингибиторы ароматазы для увеличения роста: требуется постоянная осторожность и исследования. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2009, 1: 256–61. 10.4274 / jcrpe.v1i6.256

Артикул
PubMed

Google Scholar

67.

Wickman S, Sipilä I, Ankarberg-Lindgren C, Norjavaara E, Dunkel L: Специфический ингибитор ароматазы и потенциальное увеличение взрослого роста у мальчиков с задержкой полового созревания: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 2001, 357: 1743–8. 10.1016 / S0140-6736 (00) 04895-9

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

68.

Hero M, Norjavaara E, Dunkel L: Ингибирование биосинтеза эстрогена с помощью мощного ингибитора ароматазы увеличивает прогнозируемый рост взрослого у мальчиков с идиопатическим низким ростом: рандомизированное контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90: 6396-402. 10.1210 / jc.2005-1392

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

69.

Hero M, Wickman S, Dunkel L: Лечение ингибитором ароматазы летрозолом в подростковом возрасте увеличивает почти конечный рост у мальчиков с конституциональной задержкой полового созревания. Clin Endocrinol (Oxf) 2006, 64: 510–3. 10.1111 / j.1365-2265.2006.02499.x

CAS
Статья

Google Scholar

70.

Salehpour S, Alipour P, Razzaghy-Azar M, Ardeshirpour L, Shamshiri A, Monfared MF, et al. .: Двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение эффектов летрозола и оксандролона на рост и рост половое созревание детей с конституциональной задержкой полового созревания и идиопатическим низким ростом. Horm Res Paediatr 2010, 74: 428–35. 10.1159 / 000315482

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

71.

Hero M, Toiviainen-Salo S, Wickman S, Mäkitie O, Dunkel L: Морфология позвонков у мужчин, получавших ингибиторы ароматазы, с идиопатическим низким ростом или конституциональной задержкой полового созревания. J Bone Miner Res 2010, 25: 1536–43. 10.1002 / jbmr.56

Артикул
PubMed

Google Scholar

72.

Mauras N, Welch S, Rini A, Klein KO: Открытое 12-месячное пилотное исследование эффектов анастрозола, ингибитора ароматазы, на мальчиков-подростков с дефицитом гормона роста (GH). J Pediatr Endocrinol Metab 2004, 17: 1597–606.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

73.

Mauras N, Gonzalez de Pijem L, Hsiang HY, Desrosiers P, Rapaport R, Schwartz ID, et al. .: Анастрозол увеличивает прогнозируемый рост взрослых мужчин невысокого роста, получавших гормон роста: рандомизированное, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование в течение одного-трех лет. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 823–31. 10.1210 / jc.2007-1559

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

74.

Винселе С., Табоне М.Д., Бертье М., Боннефой М.С., Шевалье Б., Лемер Дж. П., и др. .: Le carnet de santé de l’enfant est-il informatif? Оценка в различных структурах по предотвращению и развитию. Arch Pediatr 2003, 10 (5) : 403–9. 10.1016 / S0929-693X (03) 00086-1

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

75.

Greulich WaP S: Радиографический атлас развития скелета кисти и запястья . Stanford University Press; 1959.

Google Scholar

76.

O’Connor JE, Bogue C, Spence LD, Last J: Метод установления взаимосвязи между хронологическим возрастом и стадией сращения на основе рентгенографической оценки эпифизарного сращения в колене: исследование населения Ирландии. Дж Анат 2008, 212: 198–209. 10.1111 / j.1469-7580.2007.00847.x

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

77.

Рош А.Ф., Вайнер Х., Тиссен D: Коленный сустав как биологический индикатор .Нью-Йорк: Пленум Пресс; 1975.

Google Scholar

78.

Коэн П., Рогол А.Д., Ховард С.П., Брайт Г.М., Каппельгаард А.М., Розенфельд Р.Г .: Дозирование гормона роста на основе инсулина у детей: рандомизированное контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 2480-6. 10.1210 / jc.2007-0204

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

79.

Гарн С.М., Рохман К.Г., Апфельбаум B: Полное эпифизарное сращение кисти. Am J Phys Anthropol 1961, 19: 365–72. 10.1002 / ajpa.13301

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

80.

Shams K, Cameo T, Fennoy I., Hassoun AA, Lerner SE, Aranoff GS, et al. .: Анализ результатов терапии ингибиторами ароматазы для увеличения роста взрослых мужчин с прогнозируемым низким ростом взрослых и / или или быстрое половое созревание: обзор ретроспективной карты. J Pediatr Endocrinol Metab 2014, 27 (7–8) : 725–30.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

81.

Дюран-Залески I: Развитие идиопатического невысокого роста: стоимость по сравнению с распределением ресурсов. Horm Res Paediatr 2011, 76 (Дополнение 3) : 33–5.

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

82.

Bell J, Parker KL, Swinford RD, Hoffman AR, Maneatis T, Lippe B: Долгосрочная безопасность рекомбинантного гормона роста человека у детей. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 167–77. 10.1210 / jc.2009-0178

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

83.

Quigley CA, Gill AM, Crowe BJ, Robling K, Chipman JJ, Rose SR, et al. .: Безопасность лечения гормоном роста у педиатрических пациентов с идиопатическим низким ростом. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90 (9) : 5188–96. 10.1210 / jc.2004-2543

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

84.

Розенфельд Р.Г., Коэн П., Робисон Л.Л., Берку Б.Б., Клейтон П., Хоффман А.Р., и др. .: Долгосрочное наблюдение за терапией гормоном роста. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97 (1) : 68–72. 10.1210 / jc.2011-2294

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

85.

Kemp SF, Kuntze J, Attie KM, Maneatis T, Butler S, Frane J, и др. .: Результаты эффективности и безопасности длительного лечения гормоном роста идиопатического невысокого роста. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90 (9) : 5247–53. 10.1210 / jc.2004-2513

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

86.

Savendahl L, Maes M, Albertsson-Wikland K, Borgstrom B, Carel JC, Henrard S, et al .: Долгосрочная смертность и причины смерти у изолированных пациентов с GHD, ISS и SGA, получавших рекомбинантный гормон роста в детстве, в Бельгии, Нидерландах и Швеции: предварительный отчет трех стран, участвующих в исследовании EU SAGhE. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: E213-7. 10.1210 / jc.2011-2882

Артикул
PubMed

Google Scholar

87.

De Ronde W, de Jong FH: Ингибиторы ароматазы у мужчин: эффекты и терапевтические возможности. Reprod Biol Endocrinol 2011, 9: 93. 10.1186 / 1477-7827-9-93

CAS
Статья
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

88.

Raven G, de Jong FH, Kaufman JM, de Ronde W: У мужчин уровни периферического эстрадиола напрямую отражают действие эстрогенов на гипоталамо-гипофизарном уровне по подавлению секреции гонадотропинов. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 3324-8.10.1210 / jc.2006-0462

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

89.

T’Sjoen GG, Giagulli VA, Delva H, Crabbe P, De Bacquer D, Kaufman JM: Сравнительная оценка реакции гонадотропинов на ингибирование ароматазы у молодых и пожилых мужчин. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90: 5717–22. 10.1210 / jc.2005-0982

Артикул
PubMed

Google Scholar

90.

Hero M, Ankarberg-Lindgren C, Taskinen MR, Dunkel L: Блокада биосинтеза эстрогена у мальчиков периубертатного возраста: влияние на метаболизм липидов, чувствительность к инсулину и состав тела. Eur J Endocrinol 2006, 155: 453–60. 10.1530 / eje.1.02226

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

91.

Jolliffe CJ, Janssen I: Распределение липопротеинов по возрасту и полу у подростков. Тираж 2006, 114: 1056–62. 10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.620864

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

92.

Wickman S, Kajantie E, Dunkel L: Эффекты подавления действия эстрогена летрозолом, ингибитором ароматазы p450, на минеральную плотность костной ткани и метаболизм костей у мальчиков пубертатного возраста. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 3785–93. 10.1210 / jc.2002-021643

CAS
Статья
PubMed

Google Scholar

93.

Hero M, Makitie O, Kroger H, Nousiainen E, Toiviainen-Salo S, Dunkel L: Влияние терапии ингибиторами ароматазы на метаболизм костной ткани, рост кортикальной кости и морфологию позвонков у мальчиков пре- и периубертатного возраста с идиопатическими заболеваниями.