Turinabol: Туринабол – показания и противопоказания препарата

МИШЕЛЬ МАРТИН, ВЕДУЩИЙ:

Теперь пришло время слов, которые вы услышите. Именно здесь мы пытаемся понять истории, о которых мы будем больше слышать, анализируя некоторые связанные с ними слова.Сегодня наше слово — Туринабол. Это оральный стероид. Возможно, вы помните, что слышали о нем после окончания холодной войны, когда стало известно, что его обычно давали молодым спортсменам из Восточной Германии, которые участвовали в соревнованиях в 1970-х и 1980-х годах. Позже многие из них пострадали от разрушительных последствий для здоровья.

Оказывается, он возвращается в высшую бейсбольную лигу. За последние недели трое игроков были отстранены от занятий за прием препарата. Мы задавались вопросом, что за этим стоит и есть ли что-то еще, поэтому мы позвонили ESPN T.Дж. Куинн, и он с нами из Нью-Йорка. T.J., большое спасибо за то, что присоединились к нам.

T.J. КУИНН: С удовольствием.

МАРТИН: Не могли бы вы рассказать нам немного больше о Туринаболе? Как это работает? Зачем ты это взял?

КУИНН: Вы принимаете его, потому что он делает все, что вы хотите от анаболического стероида — вы становитесь больше, сильнее и быстрее. Он стал популярным отчасти потому, что у него не было некоторых ужасных побочных эффектов, которые были у других лекарств, когда они были — все экспериментировали на себе и своих спортсменах в 70-х годах.

МАРТИН: Вы подняли два вопроса, о которых я хотел вам задать. Во-первых, я помню истории, когда стало известно о масштабах допинговой системы в Восточной Германии. А рассказы о последствиях для здоровья, появившиеся позже, до сих пор вызывают большую тревогу. Я имею в виду, вы говорите о почечной недостаточности, хронической боли в суставах, бесплодии, импотенции, не говоря уже о женщинах, особенно об изменениях их внешнего вида, которые необратимы. Итак, в Восточной Германии принято считать, что этих детей заставляли брать их.Зачем кому-то все еще это брать, и почему вы это делаете, зная, что это легко обнаруживается?

КУИНН: Кажется, существует постоянное напряжение мысли, что каким-то образом для меня все будет по-другому. И обычно, когда у вас есть кто-то, кто принимает подобное лекарство, кто-то предлагает им принять его. Обычно им на ухо кто-то объясняет, почему их не поймают прямо до того момента, когда они поймают.

МАРТИН: Отстраненные спортсмены говорят, что они не знали, что это то, что они принимают.Возможно ли, что это вещество может появиться в легальном продукте без вашего ведома?

КУИНН: Трудно сказать. Я имею в виду, что они приводят очень веские доводы, но как и многие спортсмены, которые оказались обманутыми. У вас есть три бейсболиста высшей лиги и один боец ​​UFC, и все они собрались вместе и сказали, что собираются сравнить все, что они сделали за последние несколько месяцев своей жизни, чтобы попытаться объяснить, почему они Имею положительный результат теста на этот препарат.На рынке есть один продукт, который, как известно, имеет его следы, и Антидопинговое агентство США включило его в свой список высокого риска, но все эти спортсмены говорят, что не принимали этот препарат.

МАРТИН: Что вы думаете об этом, если вы не возражаете, если я спрошу? Я имею в виду, вы внимательно следили за этим. Вы прикрываете это. Вы журналист-расследователь. Что вы об этом думаете?

КУИНН: Нет, это забавно. Сначала вы слышите отрицание и думаете: да, это — вы знаете, у всех одно и то же отрицание.Не знаю, как это попало в мое тело. Есть несколько вещей, которые делают этот случай немного другим. Во-первых, почему это лекарство, когда есть так много других, более эффективных лекарств, которые вы могли бы принимать? Одна вещь, которая действительно выделялась, — это тот факт, что два из этих игроков дали положительный результат во время весенних тренировок, и это единственный раз, когда они знают, что собираются пройти тестирование.

Baseball смотрит на это и говорит: «Это потому, что они приняли препарат задолго до весенних тренировок, думая, что это очистит их системы, и не понимали, что улучшенное тестирование их поймает».Игроки говорят им: это доказательство того, что они не собирались этого делать, потому что кто будет достаточно глуп, чтобы взять что-то и затем дать положительный результат на весенних тренировках?

МАРТИН: Т.Дж. Куинн — корреспондент ESPN, он был с нами из Нью-Йорка. T.J., большое спасибо за то, что поговорили с нами.

КУИНН: В любое время.

Авторские права © 2016 NPR. Все права защищены. Посетите страницы условий использования и разрешений на нашем веб-сайте www.npr.org для получения дополнительной информации.

стенограмм NPR создаются в срочном порядке Verb8tm, Inc., подрядчиком NPR, и производятся с использованием патентованного процесса транскрипции, разработанного NPR. Этот текст может быть не в окончательной форме и может быть обновлен или изменен в будущем. Точность и доступность могут отличаться. Авторитетной записью программирования NPR является аудиозапись.

Метаболизм перорального туринабола с помощью ферментов цитохрома P450, синтезирующих человеческий стероидный гормон

Анализ метаболизма OT человеческими стероидогенными ферментами P450 in vitro .coli

, как описано ранее (ссылки см. в материалах и методах ). Естественная цепь переноса электронов от НАДФН к Р450 была восстановлена ​​человеческими Adx и AdR для митохондриальных ферментов P450 и CPR для микросомальных ферментов P450, и реакция поддерживалась системой регенерации НАДФН. Предполагаемое образование продукта было проанализировано с помощью ВЭЖХ и суммировано в таблице 1. Он продемонстрировал метаболизм ОТ посредством CYP11A1, а также двух изоформ подсемейства CYP11B.Напротив, микросомальные ферменты P450 CYP17A1, CYP19A1 и CYP21A2 не показали никакой конверсии этого ААС. CYP11B1- и CYP11B2-зависимое превращение ОТ демонстрирует различные, но частично перекрывающиеся паттерны продуктов (рис. 1). Предполагается, что метаболиты с одинаковым временем удерживания при измерениях ВЭЖХ являются одними и теми же производными ОТ. В то время как CYP11B1 образует один основной метаболит (1), а также два побочных продукта (2 и 3) в незначительных количествах, CYP11B2 производит три основных продукта (1, 4 и 5) и три промежуточных (2) или побочных продукта (3 и 6). ).Для реакции, катализируемой CYP11B2, можно было наблюдать зависимость структуры продукта от времени. Доли пиков метаболитов 1 и 2 со временем снижаются, тогда как доли метаболитов 4 и 5 увеличиваются (рис. 1, C и D), что позволяет предположить, что метаболиты 4 и 5 образуются из 1 и 2 при последующем наблюдении. реакция. CYP11A1 превращал ОТ в один основной продукт (метаболит 9) и несколько побочных продуктов (метаболиты 7, 8 и 10–12; хроматограмма ВЭЖХ не показана) довольно неселективно. Поскольку образование продукта было слабым по сравнению с CYP11B1 и CYP11B2, и препаративная установка казалась невозможной, мы впоследствии использовали подход ЖХ-МС / МС для получения максимальной информации о метаболитах превращения ОТ, катализируемого CYP11A1.

ТАБЛИЦА 1

Метаболизм ОТ под действием человеческих стероидогенных ферментов P450

Конверсию

ОТ анализировали в восстановленной системе in vitro с НАДФН и естественной окислительно-восстановительной системой (митохондриальная: AdR и Adx; микросомальная: CPR) и анализировали с помощью ВЭЖХ.

Рис. 1.

Обращенно-фазовые ВЭЖХ-хроматограммы анализов конверсии ОТ in vitro с помощью CYP11B1 и CYP11B2 человека. ОТ (100 µ M) инкубировали при 37 ° C с восстановленной системой P450, состоящей из 0,5 µ M P450, 10 µ M Adx, 0.5 µ M AdR, 1 мМ НАДФН и система регенерации НАДФН. (А) Инкубация без НАДФН в течение 30 минут в качестве отрицательного контроля. (B) CYP11B1-зависимое преобразование ОТ в течение 30 минут. (C и D) CYP11B2-зависимое превращение ОТ в течение 10 минут и 30 минут соответственно.

ЖХ-МС / МС анализ CYP11A1-зависимого метаболизма ОТ

Смесь метаболитов, производных от CYP11A1 in vitro, анализировали с помощью ЖХ-МС / МС с использованием экспериментов полного сканирования и сканирования ионов продукта. Посредством точных масс моно- и дигидроксилированных аналогов ОТ, а также учета ионов диагностических продуктов, генерируемых протонированными молекулами наблюдаемых аналитов, было идентифицировано несколько различных продуктов метаболизма.Хроматограммы экстрагированных ионов моно- и дигидроксилированного ОТ показаны на рис. 2, что свидетельствует об образовании по крайней мере шести метаболитов (метаболиты 7–12). Масс-спектр ионов продукта метаболита 7 изображен на фиг. 3A, где представлены несколько ионов продукта, указывающих на немодифицированную стероидную кольцевую систему A / B, такую ​​как m / z , 155, 169 и 181, в соответствии с литературными данными (Thevis и Schänzer, 2005; Pozo et al., 2008), которые подтверждают отнесение метаболита 7 к OT, гидроксилированному с C- или D-кольцом.Метаболит 8 также давал ионы продукта с m / z , 155, 169 и 181, аналогичные метаболиту 7, но в существенно разных количествах (рис. 3B). Более того, интенсивные ионы продуктов с m / z , 205 и 207 дополняли этот спектр, которые, как предполагалось, также происходят из стероидного A / B-кольца на основании наблюдаемых точных масс и соответствующих элементных составов (C ₁₂ H ₁₀ ClO и C ₁₂ H ₁₂ ClO соответственно). Однако из-за отсутствия дополнительной информации структурное отнесение этого аналита было невозможно.Масс-спектр иона продукта метаболита 9 содержал характерный ион при m / z 171 (фиг. 3C), представляющий аналог m / z 155 после гидроксилирования. Следовательно, предполагается, что положение гидроксильной функции находится внутри A / B-кольцевого фрагмента стероида. Примечательно, что оба метаболита 7 и 8 показали два последовательных отщепления воды с образованием иона продукта с m / z 315,149, тогда как метаболит 9 преимущественно генерировал ион продукта с m / z 315.195 в результате удаления HCl (рис. 3C, вставка), что дополнительно подтвердило модификацию A / B-кольца этого аналита.

Рис. 2.

Хроматограммы экстрагированных ионов производного CYP11A1 моно- и дигидроксилированного ОТ. ОТ (100 µ M) инкубировали при 37 ° C с восстановленной системой P450, состоящей из 0,5 µ M CY11A1, 10 µ M Adx, 0,5 µ M AdR, 1 мМ NADPH и NADPH- регенерирующая система. (A и B) Протонированные молекулы стероидов [M + H] ⁺ , измеренные с помощью LC-ESI-MS, показаны с метаболитами 7, 8 и 9, представляющими моногидроксилированный ОТ ( m / z 351) (A) и метаболиты 10, 11 и 12, представляющие дигидроксилированный ОТ ( m / z 367) (B).

Рис. 3.

Масс-спектры ионов продукта протонированных продуктов ОТ, производных CYP11A1, при m / z 351 и m / z 367. (A – D) Масс-спектры ионов продукта продукта 7 ( m / z 351, энергия столкновения: 15 эВ; RT = 7,5 минут) (A), произведение 8 ( m / z 351, энергия столкновения: 15 эВ; RT = 8,0 минут) (B), произведение 9 ( m / z 351, энергия столкновения: 25 эВ; RT = 9,3 минуты) (C), и произведение 11 ( m / z 367, энергия столкновения: 25 эВ; RT = 7,7 минут) (D).Показаны предлагаемые структуры соответствующих метаболитов ОТ. Указаны фрагментация и полученные в результате ионные массы фрагментов. RT, время удерживания.

Помимо вышеупомянутых моногидроксилированных метаболитов ОТ, дигидроксилированные частицы также наблюдались с помощью точной массы протонированных молекул (рис. 2, соединения 10–12). Из-за сравнительно низкого содержания этих аналитов и ограниченного количества особенностей, идентифицируемых с помощью экспериментов ESI-MS / MS, дальнейшие исследования структурного состава были проведены только для метаболита 11 (рис.3D). Здесь тот же ион продукта, что и для продукта 9, наблюдался при m / z 171, что позволяет предположить расположение одной гидроксильной функции в A / B-кольце метаболита. Кроме того, протонированная молекула при m / z 367, как было обнаружено, высвобождает HCl (36 Да) с последующими двумя последовательными потерями воды с получением m / z 331, 313 и 295 соответственно. Предполагая, что значительное сродство к протону конъюгированной π -электронной системы A-кольца приводит к процессам удаленного заряда, расположение второй гидроксильной функции в стероидной C / D-кольцевой системе является вероятным.

Определение констант диссоциации и кинетических параметров

Для оценки эффективности метаболизма ОТ членами семейства CYP11 человека была проведена характеристика сродства к субстрату и кинетики реакции in vitro. Для CYP11B1 и CYP11B2 высокоспиновый сдвиг гемового железа наблюдался при связывании ОТ. Эта особенность была использована для определения констант диссоциации ( K _d ) по разностным спектрам I типа, записанным при титровании P450 с увеличением концентрации ОТ (рис.4). CYP11B2 показал значение K _d , равное 5,4 ± 0,4 µ M, тогда как CYP11B1 имеет меньшее сродство к OT с K _d 17,7 ± 2,2 µ M. CYP11A1, однако, показал предполагаемое разностный спектр типа II с минимумом около 405 нм и максимумом между 422 и 424 нм, который невозможно измерить количественно даже при высоких концентрациях P450 и в присутствии Adx (рис. 4C). Наблюдение разностного спектра типа II с ОТ является неожиданным, потому что, как и все другие лиганды типа II, описанные в литературе, насколько нам известно, имеют атом азота, ассоциация которого с железом гема вызывает низкий спиновый сдвиг.Однако на равновесие спиновых состояний также могут влиять искажения молекулы порфирина (Groenhof, 2007). Из-за небольшого размера ОТ по сравнению с холестерином две молекулы ОТ могут связываться в активном центре, что приводит к очень близкому положению одной молекулы ОТ над гемом. Предполагаемая возникающая деформация гема, вызванная субстратом, может затем привести к кроссоверу спинового состояния в сторону низкоспинового состояния.

Рис. 4.

Спектроскопическая характеристика связывания ОТ семейством CYP11.(A и B) Определение сродства ОТ к CYP11B1 (A) и CYP11B2 (B) с помощью разностной спектроскопии и регрессии сдвига поглощения. Соответствующую изоформу CYP11B (1 µ M) титровали с возрастающими концентрациями ОТ в тандемных кюветах, и регистрировали разностные спектры от 350 до 500 нм (вставки). Различия от пика до минимума результирующих спектров типа I были нанесены на график в зависимости от концентрации ОТ, а константы диссоциации были определены с помощью гиперболической регрессии для CYP11B1 ( R ² = 0.98) и квадратное уравнение с сильной связью для CYP11B2 ( R ² = 0,99). Измерения проводили в трех экземплярах. (C) Различия спектров CYP11A1 при добавлении ОТ и 22 ( R ) -ОН-холестерина. CYP11A1 (5 µ M) был дополнен его субстратами в насыщающих концентрациях в присутствии Adx в эквимолярной концентрации.

Кроме того, мы определили кинетические параметры конверсии ОТ путем проведения реакций in vitro в стационарных условиях и количественной оценки потребления ОТ (рис.5). Молярные отношения P450 и его окислительно-восстановительных партнеров составляли 1: 20: 1 P450 / Adx / AdR, поскольку избыток Adx исключает перенос электронов на P450 в качестве лимитирующего шага, а максимальная активность систем CYP11 наблюдается при отношениях P450 / AdR ≥ 1. при избытке Adx (Seybert et al., 1978, 1979; Lambeth et al., 1982). Для CYP11B2 образование последующих продуктов составляло приблизительно 20% в этих условиях реакции, так что параметры в первую очередь описывают первую реакцию гидроксилирования. Полученные параметры K _M , k _cat и каталитическая эффективность k _cat / K _M приведены в таблице 2.

Рис. 5.

Определение кинетических параметров конверсии ОТ человеческими CYP11B1 (A), CYP11B2 (B) и CYP11A1 (C) в восстановленной системе in vitro. Система была восстановлена ​​с соответствующими P450, Adx и AdR в соотношении 1: 20: 1. Реакции протекали при 37 ° C в присутствии системы, регенерирующей НАДФН, и останавливались в стационарных условиях. Потребление ОТ определяли с помощью ВЭЖХ с использованием прогестерона или кортизола в качестве внутреннего стандарта. Все значения представляют собой среднее трех повторов со стандартным отклонением.Кинетические параметры были определены методом гиперболической регрессии ( R ² = 0,96 для CYP11B1 и R ² = 0,98 для CYP11A1 и CYP11B2).

ТАБЛИЦА 2

Кинетические параметры конверсии ОТ под действием CYP11B1, CYP11B2 и CYP11A1, определенные, как показано на рис.5

Влияние ОТ на конверсию природного субстрата

Связывание и метаболизм ОТ при соответствующих каталитических скоростях тремя ферментами предполагает возможность вмешательство в преобразование их естественных субстратов.Конверсии in vitro с использованием холестерина в качестве субстрата для CYP11A1 и DOC для CYP11B1 и CYP11B2 в присутствии возрастающих концентраций ОТ демонстрируют способность ОТ ингибировать биосинтез стероидов на ферментативном уровне (рис. 6). Образование продукта ингибировалось для всех трех ферментов в зависимости от концентрации, с более сильным эффектом на CYP11B2, чем на CYP11B1 и CYP11A1, на которые влияют в сопоставимой степени. При 5-кратном избытке ОТ по сравнению с соответствующим природным субстратом образование CYP11A1- и CYP11B1-зависимых продуктов было снижено до 42% и 49% соответственно, тогда как образование CYP11B2-зависимых продуктов было снижено до 12%.Регуляция биосинтеза стероидов также является результатом передачи сигналов на нескольких уровнях (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, ренин-ангиотензиновая система и т. Д.). Таким образом, более глубокая характеристика ингибирующих эффектов ОТ не рассматривалась как способствующая интерпретации их значимости.

Рис. 6.

Относительное образование продукта из природных субстратов в присутствии ОТ в восстановленной системе in vitro. Система состояла из 0,5 µ M P450, 10 µ M Adx, 0.5 µ M AdR, 1 мМ NADPH и система регенерации NADPH, и реакция протекала при 37 ° C в течение 1 минуты для изоформ CYP11B и 10 минут для CYP11A1. DOC использовали в качестве субстрата для CYP11B1 и CYP11B2, а холестерин использовали для CYP11A1. Концентрация субстрата составляла 20 мкл М, чтобы гарантировать условия ниже насыщения, но превышающие P450, и ОТ добавляли в указанных соотношениях. Потребление DOC или образование прегненолона определяли с помощью ВЭЖХ с использованием прогестерона или кортизола, соответственно, в качестве внутреннего стандарта.Каждая полоса представляет собой среднее значение трех реакций с соответствующим стандартным отклонением.

E. coli — преобразование цельноклеточного ОТ

Производство в препаративном масштабе метаболитов ОТ, образованных изоформами CYP11B, для ЯМР-характеристики и дальнейшего исследования основных метаболитов было выполнено с использованием цельного белка на основе E. coli . -клеточная система конверсии, о которой ранее сообщалось для CYP11B1-зависимой трансформации 11-дезоксикортизола в кортизол (Schiffer et al., 2015b). Поскольку продукты CYP11B1 также образуются с помощью CYP11B2, было выбрано применение CYP11B2. Полная окислительно-восстановительная цепь была перенесена в E. coli путем совместной экспрессии CYP11B2, бычьего AdR и усеченного бычьего Adx _1–108 из трицистронной плазмиды. Функциональная укладка поддерживается сверхэкспрессией молекулярных шаперонов GroEL / ES (Nishihara et al., 1998). Цельноклеточный биокатализатор CYP11B2 применяли для превращения 100 µ M ОТ в условиях отсутствия роста, чтобы максимально увеличить доступность НАДФН для реакции CYP11B2.Через 24 часа примерно 90% ОТ было преобразовано с той же структурой продукта, что наблюдалась in vitro (данные не показаны). Индивидуальные выходы для трех основных продуктов, оцененные по долям площади пиков, составляли около 30%, 33% и 23% для метаболитов 1, 4 и 5 соответственно. Все три продукта очищали в миллиграммах с помощью препаративной ВЭЖХ.

ЯМР-характеристика метаболитов ОТ

Структурно очищенные продукты охарактеризовали с помощью ЯМР-спектроскопии. Выясненные структуры проиллюстрированы на рис.7.

Рис. 7.

Гидроксилирование и окисление ОТ, катализируемое человеческим подсемейством CYP11B. Структуры были обнаружены с помощью ЯМР-спектроскопии после P450-зависимого цельноклеточного катализа в E. coli.

Метаболит 1.

По сравнению с ОТ, спектры ЯМР ¹ H и ¹³ C его конверсионного метаболита 1 [11 β -OH-OT (4-хлор-11 β , 17 β -дигидрокси-17 α -метиландроста-1,4-диен-3-он)] показал сигналы для дополнительной вторичной гидроксильной группы ( δ _H 4.44 тд; δ _c 70,36), который может быть обнаружен в C-11 с помощью двумерного ЯМР. Например, его протон показал корреляцию с H-9 ( δ, 1,07, dd), H-12a ( δ, 1,57, dd) и H-12b ( δ, 1,64, dd) в HH-коррелированной спектроскопии. H-11 должен находиться в экваториальном положении из-за его малых констант связи с H-9 (J = 3,7 Гц) и с H-12 (J = 2,5 и 3,7 Гц) и, следовательно, находится в ориентации α . Следовательно, гидроксил у C-11 ориентирован на β . ¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 500 МГц) данные были следующими: δ 1,07 (dd, 11,0 и 3,7 Гц, H-9), 1,08 (м, H-7a), 1,13 (м, H -14), 1,15 (с, 3xH-20), 1,18 (с, 3xH-18), 1,44 (qd, 12,0 и 6,5 Гц, H-15a), 1,53 (с, 3xH-19), 1,57 (dd, 14,2 и 3,7 Гц, H-12a), 1,64 (dd, 14,2 и 2,5 Гц, H-12b), 1,65 (m, H-15b), 1,76 (ddd, 14,0, 9,5 и 6,5 Гц, H-16a), 1,85 (ddd, 14,0, 12,0 и 3,5 Гц, H-16b), 2,11 (m, H-7b), 2,14 (m, H-8), 2,39 (td, 13,8 и 5,3 Гц, H-6a), 3,24 ( ддд, 13,8, 4.8 и 2,3 Гц, H-6b), 4,44 (td, 3,7 и 2,5 Гц, H-11), 6,39 (d, 10,0 Гц, H-2) и 7,32 (d, 10,0 Гц, H-1). ¹³ C ЯМР (CDCl ₃ , 125 МГц) данные были следующими: δ 16,42 (CH ₃ , C-18), 21,42 (CH ₃ , C-19), 23,43 (CH ₂ , C-15), 25,87 (CH ₃ , C-20), 28,23 (CH ₂ , C-6), 32,05 (CH, C-8), 32,40 (CH ₂ , C- 7), 38,67 (CH ₂ , C-16), 41,00 (CH ₂ , C-12), 44,78 (C, C-13), 46,79 (C, C-10), 50.94 (CH, C-14), 56,22 (CH, C-9), 70,36 (CH, C-11), 81,76 (C, C-17), 126,62 (CH, C-2), 127,23 (CH, C -4), 155,84 (CH, C-1), 163,37 (C, C-5) и 178,57 (C, C-3).

Метаболит 4.

Спектры ЯМР метаболита 4 [11 β , 18 — ди-ОН-ОТ (4-хлор-11 β , 17 β , 18-тригидрокси-17 α -метиландроста-1,4-диен-3-он)] были аналогичны метаболиту 1, особенно по резонансам C-11 ( δ, _C 69,12) и H-11 ( δ, _H 4.39 q, 3.3 Гц), а также диаграмму направленности H-11; однако P2 не имеет резонансов для метил C-18. Таким образом, в спектрах появляются сигналы первичной гидроксильной группы при ? _H 4,00 (д, 11,3 Гц), 4,04 (г, 11,3 Гц) и ? _C 63,49. Полученные таким образом данные привели к 11 β ,18-дигидроксипроизводному ОТ. Двумерные измерения ЯМР подтвердили структуру и привели к полному назначению. ¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 500 МГц) следующие данные: δ 1.03 (dd, 11,3 и 3,3 Гц, H-9), 1,05 (м, H-7a), 1,20 (с, 3xH-20), 1,21 (м, H-14), 1,29 (м, H-12a), 1,44 (м, H-15a), 1,54 (с, 3xH-19), 1,69 (м, H-15b), 1,82 (ddd, 14,0, 9,5 и 7,0 Гц, H-16a), 2,08 (м, H- 16b), 2,09 (м, H-7b), 2,20 (м, H-8), 2,33 (м, H-12b), 2,39 (td, 14,0 и 5,4 Гц, H-6a), 3,25 (ddd, 14,0, 4,8 и 2,7 Гц, H-6b), 4,00 (d, 11,3 Гц, H-18a), 4,04 (d, 11,3 Гц, H-18b), 4,39 (q, 3,3 Гц, H-11), 6,39 (d , 10,0 Гц, H-2) и 7,38 (d, 10,0 Гц, H-1). ¹³ C ЯМР (CDCl ₃ , 125 МГц) данные были следующими: δ 21.16 (CH ₃ , C-19), 23,97 (CH ₂ , C-15), 27,04 (CH ₃ , C-20), 28,21 (CH ₂ , C-6), 32,07 ( CH, C-8), 32,70 (CH ₂ , C-7), 34,19 (CH ₂ , C-12), 39,21 (CH ₂ , C-16), 46,90 (C, C-10 ), 48,31 (C, C-13), 50,38 (CH, C-14), 56,50 (CH, C-9), 63,49 (CH _{, 2} , C-18), 69,12 (CH, C-11), 83,49 (C, C-17), 126,44 (CH, C-2), 127,24 (CH, C-4), 156,10 (CH, C-1), 163,08 (C, C-5) и 178,57 (C, С-3).

Метаболит 5.

Спектры ЯМР метаболита 5 [11 β , 18 — эпокси-18-OH-OT (4-хлор-11 β , 18-эпокси-17 β , 18 -дигидрокси-17 α -метиландроста-1,4-диен-3-он)] обнаруживает (11-18) -гемиацетальную функцию.Это было очевидно по характерному ацетальному резонансу для C-18 ( δ _C 99,40, CH) и его корреляции с гидроксильным протоном H-11 ( δ _H 4,77 d) в HMBC. Таким образом, структура метаболита 5 представляет собой таутомерную форму 11 β -гидрокси-18-альдегидного производного ОТ. ¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 500 МГц) данные были следующими: δ 1,04 (д, 10,7 Гц, H-9), 1,10 (м, H-7a), 1,28 (с, 3xH-20). ), 1,49 (м, H-14), 1.28 (d, 11,5 Гц, H-12a), 1,53 (м, H-15a), 1,36 (с, 3xH-19), 1,85 (м, H-15b), 1,95 (м, H-16a и H-16b) ), 2,07 (м, H-7b), 1,85 (м, H-8), 2,30 (td, 13,7 и 4,8 Гц, H-6a), 2,42 (dd, 11,5 и 6,5 Гц, H-12b), 3,34 ( dt, 13,7 и 3,5 Гц, H-6b), 5,32 (с, H-18), 4,77 (d, 6,5 Гц, H-11), 6,40 (d, 10,0 Гц, H-2) и 7,14 (d, 10,0 Гц, H-1). ¹³ C ЯМР (CDCl ₃ , 125 МГц) данные были следующими: δ 20,40 (CH ₃ , C-19), 23,34 (CH ₂ , C-15), 27,40 (CH ₃ , С-20), 28.83 (CH ₂ , C-6), 31,07 (CH ₂ , C-7), 35,27 (CH ₂ , C-12), 36,92 (CH, C-8), 39,51 (CH ₂ , C-16), 45,64 (C, C-10), 48,01 (CH, C-14), 55,32 (CH, C-9), 57,19 (C, C-13), 75,65 (CH, C-11 ), 78,64 (C, C-17), 99,40 (CH, C-18), 126,63 (CH, C-2), 128,94 (CH, C-4), 154,46 (CH, C-1), 161,42 (C , C-5) и 178,13 (C, C-3).

Туринабол — Профиль стероидов — Steroidal.com

Обзор и история Туринабола

Туринабол (хлородегидрометилтестостерон, также известный как «Тбол» и оральный туринабол) на самом деле представляет собой модифицированную форму дианабола (метандростенолон), в результате чего он представляет собой комбинацию химических структур дианабола и клостебола (4-хлортестостерон).Вот почему настоящее химическое название — 4-хлордегидрометилтестостерон. Модификации его химической структуры позволяют ему быть неароматизированным, а также обладать очень низким андрогенным рейтингом, вероятно, поэтому Туринабол получил прозвище «мягкий дианабол».

Объявление

Информация о Туринаболе была впервые опубликована в 1962 году [1], а затем Хлородегидрометилтестостерон был произведен и выпущен Jenapharm в Восточной Германии под названиями Туринабол и Оральный Туринабол.Подобно другим соединениям, таким как Анавар (Оксандролон), Туринабол был почитаем медицинским персоналом и врачами за его способность обеспечивать довольно четкое разделение его анаболических и андрогенных эффектов, конечно, в пользу анаболических эффектов. Это одна из причин, по которой его часто сравнивают с такими соединениями, как Анавар или Промоболан. В результате, как и Анавар или Примоболан, Орал-Туринабол нашел широкое медицинское применение не только у взрослых мужчин, но и у женщин и детей. В то время Туринабол предлагался в двух разных концентрациях на таблетку: таблетки по 1 мг и таблетки по 5 мг.Таблетки по 1 мг обычно используются для людей, традиционно более чувствительных к терапии анаболическими стероидами, таких как женщины и дети. В то время он использовался в медицине для лечения многих различных заболеваний, но часто использовался для увеличения массы без жира при истощении, а также для увеличения прочности и массы костей.

Позже, в 1990-х годах, было обнаружено, что Туринабол был одним из ключевых анаболических стероидов, используемых Восточной Германией в их печально известной спонсируемой государством программе допинга, известной как Тема 14 исследования государственного плана.25. Этот план был разработан правительством Восточной Германии в конце 1960-х годов и реализован в период с 1974 по 1989 год с явной целью введения анаболических стероидов всем их спортсменам (независимо от их ведома или нет) с целью доминирования на Олимпийских играх. и другие международные спортивные мероприятия. Основная цель этой программы заключалась в том, чтобы просто обмануть систему тестирования анаболических стероидов на Олимпийских играх, назначив анаболические стероиды, которые в то время не могли быть обнаружены (из-за того, что их существование не было относительно хорошо известно), ничего не подозревающим спортсменам, как мужчинам, так и женщинам, которые их тренеры и тренеры просто сказали, что им давали крошечные синие витамины.Позже стало известно, что большинство этих «витаминов» на самом деле было оральным туринаболом. Было обнаружено, что примерно 10 000 спортсменов в течение немногим более двух десятилетий принимали анаболические стероиды (в основном, туринабол), знали они об этом или нет.

Несмотря на то, что Tbol продемонстрировал невероятные результаты в области применения и безопасности, в 1994 году Jenapharm остановила производство. Это было время в начале 1990-х, когда большинство анаболических стероидов было прекращено и снято с рынков по всему миру из-за возрастающей в то время антистероидной стигмы.Растущее количество негативного внимания, уделяемого использованию анаболических стероидов в спорте в начале 1990-х годов, не помогло делу Туринабола, и его судьба в то время была аналогична судьбе многих других анаболических стероидов того времени. В 1996 году Jenapharm была куплена компанией Schering AG, но производство Turinabol не возобновлялось. Остановка производства в начале 1990-х годов совпала с появлением подробностей, касающихся спонсируемой государством программы допинга в Восточной Германии, и его резкое прекращение производства наряду с новостями о программе допинга, вероятно, способствовало популярному среди спортсменов и бодибилдеров мнению о том, что Туринабол был очень загадочным, особенным и ценным анаболическим стероидом.

Сегодня нет известных фармацевтических производств этого соединения, и его производство ограничено производителями подпольных лабораторий (UGL).

Химические характеристики туринабола

Как упоминалось ранее, Tbol на самом деле представляет собой модифицированную форму дианабола (метандростенолона), при этом фактически он представляет собой комбинацию химических структур дианабола и клостебола (4-хлортестостерон). Он обладает той же общей химической структурой, что и Дианабол, вместе с замещением на 4-хлор, которым обладает Клостебол.В результате Tbol становится гораздо более мягким гормоном, чем его родительский гормон Dianabol. Изменения в его химической структуре лишают его способности ароматизироваться в эстроген [2], а также проявляют гораздо более слабую андрогенную силу. Таким образом, Туринабол имеет анаболический рейтинг 54 и очень низкий андрогенный рейтинг 6, что делает его разделение между анаболическим и андрогенным эффектами очень четким и благоприятным [3]. Хотя анаболическая сила значительно ниже, чем у Дианабола, составляющая 90–210, различие между анаболическим и андрогенным эффектами Туринабола, как правило, гораздо более благоприятно для человека.

Химические модификации

Туринабола также обеспечивают ему период полувыведения 16 часов, а также способность связываться с SHBG (глобулин, связывающий половые гормоны) [4].

Туринабол алкилирован по C17-альфа, чтобы обеспечить пероральную биодоступность и, как следствие, проявить определенную токсичность для печени [5]. Он также обладает двойной связью между углеродом 1 и углеродом 2 (также известной как 1-еновый углерод), и именно эта двойная связь отвечает за снижение андрогенной силы. Наконец, как упоминалось ранее, к 4 ^{-му углероду} была добавлена ​​хлорная группа, которая делает его неспособным к ароматизации, а также еще больше снижает андрогенную силу.

Свойства туринабола

Из-за четкого разделения андрогенных и анаболических эффектов он является более слабым анаболическим стероидом, чем его родительский гормон Дианабол. Однако уверенность в том, что Tbol заключается в том, что при любой очевидной способности наращивать мышечную массу он будет проявлять гораздо меньше андрогенных эффектов и абсолютно никаких эстрогенных эффектов (из-за его неспособности ароматизироваться в эстроген). Из-за его более слабой силы, чем у Дианабола, дозы, необходимые для проявления эффектов Tbol, считаются довольно высокими (это будет вскоре объяснено в разделе, посвященном дозам Tbol этого профиля).

В целом, спортсмены и бодибилдеры могут ожидать стабильного и качественного набора мышечной массы без риска вздутия живота, гинекологии или каких-либо других эстрогенных эффектов. Известно, что прирост массы и силы не будет значительным из-за отсутствия анаболической силы, но можно ожидать стабильного и качественного прироста мяса, который неуклонно растет с течением времени. Он также используется в качестве идеального режущего агента в периоды похудания или подготовки к соревнованиям из-за его неспособности превращаться в эстроген. Возможности Туринабола действительно проявляются в качестве дополнения к другим анаболическим стероидам, когда он сочетается (сочетается) с другими анаболическими стероидами из-за его способности связываться с SHBG.Связывание с SHBG позволяет большему количеству других анаболических стероидов, с которыми он сочетается, быть доступными для выполнения своей работы, будучи не подавленным SHBG, что является еще одним преимуществом, которое он демонстрирует.

Туринабол Побочные эффекты

Туринабол для приема внутрь известен как один из «мягких» пероральных анаболических стероидов, часто относящийся к той же категории, что и Анавар (Оксандролон) и Примоболан. Туринабол также не содержит эстрогенного компонента и не вызывает повышения уровня эстрогена. Это означает, что Tbol является относительно безопасным соединением для женщин и тех, кто хочет получить мягкий стероид как введение в мир анаболиков.

Химическое изменение Туринабола, связанное с удержанием двойной связи между атомами углерода 1 и 2, а также модификация 4-хлор, придают ему значительно пониженную андрогенную силу. Тем не менее, это не исключает андрогенности Туринабола для пользователей. В более высоких дозах Tbol может вызывать андрогенные симптомы, такие как агрессия, ярость и угри. Туринабол также метаболизируется ферментом 5-альфа-редуктазы в более сильный андрогенный метаболит, но известно, что скорость снижения 5AR, которому подвергается Туринабол, очень мала.Использование ингибиторов 5AR, таких как Проскар, Дутастерид и Финастрид, вероятно, будет неэффективным.

Туринабол — это модифицированная форма метандростенолона (Dianabol, Dbol), и хотя Дианабол обладает умеренным сродством к ароматизации в эстроген, Туринабол не имеет вообще. Химический состав туринабола делает невозможным взаимодействие с рецептором эстрогена (ER). Это результат его 4-хлор-замещения (хлорная группа, прикрепленная к 4-му атому углерода стероидной структуры).Таким образом, туринабол не может ароматаза ни в какой дозировке. Побочные эффекты, такие как гинекомастия, не исчезнут после приема Туринабола.

Почти все анаболические стероиды в разной степени изменяют выработку эндогенного тестостерона у мужчин и женщин. Несмотря на то, что пероральный туринабол считается мягким, он все равно вызывает ингибирование тестостерона. Хотя Turninabol не будет взаимодействовать с рецептором эстрогена (ER) в гипоталамусе или рецептором прогестерона (PgR) и вызывать подавление, он будет взаимодействовать с рецептором андрогена (AR) и уменьшать производство гонадотропинов.Это означает, что при использовании только Tbol рекомендуется послекурсовая терапия (ПКТ). Антиэстрогены, такие как нолвадекс и кломид, можно использовать для увеличения выработки эндогенного тестостерона после применения Tbol в стеках.

• Гепатоксические и связанные с холестерином побочные эффекты

Так как Turninabol является пероральным анаболическим стероидом, алкилированным C17-альфа, показатели печени, включая уровни AST и ALT, будут расти с его использованием. Однако, как показали медицинские исследования, проведенные на спортсменах из Восточной Германии еще в 1990 году, дозы 15-35 мг в день существенно не меняли уровни АСТ и АЛТ.Но следует помнить, что в настоящее время дозировка Tbol составляет более 15-35 мг в день, часто превышая 60 мг. Следовательно, можно ожидать большего негативного воздействия на печень, почки и холестерин. Как и в случае со многими пероральными стероидами, профиль холестерина у потребителей может резко измениться. ЛПВП может падать, а ЛПНП повышаться, создавая плохую среду для других побочных эффектов, связанных с сердечно-сосудистой системой, и увеличивая факторы риска.

• • Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы

Как отмечалось ранее, уровень холестерина может измениться при пероральном приеме стероидов даже в течение коротких периодов времени.Недавние исследования показали, что холестерин является одним из наиболее важных побочных эффектов, связанных со стероидами, которых культуристы хотят избежать. Сгущение крови (количество эритроцитов в эритроцитах), бляшки на артериях, высокое кровяное давление, высокие и низкие уровни ЛПВП могут и могут привести к ишемической болезни сердца (ИБС), если не будут приняты адекватные меры предосторожности. Таким образом рекомендуется; все пероральные стероиды принимаются в течение 6-8 недель и не дольше. Также рекомендуются поддерживающие добавки, в том числе: куркумин, цитрусовые, бергамот, витамин K2, омега-3.

Дозы Туринабола и администрация

Туринабол имеет низкий андрогенный рейтинг 6 и рейтинг анаболической силы 53, что делает его почти идеальным с точки зрения сравнения побочных эффектов и преимуществ. Из-за низкого уровня андрогенности прыщи, агрессия, повышенная ярость и сила редки, но не отсутствуют. По сравнению с его родительским гормоном Дианаболом, он является более слабым анаболиком, и бодибилдеры не считают Oral Tbol средством для набора массы.

Туринабол имеет примерно половину анаболического рейтинга тестостерона, поэтому рекомендуется вводить его в дозах в диапазоне 40-60 мг в день.Дозировки туринабола могут превышать 80-100 мг в день, но бодибилдеры сообщают, что побочные эффекты начинают нарастать, в то время как прирост остается постоянным.

Лечебные дозы Туринабола составляют около 5-10 мг в день и назначаются людям с заболеваниями, связанными с истощением мышц. Медицинские дозы для женщин начинаются с 1 мг в день и могут превышать 2,5 мг в день (КК).

Исторически сложилось так, что дозировки, связанные с атлетикой и бодибилдингом, согласно литературным данным, показывают нам, что Туринабол использовался восточногерманской командой по поднятию тяжестей в дозе 10 г в год (27 мг в день), и в этой документации также отмечается, что ведущему восточногерманскому спринтеру вводили не более 730 мг в год (2 мг в день).

Дозы Turnabol для начинающих рекомендуются на уровне 30-40 мг в день, в то время как промежуточные пользователи могут использовать 50-80 мг в день. Продвинутые и профессиональные бодибилдеры могут использовать 80-100 мг в день, при этом на некоторых форумах сообщается, что используются дозы в 150 мг. Однако эти более экстремальные дозы могут вызвать побочные эффекты, и другие андрогены могут быть использованы с большей пользой.

Дозы туринабола для женщин составляют от 5 до 10 мг в день. Злоупотребление стероидами у женщин в экстремальных дозировках может вызвать необратимые симптомы вирилизации, угри, агрессию и маскулинизирующие эффекты.

Туринабол имеет период полувыведения 16 часов. Это считается долгим по сравнению с другими пероральными андрогенами. Дианабол, который структурно близок к Tbol, имеет период полувыведения, например, 4,5-6 часов. В результате такого длительного периода полувыведения не требуется разделять дозы Tbol на два приема в день, но пользователь стероидов может принимать полную суточную дозу один раз в день.

Циклы и способы применения Туринабола

Tbol часто сочетается с другими анаболическими стероидами, это связано с тем, что он является мягким соединением и снижает естественный уровень тестостерона у пользователей.Туринабол не является самым анаболическим или андрогенным из всех стероидов, поэтому агенты, набирающие массу, предпочитают Tbol. Этот относительно мягкий анаболик используется во время фаз сушки, сжигания жира и перед соревнованиями по бодибилдингу.

Циклы туринабола могут состоять из перорального приема 40-60 мг в день в течение 6-8 недель. Это даст хороший прирост силы, мышечной массы и позволит пользователю стероидов поддерживать мышечную массу при дефиците калорий. Предотвращение расщепления белков — очень необходимое оружие, когда целью является снижение содержания жира в организме ниже 10%.

Более сложные комплексы перорального туринабола могут означать другие соединения, такие как; Тестостерон можно использовать для синергетического эффекта. Можно использовать препараты тестостерона с короткими и длинными эфирами. Пропионат тестостерона в дозе 100 мг, вводимый через день с 60 мг туринабол в день в течение 8 недель, является отличным набором для безжировой мышечной массы и диеты на лето.

Во время более длительных циклов тестостерона, например, при использовании тестостерона энантата в течение 12 недель, пероральный прием вводится в течение первых 4-6 недель, пока тестостерон «срабатывает».Этот термин используется, когда стабильные уровни в плазме крови находятся на пике, а прирост мышечной массы и синтез белка максимальны.

Туринабол Законность

Туринабол (4-хлородегидрометилтестостерон) классифицируется как препарат Списка III в Законе о контролируемых веществах (CSA), первоначально принятом Законом о контроле над анаболическими стероидами 1990 года, а в 1991 году внесен в список CSA как препарат Списка III, в соответствии с которым владение и использование анаболические стероиды считаются уголовным преступлением.

Хранение анаболических стероидов влечет за собой наказание в виде тюремного заключения сроком не менее 1 года и штрафа в размере 1000 долларов США за первое правонарушение в соответствии с федеральным законом. Распространение в соответствии с федеральным законом влечет за собой 5 лет тюремного заключения и штраф в размере 250 000 долларов. Второе нарушение удваивает вышеуказанные штрафы. Помимо федерального закона, отдельные штаты также наложили дополнительные различные законы штатов в отношении незаконного использования и / или распространения контролируемых веществ (анаболических стероидов).

Туринабол Фотографии

Оральный Туринабол Jenapharma

Туринабол Балкан Фарма

Туринабол Альфа Фарма 10 мг

4-хлордегидрометилтестостерон (AKA Turinabol, Oral Turinabol, Tbol)
Химическое название: 4-хлор-17a-метил-17b-гидроксиандроста-1,4-диен-3-он
Молекулярный вес: 334.89 г / моль
Формула: C20h37ClO2
Оригинальный производитель: Jenapharm
Период полураспада: 16 часов
Время обнаружения: 11-12 месяцев
Анаболический рейтинг: 54
Андрогенный рейтинг: