Воскресенье, 16 июня

Препараты для бодибилдинга в аптеке: Недопустимое название — SportWiki энциклопедия

✅ бодибилдинг препараты для похудения

✅ бодибилдинг препараты для похудения

Отзывы бодибилдинг препараты для похудения

С ростом популярности данного препарата, участились случаи продаж его фальсификата. Чтобы приобрести оригинальную продукцию и не попасть на MBL-5 развод, заказывайте средство только на сайте официального дистрибьютора. Так вы обеспечите себя от некачественного или вовсе пустого товара, а иногда даже сможете воспользоваться акционным предложением сайта и получить средство от похудения по сниженной стоимости. В любом случае цена официального сайта не заставит вас искать, где купить капсулы дешевле. Отзывы о бодибилдинг препараты для похудения

Мы стараемся дать максимально актуальную и полезную информацию для вас и вашего здоровья. Материалы, размещенные на данной странице, носят информационный характер и предназначены для образовательных целей. Посетители сайта не должны использовать их. Подбираете таблетки для похудения, которые окажутся максимально эффективными?. Таблетки, способствующие похудению, бывают самыми разными — по принципу воздействия на организм, по составу, по фирмампроизводителям и т. д. К каждому препарату прилагается отдельная инструкция, где. Таблетки для похудения: список самых действенных препаратов. Как правильно выбрать препарат для похудения. Фармакология разрабатывала эти средства не для простых людей, первый их выпуск предназначался для спортсменов. Их действие помогало атлетам подготовиться к соревнованиям, путем улучшения. Таблетки для похудения — это максимально легкий и доступный способ сбросить лишний вес, не мучая свой организм голоданием. Всех, кто решил начать активную борьбу с лишним весом, волнует эффективность выбранного препарата. К самым эффективным таблеткам для похудения относят: Ксеникал. Выбрать на 100% безвредные таблетки для похудения невозможно, так как даже лучшие из них обладают побочными эффектами. Кроме того, нужно понимать, что их действие становится наиболее эффективным в комплексе с физическими нагрузками и рациональным питанием. Прежде чем направиться в аптеку за. Преимущество таблеток для похудения в быстроте действия, удобстве применения и широком ассортименте, позволяющем выбрать. Таблетки для похудения ЛиДа. Это БАД китайского производства, в состав которого входит сибутрамин и целый комплекс растительных ингредиентов — гарциния, люцерна, кола. И снова приветствую, вас, дорогие худеющие! Вы перепробовали практически все диеты и комплексы упражнений, но справиться с лишним весом так и не смогли? Значит, стоит перейти на более эффективные методики. Выбрать хорошие таблетки для похудения не так то просто. Казалось бы, пришли в аптеку, попросили продать вам самый. Составлленный нами рейтинг препаратов для похудения, отвечает требованиям. Некоторые средства из нашего списка по силе воздействия могут занимать лидирующие позиции, но они. Что выбрать среди всего многообразия препаратов, которые обещают чудодейственный эффект?. Получается, что таблетки для похудения которые будут одновременно безопасны и эффективны не существуют.

Реальные отзывы о бодибилдинг препараты для похудения.

Где купить-бодибилдинг препараты для похудения

эффективные таблетки для похудения купить в аптеке Даже и представить себе не могла, что возможно похудеть без вреда для организма с помощью этого средства. Капсулы MBL-5 выводят из организма токсины и шлаки, способствуют расщеплению накопившегося в организме жира и тем самым помогают привести себя в нужную форму. Результат меня удивил. Самое главное, что средство стоит недорого и по карману каждой девушке.
термогенный комплекс солгар для похудения отзывы На мой взгляд, средство достаточно эффективное, мне подошло. Не испытывала никакого дискомфорта, а даже наоборот, самочувствие улучшилось. За месяц с небольшим минус 4,8 кг.

Употребление капсул налаживает белковый, жировой и углеводный обмены в организме, нормализует работу внутренних органов, помогает контролировать аппетит. Инновационное средство полностью изменит фигуру за несколько дней и подарит лёгкость во всём теле.

Ещё где посмотреть бодибилдинг препараты для похудения:какие бады снижают аппетитбодибилдинг препараты для похудения
таблетки подавляющие аппетит самые эффективные, таблетки подавляющие аппетит самые эффективные
бодибилдинг препараты для похудения,эффективные таблетки для похудения купить в аптеке, таблетки для похудения аноректики
термогенный комплекс солгар для похудения отзывы.

NEWS: НОВОЕ ОБНОВЛЕНИЕ САЙТА: сообщайте как можно скорее свои пожелания по новым функциям и ошибкам и проблемам отображения. Поделиться. Наилучшим методом для снижения веса попрежнему остается соблюдение правильной диеты и регулярные физические уп. Суточная доза препарата для похудения атлета весом 75 кг составляет 3 таблетки в несколько приемов. Подбор доступных препаратов для бодибилдинга лучше доверить спортивному врачу, который учтет индивидуальные особенности атлета, уровень его подготовленности и стаж занятий. атлет. Лекарство, дающее положительные результаты, обязательно вызывает сопутствующие неприятности в организме. Вот собственно и все консервативные средства для похудения и рельефа. Пробовать их или нет решать вам. Они дают отличные результаты. Препарат исследовали на крысах и были получены очень хорошие результаты. И, хотя в своей жизни я не видела ни одной крысы с ожирением. Ни один препарат для похудения не ускользнул от пристальных взглядов наших специалистов. Мы произвели контрольную закупку всех самых популярных в России. Какие аноректики пользуются наибольшей популярностью для похудения в бодибилдинге?. Также препарат нельзя использовать на фоне низкокалорийной программы питания и высокой физической активности. 4 Препараты для похудения, сушки. 5 Препараты энергетического действия. 6 Ферменты. Препараты энергетического действия. Аптечные препараты в бодибилдинге, приводящие к ускорению энергетических процессов в организме, используются спортсменами для активации работы ферментной. Научное расследование пользы анаболических стероидов для похудения и сушки тела: стоит ли принимать, риски, предостережения. В профессиональном и любительском бодибилдинге анаболические стероиды широко используются для наращивания мышечной массы. Это их первостепенное назначение. Стероиды для похудения мужчинамПрименение стероидов активно способствует похудению, поэтому мужчины при сушке могут. 11.8 Вот своего рода памятка для бодибилдера об основных ошибках, связанных с применением стероидов для мышц: Стероиды для похудения мужчинам.

Официальный сайт бодибилдинг препараты для похудения

Лучшие стимуляторы в бодибилдинге – Telegraph

Лучшие стимуляторы в бодибилдинге

Легендарный магазин HappyStuff теперь в телеграамм!

У нас Вы можете приобрести товар по приятным ценам, не жертвуя при этом качеством!

Качественная поддержка 24 часа в сутки!

Мы ответим на любой ваш вопрос и подскажем в выборе товара и района!

Telegram:

https://t.me/happystuff

(ВНИМАНИЕ!!! В ТЕЛЕГРАМ ЗАХОДИТЬ ТОЛЬКО ПО ССЫЛКЕ, В ПОИСКЕ НАС НЕТ!)

купить кокаин, продам кокс, куплю кокаин, сколько стоит кокаин, кокаин цена в россии, кокаин цена спб, купить где кокаин цена, кокаин цена в москве, вкус кокаин, передозировка кокаин, крэк эффект, действует кокаин, употребление кокаин, последствия употребления кокаина, из чего сделан кокаин, как влияет кокаин, как курить кокаин, кокаин эффект, последствия употребления кокаина, кокаин внутривенно, чистый кокаин, как сделать кокаин, наркотик крэк, как варить крэк, как приготовить кокаин, как готовят кокаин, как правильно нюхать кокаин, из чего делают кокаин, кокаин эффект, кокаин наркотик, кокаин доза, дозировка кокаина, кокаин спб цена, как правильно употреблять кокаин, как проверить качество кокаина, как определить качество кокаина, купить кокаин цена, купить кокаин в москве, кокаин купить цена, продам кокаин, где купить кокс в москве, куплю кокаин, где достать кокс, где можно купить кокаин, купить кокс, где взять кокаин, купить кокаин спб, купить кокаин в москве, кокс и кокаин, как сделать кокаин, как достать кокаин, как правильно нюхать кокаин, кокаин эффект, последствия употребления кокаина, сколько стоит кокаин, крэк наркотик, из чего делают кокаин, из чего делают кокаин, все действие кокаина, дозировка кокаина, употребление кокаина, вред кокаина, действие кокаина на мозг, производство кокаина, купить кокаин в москве, купить кокаин спб, купить кокаин москва, продам кокаин, куплю кокаин, где купить кокаин, где купить кокаин в москве, кокаин купить в москве, кокаин купить москва, кокаин купить спб, купить куст коки, купить кокс в москве, кокс в москве, кокаин москва купить, где можно заказать, купить кокаин, кокаиновый куст купить, стоимость кокаина в москве, кокаин купить цена, продам кокаин, где купить кокс в москве, куплю кокаин, где достать кокс, где можно купить кокаин, купить кокс, где взять кокаин, последствия употребления кокаина

Что делать атлету для повышения своих силовых показателей: Для правильного решения нужна, как минимум, полная и достоверная информация о разрешенных добавках, к которым относятся нижеприведенные аптечные препараты. Препарат содержит калиевые и магниевые соли аспарагиновой кислоты или аспартаты. Ионы металлов поддерживают работоспособность сердца и выносливость организма, особенно в летнюю жару. Аспаркам восстанавливает баланс минералов после того, как магний и калий выводятся из-за больших объемов выпитой жидкости, принятых во избежание интоксикации организма в период интенсивного тренинга и усиленного белкового питания. Аспаркам выпускается в виде таблеток. Дозировку и схему приема препарата определяет спортивный врач. Он рекомендует принимать по 1—2 таблетки 3 раза в день желательно в утренние и дневные часы. Милдронат в бодибилдинге применяется как кардиопротектор, компенсирующий физическое и психическое переутомление у атлетов за счет восстановления их энергетических запасов. Препарат нормализует тонус сосудов, снижая сопротивление в периферической части кровеносной системы. Милдронат беспечивает нормальное течение обменных процессов и стимулирует внутриклеточный иммунитет. Длительность курса — 14 дней с повтором через 2—3 недели. Являясь предшественником аденозинтрифосфорной кислоты АТФ — универсального источника энергии в клетке, Рибоксин оказывает комплексное воздействие на организм бодибилдеров:. Рибоксин может заменить АТФ. Препарат эффективен в сочетании с оротатом калия. Его принимают в течение 1—3 месяцев по схеме 0,2 г 3—4 раза в сутки. Калий оротат — фарма для набора мышечной массы. Главным предназначением состава является укрепление миокарда. Применяется при лечении пациентов с диагнозами: Орорат калия выпускается в виде таблеток мг. Прием препарата осуществляется по схеме: Длительность лечебного курса 21—24 дня. Препарат применяется на этапе сушки. Кленбутерол обладает мощным антикатаболическим действием, то есть защищает мышечную ткань от разрушения. Характеризуется также как умеренный анаболик. На начальном этапе возможны побочные эффекты в виде тревожности, бессонницы, тремора рук, головных болей. Постепенно дозировку можно увеличивать до 3 таблеток в день. Курс Кленбутеролом длится не более 2 недель во избежание развития привыкания. После двухнедельного перерыва курс Кленбутерола можно повторить, но уже с использованием препарата Кетотифена. Доступный допинг в аптеке для бодибилдеров, Анастрозол , предотвращающий конвертацию тестостерона в эстроген, процесс, известный как ароматозный эффект при приеме анаболиков стероидной природы. Действие препарата проявляется в следующих эффектах:. При падении полового влечения, эректильной дисфункции, депрессивных состояниях дозу препарата уменьшают. Препарат из группы антиэстрогенов, блокирующих синтез женских гормонов. Тамоксифен стимулирует секрецию тестостерона. Действует медленно, поэтому его прием длится от 6 до 8 недель. Тамоксифен обладает жиросжигающими свойствами, повышает плотность мышечной ткани, поэтому используется во время сушки. Состав обязателен для выведения излишней воды, которая может накапливаться при приеме анаболических стероидов в бодибилдинге. Препарат, расширяющий кровеносные сосуды, улучшающий кровоснабжение и питание тканей, но без значительного изменения уровня артериального давления. Пентоксифиллин считается одним из лучших допинг препаратов в аптеке для бодибилдинга, применяемых для пампинга. Действие средства проявляется, спустя час после приема. Повышает эффект венозности, наполненности, накачки, отчего принимается бодибилдерами накануне выхода на сцену. При головной боли, связанной с гипотонией, легкой тошноте, тахикардии, покраснении кожи дозировки снижают или отменяют прием препарата. Пентоксифиллин принимают до и после тренинга. В среднем схема приема имеет вид: Препарат противопоказан лицам с заболеваниями сердца и сосудов. Вазоактивный препарат, улучшающий микроциркуляцию крови в мышечной ткани и разжижающий кровь. Обеспечивает наполненность мускулатуры, развитие сети капилляров в ней, без чего невозможен пампинг и рост мышц бодибилдера. Длительность курса Агапурином — 20 дней. После 4-недельного перерыва курс повторяют. Таблетки запивают большим объемом воды. Во избежание побочных эффектов запрещено принимать препарат без согласования с врачом. Это заменимая аминокислота, составная часть белков мышечного волокна. Препарат улучшает мозговую деятельность, что позволяет сконцентрироваться на тренировочном процессе. Глутаминовая кислота повышает иммунитет, что особенно важно для атлетов на курсе анаболических стероидов. Она способствует утилизации молочной кислоты и восстановлению мышц бодибилдера в дни отдыха. Четвертая часть аминокислот, входящих в белковые молекулы, может быть синтезирована из глутаминовой кислоты. Левзея в бодибилдинге применяется для повышения работоспособности спортсменов. Маралий корень — горное растение, в котором обнаружены стероиды, активизирующие биосинтез белка. После приема настойки левзеи расширяются кровеносные сосуды, падает артериальное давление. Пищевая добавка на основе маралиева корня дешевле иностранных аналогов. Препарат не оказывает побочного действия. Адаптоген, повышающий иммунитет и работоспособность. Прием настойки Аралии сопровождается снижением уровня глюкозы в крови, выбросом соматотропина, набором мышечной массы и улучшением аппетита. Настойку принимают 2—3 раза в день в количестве 20—30 капель. В дни тренинга прием Аралии маньчжурской осуществляется по утрам и за час до тренировки. В таблетированном виде препарат не стимулирует пластический обмен. Витамины являются небелковыми компонентами ферментов, они необходимы для биохимических процессов, в том числе и биосинтеза белка. Без них препараты для набора веса малоэффективны. При раздельном приеме витаминов особо стоит отметить витамины группы B:. Витамины группы B являются инъекционными препаратами. Чтобы исключить между ними конкуренцию, их прокалывают отдельно. Аскорбиновая кислота противостоит простудам, поэтому для профилактики ее принимают по 3—5 г в сутки. Без минералов не передаются нервные импульсы, не сокращаются мускулы. Одни из них входят в состав костной ткани фосфор и кальций , другие участвуют в выработке тестостерона, например, цинк. Растворами минеральных солей электролитами наполнена клетка и межклеточная жидкость. У атлетов бодибилдеров особой популярностью пользуются комплексные препараты с оптимальным для спортсменов содержанием витаминов и минералов. Диабетон МВ применяется в терапии сахарного диабета 2 типа. Популярен у атлетов в межсезонье для поддержки пластического обмена. Курс начинается с одной таблетки 30 мг в день, принятой во время завтрака. Длительность курса Диабетоном МВ составляет 1,5—2 месяца. За это время дозировку доводят до 60 мг 2 таблетки. Препарат не сочетается с другими медикаментами. Он более эффективен на массу при организации 6-разового питания с высоким содержанием в рационе бодибилдера белковой пищи и минимальным количеством жиров. Прием Диабетона МВ на фоне низкокалорийной диеты может привести к гипогликемии. Сальтос — высокоэффективный жиросжигатель, по свойствам аналогичный Кленбутеролу. Препарат стимулирует выделение секретов щитовидной железы, а также норадреналина и адреналина, что на фоне повышения температуры способствует окислению жиров. Сальтос применяется в бодибилдинге на этапе сушки. Суточная доза препарата для похудения атлета весом 75 кг составляет 3 таблетки в несколько приемов. При условии хорошей переносимости дозировку увеличивают в 2 раза. Курс длительностью 6 недель повторяют через 1,5 месяца. Сальтос активизирует и нервную систему, поэтому прием препарата сопровождается тремором рук, головной болью, тахикардией и нервозностью. Таблетки Глицерофосфата кальция для набора веса для мужчин применяются для улучшения состояния пациентов, страдающих от переутомления, рахита и дистрофии. Препарат повышает аппетит, для удовлетворения которого лучше использовать высокобелковый рацион. Суточная дозировка Глицерофосфата кальция — мг при весе 80 кг. Ее делят в 5 приемов по одной таблетке мг. Курс на массу длится 1,5—2 месяца. Более дешевый аналог известного Милдроната. Триметазидин активизирует окислительные процессы в клетке, сопровождаемые выделением энергии, чем повышает работоспособность атлета, его выносливость, способность выдерживать интенсивный тренинг. Препятствует росту числа свободных радикалов. Хорошо сочетается с другими лекарственными препаратами. Триметазидин обладает рядом преимуществ по сравнению с креатинсодержащими составами. Винпоцетин лекарственный препарат, расширяющий сосуды, в том числе и головного мозга. Улучшает питание и нормализует метаболизм в мозговых и мышечных тканях. Разжижает кровь, исключает агрегацию кровяных пластинок, чем корректирует нарушенное мозговое кровообращение. Винпоцетин способствует стойкости тканей к дефициту кислорода. Стимулирует окисление глюкозы, метаболизм норадреналина и серотонина. Средство принимают за час до тренинга в дозировке 5—30 мг. При передозировке препаратом наблюдается тремор рук и бессонница. Препарат, применяемый при комплексной терапии сахарного диабета. В бодибилдинге Метформин применяется как жиросжигатель. При соблюдении инструкции практически не оказывает побочного действия. Подавляет чувство голода, чем стабилизирует или снижает вес. Курс Метформина в сочетании с интенсивными тренировками только увеличит эффективность препарата. Растение из категории адаптогенов. Вслед за этим происходит повышение активности актина и миозина — белков, ответственных за сокращение мускулатуры. Настойку Родиолы розовой принимают 2—3 раза до еды в количестве 20—25 капель. Подбор доступных препаратов для бодибилдинга лучше доверить спортивному врачу, который учтет индивидуальные особенности атлета, уровень его подготовленности и стаж занятий. Метки атлет бодибилдер бодибилдинг витамин дозировка допинг курс метаболизм мышечная масса препарат таблетка. Для повышения мышечной массы и жизненного тонуса в целом спортсменам иногда просто необходимо применять различные препараты. Самое главное сделать правильный выбор и не навредить своему организму. Большинство препаратов влияет на деятельность сердечно-сосудистой системы, на мышечный тонус, повышает выносливость, являются жиросжигателями. Так же препараты влияют на гормональный фон атлетов, снижают уровень женских половых гормонов. Средства влияют на общее состояние атлета, его работоспособность. Конечно, есть и побочные действия, поэтому необходимо очень внимательно прислушиваться к своему организму и следить за своим здоровьем. Ну не знаю, я всегда перед качалочкой Рибоксин старался принимать, сразу чувствовал прилив сил, как заново родился. После тренировок мышцы вообще не болят, но в крайних случаях разве что, когда переусердствовал с гантелями. Главное, не бойтесь принимать различные укрепляющие препараты, типа Рибоксина, они не нанесут вреда вашему организму, главное не переусердствовать! Занимаюсь тяжелым спортом уже давно и естественно какое-то время назад понял, что спортивное питание дороговато, особенно, все что кроме креатина и бца. Поэтому немного начал искать альтернативу в аптеке. Естественно я многое нашел и подчеркнул для себя. Делаю курсы из этих препаратов. В основном пью пивные дрожжи и рибоксин. Рибоксин конечно же 1. Аспаркамом также пополняю необходимые элементы. Все довольно просто и побочные эффекты — только личная непереносимость. Список конечно впечатляющий, только действие от них сильно преувеличено. Сегодняшние, так называемые адепты натурального бодибилдинга, большую ставку делают на разрешенные аптечные препараты. Я сам раньше в это верил и покупал оротат калия, глутаминовую кислоту и т. Изменил подход к тренировкам, восстановлению и питанию. Мясо растёт очень неплохо, без всяких препаратов. Но в принципе, я не являюсь противником этой помощи для организма, это всего лишь вопрос выбора и понимания своего тела. Перечисленные препараты, в основном, представляют из себя антигипоксанты, напрямую роста мышц ждать от них, по своему опыту, не стоит. Однако, косвенный эффект за счет увеличения выносливости и восстановительных способностей чувствуется хорошо, особенно если принимать все скопом. Хорошо заметил действие рибоксина — у него эффект примерно как у креатина, а по цене даже дешевле. На самом деле, для бодибилдеров важнее специализированные таблетки или порошки для роста мышц, а дополнительно пьют вот такие аптечные препараты. Тоже вот начал с ним ходить , в форме держаться, а вообще мне противопаказано из-за сердечной недостаточности, но выход есть, даже врач советовал пить милдронат, и умеренную нагрузку. Так что меру надо знать во всём. Это действует на простату мгновенно! Потенция будет как в 20 лет, в городе Москва продолжается аптечный беспредел От этого средства пить бросит любой алкоголик! Лысина зарастет за 2 недели! На любой стадии облысения! Поделитесь с друзьями и оцените публикацию. Вам не трудно, а автору приятно. Следующая Как накачать пресс до кубиков в домашних условиях. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш e-mail не будет опубликован. Политика конфиденциальности и пользовательское соглашение. Авторские права статей защищены в соответствии с законодательством РФ об авторском праве. Любое использование материалов возможно только с обязательным указанием гиперссылки на портал https:

Купить закладки шишки ак47 в Щёлкинооспаривается

Как взять МАКСИМУМ от РАЗРЕШЁННЫХ добавок! Аптечный допинг в бодибилдинге

Купить закладки гашиш в Лобне

Гашиш в Наримане

Мука, мучные смеси, отруби, клетчатка, толкан

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Метадонт

Тимурка без бошки скачать песню в mp3 в хорошем качестве

Закладки лирика в Суоярви

Аптечные препараты для бодибилдинга

Трамадол или “Трамыч”, выжигающий мозги

Купить Снег Киржач

Закладки скорость спайс

Купить Беленький Железногорск

Антитест clearex купить в аптеке

Аптечные препараты для бодибилдинга, по небольшой цене в любой аптеке

Возбуждающие капли для женщин в Череповцe

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Продажа лекарственных трав в Златоусте

Аптечные препараты для бодибилдинга

Москва Капотня купить HQ Гашиш

Марихуана закладка

Закладки спайс россыпь в Белгороде

Аптечные препараты для бодибилдинга

Закладки в Козельске

Закладки героин в Сычёвке

Купить Наркотики в Черемхове

Как взять МАКСИМУМ от РАЗРЕШЁННЫХ добавок! Аптечный допинг в бодибилдинге

Из чего делается лсд

Купить Бутик Горнозаводск

Vipole скачать мессенджер Виполе русская версия

Купить Мефедрон Остров

Закладки шишки в Нижнекамске

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Перевод spice, произношение и транскрипция английского слова spice

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Psilocybe в Тарковиче-сале

Как взять МАКСИМУМ от РАЗРЕШЁННЫХ добавок! Аптечный допинг в бодибилдинге

Купить Беленький Ногинск

Экстази в Темрюке

Купить Герасим Юрга

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Гусев купить Рафинад

Купить Эйфоретик Ростов

Купить JWH Нея

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Индикатор TMA на Форекс с описанием его возможностей

Натянута жила или вена под мышкой

Купить Наркотики в Электроугли

Лесосибирск купить Кокаин HQ

Купить закладки гашиш в Черемхове

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Слово трава

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Купить МЁД Татарск

Аптечные препараты для бодибилдинга

Мир закладок скорость

Рюкзак с марихуаной

Купить Айс Белоярский

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Скорость a-PVP в Венёвом

Купить закладки гашиш в Киреевске

Выращивание псилоцибиновых грибов закон

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Скорость в Советском

Купить закладки марки в Коркине

Опиум курение

Любим купить MDMA Pills — GREEN

Закладки стаф в Джанкое

Аптечные препараты для бодибилдинга

Манага из сухой травы

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

One Surprisingly Effective Way To питание перед сном бодибилдинг

Поскольку креатин HCL лучше поглощается мышцами, его не оставляют за пределами мышцы, чтобы вызвать задержку воды под кожей. Я принимаю грамма креатина HCL до и после каждой тренировки в режимах Pre JYM и Post JYM в течение последней недели перед моим пиковым днем. Согласно классификации WADA, мельдоний относится к классу метаболических модуляторов. К этой же категории действующих веществ принадлежит инсулин. Винтажные фортепиано и клавишные инструменты. Винтажные ударные музыкальные инструменты. Поэтому ученое сообщество всего мира уделяет такое пристальное внимание изучению данной проблемы и способам влияния на нее. Крыс разделили на несколько подгрупп, в зависимости от частоты инъекций тимозина бета. Тонкая кость, или особенности генетики эктоморфа. Калькуляция калорий, белков, жиров и углеводов для хардгейнера. КАВИНТОН: забота о сосудах головного мозга смолоду. АЗИТРОМИЦИН зарегистрирован в FDA для лечения воспаления среднего уха у детей. Согласно классификации WADA, мельдоний относится к классу метаболических модуляторов. К этой же категории действующих веществ принадлежит инсулин. Средневековый военный антиквариат до года. Военный антиквариат времен бурской войны гг. Глицерин, являясь гидрофильным веществом, при попадании и кровь растворяется, а вот со свободными жирными кислотами дела обстоят несколько сложнее. Свободные жирные кислоты в крови могут транспортироваться только благодаря альбумину, который создает с ними свободными жирными кислотами комплекс, и этот комплекс достигает клеток мишеней, в которых и будет происходить окисление утилизация свободных жирных кислот с получением энергии. Снижает нагрузку на сердце, предохраняет так сказать. Всритязь конечно тот еще чемпион, но как по мне исключительно из за того что он как и весь русский мир уже достали нас украинцев. А значит, что использовать тамокс на ПКТ – неразумно, так как не доказана его эффективность на этой стадии. Для ПКТ есть очень эффективный препарат – кломид, который отлично справляется со своей задачей. Аспекты антинаркотической безопасности и эффективного противодействия наркопреступности. Статья посвящена анализу возможных вариантов противодействия приёму ААС не соревнующимися любителями бодибилдинга путём контрпропаганды среди различных групп потребителей в зависимости от специфических мотивационных маркеров.

Revenir au site internet

Просто нравятся ощущения от АС. В моём возрасте существенно добавляется драйва по жизни. Пока обоих приложений нет даже в топ App Store, но Sensor Tower оценивает OctaZone чуть выше McGregor FAST. Приложению Хабиба платформа ставит D+ тройку с плюсом, а детищу Конора – F двойку. Мне назначили протефлазид,тивортин и виферон беременность недель, http://asteriayeisk.ru/wp-content/plugins/elements/sustanon-sostav-instrukciya-po-primeneniyu.html умеренное многоводие и плацента утолщена на мм. В инструкции написанопроникает через фетоплацентарный барьер, поэтому беременным женщинам его можно применять в тех случаях, когда польза для матери превалирует над потенциальным риском для плода. Вариативность форм концентрация действующего веществамг. Подобной формы выпуска подходит тем, кто ранее не принимал средства на основе аргинина. Все приведенные данные позволяют утверждать, что средние высоты в ди апазоне – м наиболее эффективны для целенаправленной подготовки к важнейшим соревнованиям, ко ин тенсивности тренировочных занятий, вызывающих значительные изменения гомеостаза, выполнением упражнений, связанных с большим риском для здоровья, проведением занятий и соревнований при неблагоприятных условиях погоды, участием в соревнованиях в других странах, требующих от спортсменов высотной, температурной и временной адаптации. Поэтому организм должен обладать как общей, так и специфической устойчивостью. Комплекс витаминов и минералов Chikalab Vitamins and Minerals таб. BCAA Trec Nutrition BCAA G force капс. Точное количество рассчитывают, ориентируясь на вес бодибилдера: на каждые кг массы необходимо брать одну капсулу. Длительность программы – шесть недель. Конечносбалансированный рацион продуктов питания – это основной, однако не единственный путь получения всех требуемых витаминов, необходимо также прибегать к специальным витаминно минеральным комплексам и добавкам. Так что принимайте витамины дополнительно, и Ваши силовые показатели и мышечные объемы не заставят себя ждать. Использование любых материалов, размещённых на сайте FaceNews. Ua новости Украины и мира, разрешается при условии ссылки на FaceNews. Мясо баранина,домашняя без стероидов. Продаю свое,так как родителям уже трудно ухаживать.

Наши друзья

Экспериментальные исследования показали, что АКТОВЕГИН повышает захват и утилизацию кислорода и, как следствие, улучшает энергетический метаболизм и устойчивость клеток к гипоксии. Кроме того, АКТОВЕГИН активирует переносчики глюкозы GLUT и GLUT, что, например, при цереброваскулярных заболеваниях может приводить к улучшению транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Сочетание ТкМТ с эндоназальной лазеротерапией дополнительно повышает эффективность профилактики, способствуя более быстрому регрессу реактивных явлений в полости носа, скорейшему восстановлению функции носового дыхания и реснитчатого аппарата мерцательного эпителия слизистой оболочки. Выска зывается предположение, что ТкМТ может использоваться в подготовке к операции не только ринохирургических, но и других пациентов с ЛОР патологией. Сегодня им легче достигать результатов и поставленных целей. Полезные добавки для тех, кто активно занимается бегом. Сварить, запечь, заморозить, высушить. Аксессуары к мелкой бытовой технике. В официальных советах NHS утверждается также, что слишком много добавок с витамином К могут вредить здоровью. Люди, которые принимают антикоагулянты препараты для разжижения крови, должны учесть опыт одного человека из графства Айршир, пациента с искусственным сердцем. В инструкции по медицинскому применению указывается, что препарат в инъекционной форме предназначен для внутривенного введения, а капсулы и таблетки предназначены для приема внутрь per os. Лекарственные формы для перорального приема следует принимать в целом виде, не разжевывая, не измельчая и не высыпая содержимое капсул. Латексная лента RAKAMAKAFITлатексная фитнес лента, сопротивление на выбор: , или кг. ЛЕНТЫ + ФИТБОЛ + ОНЛАЙН ПРОГРАММА. Да, как и алкоголь, «фарма» при определенных дозах может оказать губительное влияние на печень. И даже вызвать токсический гепатит. Витамин С аскорбиновая кислота. Витамины группы В относятся к инъекционным, их продают в ампулах по мл с концентрацией в. Юджин Сэндоу, выходец из Германии, начинал свою карьеру с демонстрации публике силовых трюков. Однако со временем он осознал, что важен не только вес, который он может поднять, но и красота его тела. Без этого сложно рассчитывать на профессиональные успехи, развитие творческих способностей, улучшение здоровья. Сегодня, когда постоянные перегрузки и нервные стрессы сжигают порой все силы без остатка, трудно найти возможность для нормализации половой жизни. Приступы обычно скоротечны, хотя могут в редких случаях продолжаться в течение дней. Обычно это происходит после или во время психического перенапряжения или физического переутомления. Никая оценка индекса Робинсона свидетельствует о нарушении регуляции деятельности сердечно сосудистой системы. Двойного произведения у спортсменов ниже, чем у нетренированных лиц. Вы уверены, что хотите бронировать товары именно в аптеке. Я буду забирать товары именно в этой аптеке. Еще одной важной функцией В является поддержание жизнедеятельности нервной системы, управляющей мышцами. Содержится в печени, мясе, молоке, рыбе, яйцах.

Севастополь

Порошковые BCAA без добавок употреблять немного труднее, однако среди плюсов стоит отметить высокую концентрацию аминокислот на грамм. BCAA в капсулах или таблетках удобно принимать, их можно даже выпить в дороге перед выступлением, если нет возможности разбавить коктейль. Я утратил возможность ходить, но не утратил возможность плавать. Первый раз после травмы я оказался в бассейне через , года и с восторгом понял, что я могу плавать. Эллингтон Дарден Бодибилдинг без стероидов. Помощь and Служба поддержкиcom. Обеспечение быстрого заживления ран. Поддержание деятельности иммунной системы. Выпускается в таблетках по мг активного компонента в составе. Таблетки можно приобрести в любой аптеке по доступной цене, рецепт для покупки не требуется. Психологические науки/Отдельные направления в психологии. Психологические науки/Прикладная психология. Индивидуальная непереносимость ингредиентов. Предохранять от сильного нагрева и замораживания. Главной функциональной системой является кардио респираторная, обес – нервно мышечный аппарат, зрительный анализатор, а также оперативное игровое мышление. Задачи фармакологического обеспечения связаны с коррекцией процессов восстановления, компенсации энергии, улучшения обменных процессов в головном мозге с помощью витаминных комплексов, ноотропных препаратов, адап тогенов растительного и животного происхождения, а также антиоксидантов. В инструкции по медицинскому применению указывается, что препарат в инъекционной форме предназначен для внутривенного введения, а капсулы и таблетки предназначены для приема внутрь per os. Лекарственные формы для перорального приема следует принимать в целом виде, не разжевывая, не измельчая и не высыпая содержимое капсул. Лауреат Нобелевской премии Ружичка не терял времени: еще в году он синтезировал несколько новых стероидных соединений, в том числе метилтестостерон, местанолон и метандриол. К году инъекционный стероид тестостерона пропионат и оральный стероид метилтестостерон были доступны в достаточном количестве для использования в клинических испытаниях на человеке. Конечносбалансированный рацион продуктов питания – это основной, однако не единственный путь получения всех требуемых витаминов, необходимо также прибегать к специальным витаминно минеральным комплексам и добавкам. Так что принимайте витамины дополнительно, и Ваши силовые показатели и мышечные объемы не заставят себя ждать. Приборы для лечения предстательной железы. Гигиенические средства из ваты.

Кубок Києва з бодібілдингу 2015: спортивні добавки для бодібілдерів NUTREND запрошують

Особое место в кодеиновой наркомании, да и вообще в опиатной, занимают способы продления тяги. Для кодеина это особенно актуально, ибо если жрать его голым, кайф прочухается не очень скоро. Получается, что с одной стороны у нас произвольные и длительные сигналы на сокращение, с другой — мышечная клетка, которая и сама не может нормально расслабиться. На выходе — долгие и неприятные судоргиянваря в. Чемпионат Англии по футболу на Куличках. Превью матча «Манчестер Юнайтед» «Бёртон Альбион. Купить капсулы, порошок Цитруллин. Купить капсулы, порошок Цитруллин Малат. Прием стероидов кленбутерола создает дефицит калия в организме. Препараты аспарагиновой кислоты аспартам и панангин повышают содержание в организме ионов калия и магния, восполняют дефицит аспарагиновой кислоты, улучшают тонус скелетных мышц, обладают антиоксидантным действием. Ну вот мои наблюдения регулярные кардио тренировки + адекватные дозы этих БАДов и теперь я намного лучше переношу силовые тренировки в сравнении с рибоксином и аспаркомом. Это мои наблюдения, я не в коей мерее не настаиваю на том чтобы все поступали также. Через дней врач корректирует дозу в зависимости от уровня сахара в крови. Постепенное увеличение дозы улучшает переносимость препарата со стороны желудочно кишечного тракта. Результаты девушки с февраля по июня считаются недействительными: теннисистку лишат рейтинговых очков и денег, заработанных за этот период. Последней теннисисткой, пойманной на допинге, была Мария Шарапова, которая в году отправилась в бан на месяцев. Психологические науки/Отдельные направления в психологии. Психологические науки/Прикладная психология. Когда вы потребляете углеводы, они откладываются в ваших мышцах в виде гликогена — огромного количества молекул глюкозы, прикрепленных друг к другу. Гликоген втягивает большое количество воды в мышцы, наполняя их, как водяные шары. Подписаться на срочные новости. МК Агентство Продвижения Прессы. Никакого вреда от его приема нет, однако перед тем, как отправиться в магазин за товаром, почитайте о нем отзывы. Также не стоит покупать препарат в подозрительных местах, поскольку вместо bcaa, там могут быть опасные для жизни вещества.

Раскрыт секрет паука, плетущего…

Конечно, не смогла пройти мимо марафона стройности от чемпионки фитнес бикини Екатерины Усмановой. Мой путь от Альфы до Гаммы за три месяца. Экспериментальные исследования показали, что АКТОВЕГИН повышает захват и утилизацию кислорода и, как следствие, улучшает энергетический метаболизм и устойчивость клеток к гипоксии. Кроме того, АКТОВЕГИН активирует переносчики глюкозы GLUT и GLUT, что, например, при цереброваскулярных заболеваниях может приводить к улучшению транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Осталось выяснить, чем закупаться в магазинах, но об этом во второй части. До связи, моисоскучились по питательной тематике. Лауреат Нобелевской премии Ружичка не терял времени: еще в году он синтезировал несколько новых стероидных соединений, в том числе метилтестостерон, местанолон и метандриол. К году инъекционный стероид тестостерона пропионат и оральный стероид метилтестостерон были доступны в достаточном количестве для использования в клинических испытаниях на человеке. Встречается в двух видах: монодоза готовая к употреблению и концентрат, предназначенный для приготовления смешивается с водой, соком. Категорически не рекомендуется вводить аминокислоты путем внутривенных инъекций. Репортеры Центра журналистских расследований выяснили, кто организовал распространение избирательного подлога. В действительности, раздача флаеров происходит даже. Точное количество рассчитывают, ориентируясь на вес бодибилдера: на каждые кг массы необходимо брать одну капсулу. Длительность программы – шесть недель. Дезинфицирующее средство кожный антисептик “Биостерол” Россия. Дезинфицирующее средство кожный антисептик “Стерихэнд”, спрей мл. Психологические науки/Отдельные направления в психологии. Психологические науки/Прикладная психология. В профилактических целях препарат стоит принимать на протяжении одного месяца. Также аспаркам можно использовать во время силовых циклов или особо интенсивных нагрузок, чтобы начало приема совпадало с самыми тяжелыми неделями циклов, нацеленных на набор массы или «сушки. ТЦ Красный Кит, цокольный этаж. Краснодар, Юбилейный микрорайон ул. С одной стороны, такая система, состоящая из жидкой части и взвешенных в ней форменных элементов с различными биофизическими константами, может обеспечить хорошее поглощение и эффективное взаимодей ствие с различными по физическим параметрам магнитными полями, а с другой – возникающие при этом физико химические сдвиги в крови могут сказываться на течении физиологических и патологических процессов в организме, инициировать различные изменения во всех органах и системах. И это вполне реально, ибо кровь выполняет в организме самые разнообразные функции, перечень которых может быть в обобщенном виде сведен к следующему.

Спортивные наркотики — Российская газета

Проверку спортклубов и специализированных магазинов спортивного питания сотрудники отдела по контролю за легальным оборотом наркотических средств и психотропных веществ провели после того, как в Управление госнарконтроля по Челябинской области поступила оперативная информация на этот счет.

Как оказалось, метандиенон, ретаболил, декадубол-100, декадурабол-50, эфедра, эфедрина левел, нандролон и другие сильнодействующие вещества, предназначенные для продажи исключительно в аптеке, предлагались покупателям в качестве транквилизаторов либо допинга.

Сейчас, после изъятия наркотических веществ, оперативники устанавливают каналы поступления, а также круг лиц, причастных к их сбыту. В пятницу возбуждено три уголовных дела по статье 234 УК РФ — «незаконный оборот сильнодействующих веществ в целях сбыта, совершенный неоднократно в крупном размере».

Челябинские спортсмены всплывшие наружу лекарственные пристрастия своих коллег осуждают, однако, по их мнению, возбуждение уголовного дела — мера явно излишняя.

— Конечно же, продавцы знали, что поступают незаконно, но я думаю, стоило бы им пальцем пригрозить, и они бы сдулись. Тем более что речь идет не о наркотических веществах, а о стероидах, применяемых для увеличения мышечной массы, — комментирует ситуацию начальник Управления по физкультуре, спорту и туризму администрации Челябинска, он же вице-президент областной Федерации бодибилдинга Юрий Серебренников. — В Канаде, Америке они приравнены к наркотикам, у нас — нет. Но в любом случае международными и российскими спортивными законами применение анаболиков запрещено. С этим жестко борется Международный олимпийский комитет, нещадно дисквалифицируя спортсменов. Ретаболил используется после операций для заживления и укрепления организма. Если же подобные препараты начнет употреблять здоровый спортсмен, то он будет сильнее, мощнее, но это все будет искусственно. Можно колоться сколько угодно, но если не будешь поднимать штангу, то все равно толку не будет. Это пустая трата времени. Конечно, есть врачи и тренеры, которые пытаются нечестно добиться высоких результатов, ускорить этот процесс. Но честный спортсмен никогда не убедит того, кто встал на этот путь.

Сколько именно в Челябинской области «нечестных» спортсменов, не скажет сегодня никто. Однако, если есть предложение, значит, существует и спрос. Судя по количеству изъятых препаратов, спортивную карьеру на таблетках и уколах делают десятки, если не сотни южноуральцев. Многие челябинские спортсмены искренне полагают, что современный спорт невозможен без применения сильнодействующих медицинских препаратов. Но дальше всего стероиды запустили свои щупальцы в культуризме: среди фанатов бодибилдинга бытует мнение, что, как бы ни было идеально сложено тело атлета, на одном геркулесе и отварной говядине успеха все равно не добьешься. Принимающие «химию» культуристы намного быстрее набирают мышечную массу. Другое дело, что молодые спортсмены очень быстро теряют чувство меры.

Фармакология анаболических стероидов

Реферат

Спортсмены и бодибилдеры уже несколько десятилетий осознают, что использование анаболических стероидов может способствовать росту и силе мышц, но только относительно недавно эти агенты пересматриваются в клинических целях. Анаболические стероиды рассматриваются для лечения кахексии, связанной с хроническими заболеваниями, и для решения проблемы потери мышечной массы у пожилых людей, но, тем не менее, их эффективность еще предстоит продемонстрировать с точки зрения улучшения физических функций и качества жизни. В спорте эти агенты являются усилителями производительности, что особенно заметно у женщин, хотя существует высокий риск вирилизации, несмотря на благоприятную миотрофно-андрогенную диссоциацию, которую вызывают многие ксенобиотические стероиды. Модуляция экспрессии рецептора андрогена, по-видимому, является ключом к частичной диссоциации с учетом как внутриклеточного метаболизма стероидов, так и топологии связанного рецептора андрогена, взаимодействующего с коактиваторами. Антикатаболический эффект, препятствующий экспрессии рецепторов глюкокортикоидов, остается привлекательной гипотезой.Поведенческие изменения, вызванные негеномными и геномными путями, вероятно, помогают мотивировать тренировки. Анаболические стероиды по-прежнему являются наиболее частым нежелательным явлением в спорте, и, хотя они и кажутся редкими, были синтезированы дизайнерские стероиды в попытке обойти допинг-тест. Допинг анаболических стероидов может нанести вред здоровью, как это тщательно зафиксировано в бывшей Германской Демократической Республике. Тем не менее, важно не преувеличивать медицинские риски, связанные с их применением в спортивных целях или в целях бодибилдинга, а подчеркнуть для пользователей, что отношение личной неуязвимости к их неблагоприятным последствиям, безусловно, ошибочно.

Ключевые слова: анаболических стероидов, клинический, дизайнер, здоровье, механизм, производительность, рецептор, SARM, спорт

Введение

Андрогены

Андрогены оказывают влияние на многие части тела, включая репродуктивные ткани, мышцы, кости , волосяные фолликулы в коже, печени и почках, а также кроветворная, иммунная и центральная нервная системы (Mooradian et al ., 1987). Андрогенные эффекты этих гормонов обычно можно рассматривать как эффекты, связанные с маскулинизацией, а анаболические эффекты — как эффекты, связанные со строительством белка в скелетных мышцах и костях.

У плода мужского пола андрогены стимулируют развитие вольфовых протоков (придаток яичка, семявыносящие протоки, семенные пузырьки и семявыбрасывающий проток) и наружных половых органов самца (половой член, уретра и мошонка) (Wilson et al . , 1981). . В период полового созревания андрогенные эффекты, возникающие в результате повышенного стероидогенеза яичек, проявляются в росте яичек, наружных половых органов и мужских дополнительных половых желез (предстательной железы, семенных пузырьков и бульбоуретральных), и начинается секреторная активность.Далее вторичные половые признаки, проявляющиеся в период полового созревания, можно разделить на те, которые являются результатом андрогенных и анаболических эффектов. Андрогенными эффектами являются увеличение гортани, вызывающее снижение голоса, рост терминальных волос (в лобковой, подмышечной и лицевой областях; в других регионах такой рост зависит от ряда факторов), повышение активности сальных желез. (может привести к появлению прыщей), а также к поражению ЦНС (либидо и повышенная агрессия). Анаболические эффекты — это рост скелетных мышц и костей, стимуляция линейного роста в конечном итоге прекращается из-за закрытия эпифиза.У мужчин андрогены необходимы для поддержания репродуктивной функции, и они играют важную роль в поддержании скелетных мышц и костей, когнитивных функций и чувства благополучия.

Самым важным секретируемым андрогеном является тестостерон; у эугонадального человека клетки Лейдига в семенниках производят около 95% тестостерона в организме. Яичники и надпочечники (у обоих полов) производят очень мало тестостерона, но секретируют более слабые андрогены; в частности, дегидроэпиандростерон (DHEA; и его сульфоконъюгат) и андростендион имеют физиологическое значение для женщин, не в последнюю очередь потому, что они могут подвергаться периферическому превращению в более сильные андрогены, например, в тестостерон и 5α-дигидротестостерон (DHT).Другой более слабый эндогенный андроген, андростендиол, также связывается с рецепторами эстрогена.

Эффекты андрогенов модулируются на клеточном уровне ферментами, превращающими стероиды в конкретной ткани-мишени (). В репродуктивных тканях-мишенях тестостерон можно рассматривать как прогормон, который легко превращается 5α-редуктазой в более мощный андрогенный ДГТ. В других тканях, таких как жировая ткань и части мозга, тестостерон превращается ароматазой в эстроген, эстрадиол. В костях механизм действия анаболизма андрогенов до конца не выяснен, но важное значение имеют как прямое действие тестостерона, так и опосредованный эффект ароматизации до эстрадиола (Orwoll, 1996; Zitzmann and Nieschlag, 2004). В скелетных мышцах человека (собранных менее чем через 12 часов после смерти) активность 5α-редуктазы (типа 1 или 2) не обнаруживается (Thigpen et al ., 1993), поэтому сам тестостерон в основном связывается с андрогеном. рецептора (что также подтверждается рядом исследований на животных, в основном на крысах).Экспрессия и активность ароматазы значительны в скелетных мышцах человека (Ларионов и др. , 2003), но вопрос о том, является ли превращение андрогенов в эстрогены в этой ткани физиологически важным для опосредования некоторых миотрофических эффектов андрогенов, еще предстоит определить.

Тестостерон может напрямую связываться с рецептором андрогенов (AR). В тканях-мишенях, где присутствуют внутриклеточные ферменты, действие тестостерона опосредуется метаболизмом. Тестостерон необратимо превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидротестостерон (DHT), который связывается с большим сродством с рецептором андрогенов (AR), или ароматазой с эстрадиолом, который связывается с рецептором эстрогена (ER).Тестостерон и ДГТ также могут быть преобразованы в более слабые андрогены (не отображаются), что опять же зависит от того, обладает ли ткань-мишень необходимой ферментной активностью, например, 3α-гидроксистероиддегидрогеназой, 17β-гидроксистероиддегидрогеназой.

Модуляция эффектов андрогенов может также происходить на молекулярном уровне из-за различий в распределении корегуляторов андрогенных рецепторов в различных тканях, причем эти корегуляторы являются белками, которые влияют на транскрипционную активность андрогенных рецепторов (Heinlein and Chang, 2002b; Wolf и Обендорф, 2004).Это развивающаяся область, и сравнительная важность многих из этих корегуляторов еще не установлена ​​для любого конкретного типа клеток, не говоря уже об их относительной важности in vivo и при изучении тканевых различий в действии андрогенов. Предполагается, что генетические манипуляции с мышами помогут выяснить их физиологическое значение.

Структурные модификации тестостерона могут усилить анаболические эффекты андрогенов, но даже в этом случае их нельзя полностью отделить от их андрогенных эффектов.Следовательно, более точный термин для анаболических стероидов — анаболические андрогенные стероиды, но для простоты в этой статье используется более короткий термин. Отделение анаболических эффектов от андрогенных может происходить на клеточном уровне, в зависимости от внутриклеточного метаболизма анаболического стероида в различных тканях, при этом особенно важна активность 5α-редуктазы (см. Раздел «Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс»). ). Заманчивая гипотеза состоит в том, что анаболическая-андрогенная диссоциация также может происходить в результате того, что анаболические стероиды вызывают специфические конформационные изменения рецепторного комплекса андрогенов, которые затем влияют на последующее взаимодействие с различными корегуляторами в различных тканях (см. Раздел «Экспрессия рецепторов андрогенов и их важность»). корегуляторов »).Пока имеется мало данных, подтверждающих такую ​​гипотезу, но известно, что коактиватор андрогенов FHL2 экспрессируется преимущественно в сердце (Muller et al ., 2000; Wolf and Obendorf, 2004), и это Возможно, что ряд других корегуляторов рецепторов андрогенов может быть тканеспецифичным. Очевидный интерес представляет то, как анаболический стероид может влиять на конформацию рецептора андрогенов и взаимодействие с конкретными корегуляторами, поскольку такие знания могут в конечном итоге предложить дополнительный механизм анаболико-андрогенной диссоциации.

Разработка нестероидных селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM) может предложить лучшую диссоциацию биологических эффектов, чем анаболические стероиды, и, возможно, даже позволить терапевтическое воздействие на определенные ткани и органы. Потенциальными терапевтическими методами могут быть специфические агонисты для восстановления обезжиренной мышечной массы и силы у людей с хроническими заболеваниями, такими как ВИЧ, и специфические антагонисты для лечения рака простаты у мужчин или гирсутизма у женщин (Wolf and Obendorf, 2004; Bhasin ). и др. ., 2006). В ожидании потенциала таких агонистов для улучшения результатов в спорте, SARM были добавлены в список запрещенных веществ в спорте Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) в 2008 году, несмотря на то, что их еще нет на рынке.

Контроль над анаболическими стероидами

Анаболические стероиды являются контролируемыми веществами в нескольких странах, включая Австралию, Аргентину, Бразилию, Канаду, Великобританию и США. Тем не менее, во всем мире есть легкодоступные запасы стероидов для немедицинских целей, потому что в большинстве стран анаболические стероиды можно легально продавать без рецепта (Hermansson, 2002; Cramer, 2005).Таким образом, многие зарубежные дистрибьюторы не нарушают законы своей страны, когда продают эти вещества покупателям за границей через Интернет и по электронной почте. Большинство гормональных препаратов на европейском рынке поступает из стран Европейского Союза и России, но иногда также из Таиланда, Турции, Египта, Индии и Пакистана (Hermansson, 2002). В Соединенных Штатах значительное количество анаболических стероидов поступает из Мексики, а также из других стран, таких как Россия, Румыния и Греция (Cramer, 2005).

В Соединенном Королевстве анаболические стероиды контролируются в соответствии с Частью 2 Приложения IV Закона о злоупотреблении наркотиками; Закон включает большинство анаболических стероидов, а также кленбутерол (стимулятор адренорецепторов) и гормон роста человека. Нет ограничений на владение этими веществами, если они входят в состав лекарственного средства и предназначены для самостоятельного приема. Однако уголовное преследование за намерение поставки было возбуждено в отношении лиц, у которых было обнаружено хранение больших количеств этих веществ без рецепта на них.Лицензия Министерства внутренних дел требуется для импорта и экспорта анаболических стероидов, за исключением случаев небольших количеств для законных целей.

Что касается допинг-контроля в спорте людей, то Медицинская комиссия Международного олимпийского комитета (МОК) ввела анаболические стероиды как запрещенный класс в 1974 году (Kicman and Gower, 2003b). Название этого запрещенного класса было изменено на анаболические агенты в 1990-х годах, чтобы включить внесоревновательное тестирование кленбутерола и других β 2 -агонистов, которые также считаются анаболическими.В 1999 г. ВАДА было создано как фонд по инициативе МОК при поддержке и участии межправительственных организаций, правительств, органов государственной власти и других государственных и частных организаций, борющихся с допингом в спорте людей. В соответствии с ВАДА правила и технические документы, касающиеся анаболических стероидов (и других препаратов), постоянно развиваются, и для получения последней информации читателю настоятельно рекомендуется зайти на веб-сайт ВАДА (http://www.wada-ama.org/en /).

Злоупотребление анаболическими стероидами в спорте и обществе

Использование анаболических стероидов в косметических целях как взрослыми, так и подростками в обществе может ошибочно рассматриваться как сравнительно безвредная фармакологическая манипуляция, которая может способствовать развитию выпуклых мышц и формированию хорошего тонуса. фигура.Обследования злоупотребления анаболическими стероидами у пользователей гимнастических залов показали, что в целом около 5% употребляли такие препараты (Korkia and Stimon, 1993), тогда как среди людей, посещающих тренажерные залы, оборудованные для соревновательного бодибилдинга, доля нынешних или предыдущих пользователей составляла около 25-50. % (Ленехан и др. ., 1996; Коркиа, Стимсон, 1997). Тем не менее, трудно оценить истинное число потребителей анаболических стероидов во всем Соединенном Королевстве, но эти препараты используются по всей стране, как подробно обсуждается в отчете Британской медицинской ассоциации (BMA, 2002).Подобные исследования указывают на высокую распространенность употребления в Соединенных Штатах (Yesalis et al ., 1993, 1997; Yesalis and Bahrke, 2000).

Для контроля над наркотиками в спорте анаболические стероиды считаются (правильно) как средства повышения производительности, а также вредные для здоровья. Из 198 143 образцов мочи, проанализированных в 2006 году 34 лабораториями, аккредитованными ВАДА, 4332 (2%) были обнаружены как содержащие запрещенное вещество («образец А»), из которых 1966 (45% всех неблагоприятных результатов) были положительными. для анаболических стероидов.Сравнение неблагоприятных результатов всемирного тестирования за более чем десятилетие показывает, что из года в год мало изменений, наиболее распространенными стероидами являются тестостерон, нандролон, станозолол и метандиенон. Тестостерон имеет неблагоприятную анаболико-андрогенную диссоциацию по сравнению с другими анаболическими стероидами, но доказать его назначение труднее, поскольку он также вырабатывается эндогенно. Некоторые считают, что статистика ВАДА не отражает реальных масштабов допинга с анаболическими стероидами, особенно в легкой атлетике высшего уровня, но мало кто будет оспаривать, что стремление к успеху и вознаграждение за успех, как финансовое, так и иное, послужили мощным стимулом для некоторых. конкуренты должны искать все возможные средства для улучшения своей работы, несмотря на риск обвинений и штрафов.

Химическая структура и активность

Обычные анаболические стероиды

Некоторые структурные модификации, которые были введены в тестостерон в попытке максимизировать анаболический эффект и минимизировать андрогенные, показаны на, а примеры анаболических стероидов приведены в. Многие из этих стероидов были отозваны в качестве лицензионных продуктов во многих странах мира, но они по-прежнему доступны в качестве фармацевтических препаратов в других странах, например, метандиенон, метилтестостерон, оксандролон и станозолол.Единственными препаратами, которые в настоящее время доступны в качестве лицензированных продуктов для использования людьми в Соединенном Королевстве, являются тестостерон и его сложные эфиры, нандролон (в виде сложного эфира деканоата), местеролон и оксиметолон (только для пациентов). Болденон и тренболон используются в ветеринарии только в некоторых странах, но, тем не менее, спортсмены и бодибилдеры, как известно, применяют эти анаболические стероиды.

Структурные модификации A- и B-колец тестостерона, повышающие анаболическую активность; замена в C-17 придает пероральную или депо активность (т.м.). Рисунок из статьи Кичмана и Гауэра (2003b), выполненной по заказу Постоянного комитета по аналитическим исследованиям, воспроизведенной с разрешения Ассоциации клинических биохимиков.

Структуры анаболических андрогенных стероидов с соответствующими диагностическими метаболитами и примеры зарегистрированных торговых наименований. Верхние индексы ( 1–6 ) относятся к препаратам, этерифицированным 17β-гидроксилом: 1 ундециленоат; 2 ацетат; 3 пропионат; 4 гептаноат; 5 деканоат; 6 гексагидробензилкарбонат.Надстрочный индекс 7 — см. Раздел «Дизайнерские стероиды».

Устная активность может быть придана замещением 17α-H в стероидном ядре метильной или этильной группой с образованием 17α-алкилированных анаболических стероидов. Алкильное замещение предотвращает дезактивацию стероида за счет метаболизма первого прохождения, стерически препятствуя окислению 17β-гидроксильной группы. Метильная группа, присоединенная к C-1, также может обеспечивать пероральную активность, как в метенолоне или местеролоне, но эти два анаболических стероида считаются относительно слабыми по фармакологической активности.

Парентеральные препараты не требуют 17α-алкильной группы, но обычно 17β-гидроксильная группа этерифицирована кислотной группой (van der Vies, 1993), чтобы предотвратить быстрое всасывание из масляного носителя, обычно арахисового масла плюс небольшое количество бензила. алкоголь. Попав в кровоток, быстро происходит гидролиз под действием эстераз крови с образованием активного соединения. Сложные эфиры включают циклогексилпропионат, деканоат, лаурат и фенилпропионат для нандролона; ацетат, ципионат, деканоат, энантат, изокапроат, фенилпропионат, пропионат и ундеканоат для тестостерона, ундециленат для болденона и ацетат для тренболона.Механизм действия сложных эфиров нандролона и других анаболических стероидов, а также влияние систем доставки лекарств на их биологическую активность были изучены van der Vies (1993). Продолжительность действия сложных эфиров зависит от скорости всасывания из места введения. Это зависит от длины цепи кислотного фрагмента, а также от состава и связано с коэффициентом распределения производных между маслом, используемым в составе, и плазмой. Как правило, чем больше длина цепочки, тем медленнее препарат попадает в кровоток, тем самым продлевая продолжительность действия.Кроме того, ундеканоат тестостерона также активен при пероральном введении, сложный эфир с 11 углеродной цепью делает молекулу настолько липофильной, что ее путь всасывания частично смещается от воротной вены печени к лимфатической системе, таким образом, в некоторой степени обходя метаболизм первого прохождения и высвобождаясь. в кровоток через грудной проток (Coert et al ., 1975; Horst et al ., 1976).

Нефармацевтические суспензии тестостерона на водной основе для инъекций рекламируются на веб-сайтах бодибилдинга, и читерам в спорте они могут показаться привлекательными, поскольку теоретически они должны иметь относительно короткое действие.Препараты на нефармацевтической основе, будь то на масляной или водной основе, могут представлять особую опасность для здоровья, поскольку их содержимое могло быть приготовлено не в стерильных условиях.

Трансдермальные препараты неизменно основаны на тестостероне, законно разработаны для заместительной терапии и включают «пластыри» и водно-спиртовые гели для ежедневного применения. К другим препаратам тестостерона короткого действия относятся те, которые предназначены для сублингвального или буккального введения.Такие препараты короткого действия вызывают особую озабоченность в спорте, поскольку экзогенный источник тестостерона быстро выводится из организма после прекращения лечения. Усиленное внесоревновательное тестирование помогает бороться с читером, который использует препараты короткого действия и прекращает прием до соревнований в ожидании тестирования. Интересно, что запрещенный препарат под названием «Крем» был разработан для трансдермального применения (см. Раздел «Дизайнерские стероиды»).

Стероидные диетические добавки

В настоящее время причиной для беспокойства является недавнее производство аналогов признанных анаболических стероидов для выхода на рынок бодибилдинга. Чтобы избежать законодательного контроля стран в отношении производства и поставки лекарств, эти соединения часто широко продаются как пищевые / диетические добавки, примерами которых являются DHEA, андростендион, андростендиол и их 19-нор эквиваленты (эти стероиды являются прогормонами) и аналоги. тестостерона и станозолола называются 1-тестостероном и простанозололом соответственно (). Это следствие их широкой доступности, что меньшинство спортсменов также будет использовать эти стероиды в попытке улучшить спортивные результаты, и поскольку они структурно связаны с основными анаболическими стероидами, спортивные антидопинговые лаборатории заставляют включать такие соединения в свои наркологические лаборатории. по правилам ВАДА.Эти стероиды поставляются для перорального введения и, следовательно, подвергаются метаболизму первого прохождения, что является очень важным фактором, определяющим степень деактивации или превращения стероида в более активную форму. Некоторые из предполагаемых метаболитов пищевых добавок были идентифицированы с помощью масс-спектрометрии, но не с помощью других аналитических методов, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса, чтобы подтвердить конфигурацию структуры; заинтересованный читатель может обратиться к обширному обзору Van Eenoo and Delbeke (2006).

«Добавки» (I) дегидроэпиандростерон (DHEA), (II) и (III) андростендион (Δ4 и 5, версии соответственно), (IV) и (V) андростендиол (Δ4 и 5 версии, соответственно), (VI ) 19-норандростендион (отображается только версия Δ4), (VII) 1-тестостерон, (VIII) болдион и (IX) простанозолол.

Что касается прогормонов тестостерона, в недавнем обзоре Brown et al . (2006), они созданы на основе эндогенно продуцируемых стероидов, то есть андростендиона, андростендиола и ДГЭА.Однако добавки более слабых андрогенов ДГЭА или андростендиона могут принести мало пользы или не принести никакой пользы здоровым молодым мужчинам, желающим улучшить свою силу и спортивные результаты, если, как и следовало ожидать, любой анаболический эффект в первую очередь смягчается за счет периферического преобразования в тестостерон. Проглатывание DHEA может привести к увеличению циркулирующих DHEA и андростендиона, но не решено, есть ли повышение уровня тестостерона в плазме, см., Например, Brown et al . (1999). Это неудивительно, потому что у взрослых мужчин общий периферический вклад этих стероидов-предшественников в циркуляцию тестостерона невелик. Любой вклад экзогенного ДГЭА или андростендиона в значительной степени сдерживается большим количеством тестостерона, вносимым яичками. У женщин после приема этих добавок может быть возможно повышение работоспособности, так как ожидается увеличение циркулирующего тестостерона. Концентрация эндогенного тестостерона в плазме примерно в 10 раз меньше, чем у мужчин, а относительная доля, возникающая в результате периферической конверсии более слабых андрогенов, намного выше.Хотя только 12–14% андростендиона периферически превращается в тестостерон (Horton and Tait, 1966; Bardin and Lipsett, 1967), это количество составляет около половины циркулирующего тестостерона у женщин. Поскольку периферический вклад в выработку тестостерона в крови у молодых взрослых женщин намного больше, чем у мужчин, прием умеренных количеств андростендиона, ДГЭА или андростендиола (природного стероида или аналога Δ 4 ) может значительно повысить уровень циркулирующего тестостерона. После введения андростендиона женщинам наблюдается от умеренного до большого увеличения циркулирующего тестостерона (Leder et al ., 2002; Kicman et al ., 2003a; Bassindale et al ., 2004; Brown et al . , 2004). Ожидается, что женщины, которые постоянно принимают большие дозы более слабых андрогенов, которые могут быть преобразованы в более сильные стероиды, будут страдать от вирилизирующих эффектов. В 2004 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в рамках своей миссии в области общественного здравоохранения разослало письма с предупреждением 23 компаниям в США с просьбой прекратить распространение андростендиона в качестве пищевых добавок (FDA, 2004).

Дизайнерские стероиды

Дизайнерские анаболические стероиды считаются теми, которые производятся специально для обхода допинг-тестов в человеческом спорте, и, следовательно, по очевидным причинам они поставляются подпольно. Вот несколько примеров. Секретные документы (Franke and Berendonk, 1997), сохраненные после распада Германской Демократической Республики, показали, что с 1983 года фармацевтическая компания производила препараты пропионата эпитестостерона исключительно для правительственной программы допинга.Эпитестостерон, эпимер тестостерона, представляет собой стероид, не обладающий анаболической активностью, но его введение с тестостероном одновременно или последовательно позволяет спортсмену манипулировать тестом на введение тестостерона, если тест основан исключительно на определении тестостерона / эпитестостерона в моче (T / E ) соотношение. Недавно компания в Калифорнии под названием BALCO (Bay Area Laboratory Co-operative; Burlingame, CA, USA) привлекла большое внимание средств массовой информации из-за высокого уровня вовлеченных спортсменов, не в последнюю очередь из-за поставок трансдермального препарата под кодовым названием «The Крем », содержащий тестостерон и эпитестостерон, а также сублингвальный препарат нового анаболического стероида под кодовым названием« The Clear », который был идентифицирован по содержимому использованного шприца как тетрагидрогестринон (THG) лабораторией, аккредитованной ВАДА при Университете г. Калифорния, Лос-Анджелес (UCLA) (Catlin et al ., 2004).

Тетрагидрогестринон можно легко получить каталитическим гидрированием этинильной группы гестринона прогестагена (). Этот относительно простой синтетический шаг скрывает мысли, которые, вероятно, лежали в основе дизайна THG. Учитывая близкую гомологию их рецепторов, существует перекрытие между активностью прогестагенов и андрогенов, особенно тех ксенобиотических стероидов, которые не имеют метильной группы C-19, но какая активность преобладает, зависит от того, является ли алкильный заместитель у углерода-17 этинил или этил.Замена 17α-H этинильной группой в нандролоне, 19-нор анаболическом стероиде с некоторой прогестационной активностью, приведет к сильному перорально активному прогестагену, который называется норэтистерон (норэтиндрон), стероид, который все еще используется в некоторых противозачаточных средствах. Cегодня. Синтетический путь описан в основополагающей статье Djerassi et al . (1954). Однако замена нандролона этильной группой, а не этинильной группой, приводит к другому анаболическому стероиду, известному как норетандролон, который также обладает пероральной активностью.Гестринон представляет собой фармацевтически доступный прогестаген, который не имеет угловой метильной группы C-19, но имеет 17α-этинильную группу, и из этого следует, что восстановление этой этинильной группы до тетрагидропродукта должно сделать THG «мощным» андрогеном. Это действительно так, поскольку впоследствии было обнаружено, что THG является очень мощным андрогеном (и прогестагеном) в системе биологического анализа in vitro , экспрессирующей человеческие стероидные рецепторы (Death et al ., 2004), и он способствует наращиванию мышц в орхидэктомированные самцы крыс (Jasuja et al ., 2005). Несмотря на наличие 17α-алкильной функции, которая должна сделать стероид устойчивым к метаболизму первого прохождения, интересно, что в инструкции от BALCO Laboratories было необходимо поместить несколько капель жидкого препарата под язык, то есть сублингвальный способ введения. THG был невидим на стандартном экране газовой хроматографии-масс-спектрометрии, используемом аккредитованными ВАДА лабораториями, и требовал разработки экрана жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии / масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС) для его обнаружения; для текущего и подробного обзора анализа анаболических стероидов см. Kicman et al .(2008).

Каталитическое гидрирование гестринона с образованием тетрагидрогестринона (THG). Примером катализатора является палладий на угле (Pd / C), как описано в методике, использованной Catlin и др. . (2004).

Подпольные химики, похоже, также получают доступ к информации о других стероидах, которые были синтезированы несколько десятилетий назад фармацевтическими компаниями, но никогда не продавались. К числу таких стероидов, которые были обнаружены до недавнего времени, относятся норболетон (Catlin et al ., 2002), который, как считалось, был активным ингредиентом ‘The Clear’, прежде чем был заменен THG, и мадол (Sekera et al ., 2005), который также упоминается как дезоксиметилтестостерон (аккредитованный ВАДА лаборатории в Монреале, которая идентифицировала этот стероид примерно в то же время, что и аккредитованная лаборатория в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе). Хотя степень этой активности, по-видимому, ограничена, поскольку процедуры скрининга основаны на нацеливании и отборе ионов для мониторинга с помощью масс-спектрометрии, неизвестные стероиды могут не обнаруживаться.Чтобы продемонстрировать, как можно решить эту проблему, Thevis et al . (2005) разработали метод скрининга LC-MS / MS, основанный на общих путях фрагментации и Nielen et al . (2006) использовали комбинацию биопробы андрогенов и времяпролетную масс-спектрометрическую идентификацию с квадрупольным электрораспылением.

Механизмы действия

Считается, что анаболические стероиды оказывают свое действие посредством нескольких различных механизмов. Эти механизмы включают модуляцию экспрессии рецептора андрогена как следствие (i) внутриклеточного метаболизма и (ii) непосредственное влияние на топологию рецептора андрогена и, таким образом, последующее взаимодействие с коактиваторами и транскрипционной активностью.Другие механизмы включают (iii) антикатаболический эффект за счет нарушения экспрессии рецептора глюкокортикоидов; и (iv) негеномными, а также геномными путями в ЦНС, что приводит к поведенческим изменениям. Эти механизмы обсуждаются здесь.

В качестве дополнения, большая часть физиологического значения негеномных действий андрогенов еще предстоит выяснить, не в последнюю очередь в отношении индуцированного андрогенами прогрессирования клеточного цикла. Индукция каскадов передачи сигнала вторичного мессенджера стероидами обычно происходит от секунд до нескольких минут, в отличие от геномной активности классических стероидных рецепторов, которая занимает 30-60 минут.Что касается андрогенов, то, по-видимому, задействованы несколько негеномных механизмов, включая опосредование мембраносвязанным рецептором глобулина, связывающим половые гормоны, а также предполагаемым рецептором, связанным с G-белком, с которым андрогены напрямую связываются, а также посредством стимуляции нерецепторного тирозина. киназа c-SRC. Сложность этих механизмов подробно описана в другом месте (Cato et al ., 2002; Heinlein and Chang, 2002a; Losel et al ., 2003). В конечном счете, транскрипция гена может модулироваться этими «негеномными» путями, но общепризнанным исключением является быстрое увеличение притока ионов кальция посредством пути, который ограничен цитоплазмой.В настоящее время неизвестно, важны ли негеномные действия андрогенов в физиологических концентрациях для роста скелетных мышц, не говоря уже о том, какие негеномные эффекты могут быть вызваны введением анаболических стероидов. Для краткости в этом обзоре мы еще раз очень кратко коснемся негеномных путей в разделе «Поведенческие эффекты» (см. Раздел «Поведенческие механизмы»).

Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс

Структурные изменения тестостерона, внесенные медицинскими химиками, были разработаны для усиления анаболического эффекта протеина по сравнению с андрогенным эффектом.К сожалению, анаболические эффекты нельзя было полностью отделить от андрогенных эффектов, хотя некоторые синтетические стероиды демонстрируют заметную диссоциацию, по крайней мере, на основании миотрофно-андрогенного индекса. Можно утверждать, что по сегодняшним стандартам этот подход in vivo , который был разработан более 50 лет назад, является несложным, учитывая огромные разработки в молекулярной биологии с тех пор. Несмотря на критику, вызванную этим подходом, следует отметить, что анаболические стероиды с высокой миотрофической активностью и благоприятными значениями индекса, например, нандролон (эстерифицированный), оксиметолон, метандиенон и станозолол, по-прежнему доступны в качестве лекарств во многих странах.Эти стероиды остаются желательными в качестве допинговых агентов для улучшения спортивных результатов (о чем свидетельствует статистика, собранная ВАДА) и для целей бодибилдинга. По этой причине логично резюмировать этот подход, основанный на росте конкретной скелетной мышцы, называемой levator ani, по сравнению с андрогенной тканью-мишенью, обычно предстательной железой, и попытаться объяснить основной механизм диссоциации роста две ткани (по сравнению с контролем).

Айзенберг и Гордан (1950) предложили использовать мышцу, поднимающую задний проход, в качестве биотеста анаболической активности белка; анатомические рисунки из вскрытия самца крысы, показывающие расположение этой мышцы, предстательной железы и семенных пузырьков, представлены в этой статье.Мышца, поднимающая задний проход крысы, является частью перинеального комплекса поперечно-полосатых мышц, которые охватывают прямую кишку. Эта мышца была выбрана, потому что предыдущие исследователи сообщали, что пропионат тестостерона стимулировал рост перинеального комплекса у инфантильных крыс, и, кроме того, этот комплекс легко отделялся от других тканей. Айзенберг и др. . продемонстрировали, что мышца, поднимающая задний проход у кастрированных незрелых крыс, хорошо реагировала на введение различных стероидов, таких как пропионат тестостерона, 17α-метилтестостерон и гормон роста гипофиза (выделенный из передних долей гипофиза быка).Напротив, наблюдалось гораздо меньшее беспрецедентное увеличение веса семенных пузырьков.

Основа широко используемой процедуры миотрофно-андрогенного индекса была основана на модификации метода Эйзенберга и Гордана, выполненной Hershberger et al . (1953). Hershberger с соавторами предпочли использовать вентральную часть простаты, а не семенные пузырьки, в качестве меры тканевого андрогенного ответа у незрелых гонадэктомированных крыс. Они предложили меру гормональной миотрофической и андрогенной активности, используя следующее соотношение:

Соотношение индексов = (экспериментальный вес levator ani — контрольный вес levator ani) / (экспериментальный вес вентральной простаты — контрольный вес вентральной простаты) = увеличение levator ani. вес / увеличение веса вентральной простаты

Многие исследователи использовали подход, предложенный Hershberger et al .(1953), но некоторые внесли в него свои собственные модификации, а другие по-прежнему использовали семенные пузырьки в качестве биотеста на андрогенность.

Как и значение индекса, миотрофические или андрогенные эффекты сами были выражены как отношения к другим эталонным стероидам, например, 17α-метил тестостерону или тестостерону для перорального введения и пропионату тестостерона для парентерального введения. Подробное сравнение анаболической и андрогенной активности многих анаболических стероидов и индекса их диссоциации дано в другом месте (Potts et al ., 1976), но некоторые примеры показаны в формате.

Таблица 1

Сравнение миотрофической и андрогенной активности анаболических стероидов — примеры взяты из гораздо более полной таблицы (со ссылками на статьи), представленной Potts et al . (1976)

Андрогенный

Стероид Маршрут Эталонный стероид Активность


Значение индекса
Хлорметил T p.о. 17α-MeT 0,5 0,10–0,15 3–5
Метандиенон p.o. 17α-MeT 0.60 0.20 3
Метенолона ацетат p.o. 17α-MeT 0,86 0,12 7
Нандролон деканоат пар. Т пропионат 3,29–4,92 0,41–0,31 12.1–10,6
Norbolethone a пар. Т пропионат 3,44 0,15–0,17 20
Норетандролон пар. Т пропионат 0,77–1,0 0,06–0,38 2–16
Оксандролон b пар. 17α-MeT 3,22 0,24 13
Оксиместерон стр.о. 17α-MeT 1,34 0,42–0,61 2,2–3,2
Оксиметолон p.o. 17α-MeT 3,20 0,45 7,1
Станозолол p.o. 17α-MeT 2,0–3,7 0,33–0,52 6–10,6
T p.o. 17α-MeT 0,36 0,28–0,50 0,7–1,3

Крускемпер (1968) обсуждает многие недостатки процедур, используемых для определения миотрофно-андрогенного индекса, например, реакцию семенных пузырьков медленнее на определенные андрогены, так что при коротком введении теста могут возникнуть искажения в пользу миотрофического эффекта.Самую резкую критику этого индекса дали Нимни и Гейгер (1957), Скоу и Хэган (1957) и Хейс (1965). Введение тестостерона в течение 56 дней молодым гонадэктомированным крысам (кастрированным в возрасте 20–23 дней) не оказало влияния на рост мышц бедра по сравнению с контрольной группой, однако наблюдался значительный рост мускулатуры промежности (Scow, 1952; Scow and Hagan). , 1957). Введение тестостерона пропионата или норетандролона (17α-этил-19-нортестостерон; также анаболический стероид) способствовало росту мышцы, поднимающей задний проход, даже у молодых нормальных или кастрированных крыс на безбелковой диете, то есть местный анаболический эффект, проявляющийся при за счет катаболических процессов в других органах.Хейс (1965) заявил, что мышца, поднимающая задний проход крысы, не гомологична этой мышце у других видов, то есть это не типичная мышца сфинктера и не поднимает задний проход у грызунов, а является частью мужской репродуктивной системы. Таким образом, Хейс переименовал мышцу, поднимающую задний проход, назвав ее дорсальной бульбо-кавернозной. Все три группы рабочих показали, что мышца, поднимающая задний проход, отражает общий генитомиотрофический ответ, а не общий ответ на андрогены. Позже Херви (1982) утверждал, что характеристики самца крысы определяются вскоре после рождения (из-за кратковременной секреции тестостерона), и после этого андрогены не влияют на увеличение массы тела.

Вопреки мнениям, описанным выше, тем не менее, есть биохимические данные, которые позволяют предположить, что генитомиотрофический ответ мышцы, поднимающей задний проход, может служить индикатором общих миотрофических реакций у развивающейся крысы по следующим причинам. Один и тот же классический рецептор андрогенов можно охарактеризовать в предстательной железе, бульбокавернозной / поднимающей задний проход мышце и типичных скелетных мышцах крысы (Krieg and Voigt, 1977). Нандролон (19-нортестостерон) и 5α-DHT имеют более высокое сродство связывания с рецептором, чем тестостерон.В простате в 7 раз больше рецепторов андрогенов, чем в бульбокавернозных / поднимающих задний проход мышцах, которые, в свою очередь, имеют в 10 раз больше, чем другие скелетные мышцы. Исследования in vitro , проведенные Глойной и Уилсоном (1969) и Масса и Мартини (1974), показали, что активность 5α-редуктазы очень высока в половых тканях крыс, таких как простата и семенные пузырьки, но незначительна, если вообще существует, в скелетных мышцах. например, поднимающий задний проход и мышца бедра. Таким образом, внутриклеточный DHT содержит мало скелетных мышц, и стоит подчеркнуть, что его присутствие еще больше уменьшается из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы в этой ткани (а также сердечной ткани), фермента, который превращает DHT необратимо превращается в 3α-андростандиол (Massa and Martini, 1974; Smith et al ., 1980). Очень низкая активность 5α-редуктазы в скелетных (и сердечных) мышцах была впоследствии подтверждена другими исследователями (Krieg et al. ., 1976; Bartsch et al. ., 1980), и хотя ферментативная активность в поднимающем животе кажется значительно выше, он все еще составляет только 5% от простаты. Levator ani крысы может быть несколько атипичной поперечно-полосатой мышцей из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, но из-за очень низкой активности 5α-редуктазы также можно утверждать, что это не типичная часть тканей-мишеней, связанных с репродуктивная система.Celotti и Cesi (1992) в своем обзоре возможных механизмов действия анаболических стероидов обсуждают, что специфическая андрогенная чувствительность этой мышцы является промежуточной между чувствительностью скелетных мышц и простатой. Миотрофический эффект анаболических стероидов может отражаться усиленным ответом мышцы, поднимающей задний проход, из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, эффекта, который явно недостаточен для других (типичных) скелетных мышц крыс, чтобы наблюдать, используя разницу в весе ( по сравнению с контролем) в качестве измеряемой величины.

Возможной основой для увеличения миотрофического и андрогенного соотношения может быть использование фундаментального различия между концентрациями 5α-редуктазы в скелетных мышцах и андрогенной ткани. Один из способов увеличения анаболической-андрогенной диссоциации — введение стероида, который имеет большее сродство связывания с рецептором андрогенов, но при восстановлении до 5α-метаболита имеет меньшее сродство. Среди анаболических стероидов 19-нортестостерон (нандролон) был одним из первых синтезированных, наиболее часто используемых и, вероятно, наиболее изученных.Хотя DHT имеет большее сродство связывания с рецептором андрогена, чем его родительский стероидный тестостерон, в отличие от 5α-восстановленной формы 19-нортестостерона, 5α-дигидро-19-нортестостерон, имеет меньшее сродство связывания, чем его исходный стероид 19-нортестостерон ( Тот и Закар, 1982). Следовательно, в андрогенной ткани тестостерон превращается в более мощный метаболит, тогда как 19-нортестостерон превращается в менее мощный. Поскольку 5α-снижение легко происходит в андрогенной ткани, но незначительно в скелетных мышцах, это объясняет, почему 19-нортестостерон имеет большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном (2).Если модель верна, такое снижение андрогенной активности не должно ограничиваться дополнительными репродуктивными тканями человека, такими как простата, но также и негенитальными тканями-мишенями, где четко определены роли метаболизма в DHT, такие как мужские модели роста волос на лице и теле, что позволяет увеличить мышечную массу на каждый ус. Более того, даже если тестостерон, а не ДГТ, по-видимому, стимулирует другие вторичные половые признаки, такие как углубление голоса, с открытием двух изоферментов 5α-редуктазы (см. Обзор в Russell and Wilson, 1994), нельзя исключать, что некоторые из эти действия, приписываемые тестостерону, необходимо пересмотреть, результаты которого могут иметь отношение к применимости анаболических стероидов с высоким миотрофно-андрогенным индексом.Большая часть знаний об отдельных ролях тестостерона и ДГТ пришла из синдрома недостаточности 5α-редуктазы, но все эти эффекты приписываются мутациям в изоферменте типа 2 (Randall, 1994), а биологическая роль 5α-редуктазы типа 1 заключается в следующем. труднее установить, поскольку нет признанного дефицита 1 типа. Например, 5α-редуктаза 2-го типа, по-видимому, не является необходимой для реакции сальных желез на андрогены и развития акне, но теперь известно, что основным изоферментом в этой железе является форма 1-го типа (Thiboutot et al ., 1995; Сато и др. ., 1998). В качестве дополнения используется дутастерид (Avodart; производство GlaxoSmithKline), который ингибирует 5α-редуктазы как 1, так и 2 типа и используется при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Clark et al ., 2004) и облысения по мужскому типу ( Olsen et al ., 2006), по-видимому, не помогает при лечении вульгарных угрей (Leyden et al ., 2004). Это говорит о том, что необходимы дальнейшие исследования на молекулярном уровне, чтобы лучше понять действие андрогенов на функцию сальных желез.

В андрогенных тканях нандролон (19-нортестостерон) легко превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидро-19-нортестостерон, т.е. двойная связь между C4 и C5 восстанавливается. Этот метаболит связывается с рецептором андрогенов с меньшим сродством по сравнению с исходным стероидом. Дальнейший метаболизм может происходить из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы (который восстанавливает 3-оксогруппу) в андрогенной ткани. В скелетных мышцах активность 5α-редуктазы незначительна, и, следовательно, сам исходный стероид связывается с сильным сродством с рецептором андрогенов.Отсюда следует, что существует благоприятная диссоциация миотрофических эффектов от андрогенных эффектов нандролона, а также имеется большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном.

Этот механизм миотрофно-андрогенной диссоциации не объясняет, почему другие анаболические стероиды, которые не подвергаются 5α-восстановлению, например, с дополнительной двойной связью в A-кольце, такие как хлородегидрометилтестостерон и метандиенон (Schanzer, 1996), имеют благоприятный митотрофно-андрогенный индекс.Тем не менее, возможно, что эта миотрофно-андрогенная диссоциация может произойти просто потому, что эффект конкретного стероида не может быть усилен за счет 5α-редукции в андрогенных тканях-мишенях, что аналогично гипотезе, предложенной для дифференциального действия стероидного SARM ( см. раздел «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов» для объяснения термина), называемого MENT (7α-метил-19-нортестостерон; трестолон) (Agarwal and Monder, 1988; Kumar et al. ., 1992), в обзоре Сундарам. и Кумар (2000).

Недавно, в рамках исследований по оценке того, обладает ли дизайнерский стероид THG анаболическими и андрогенными свойствами (см. Также следующий раздел), в трех статьях сообщается о влиянии его приема на рост levator ani, простаты и семенных пузырьков по сравнению с контрольной группой. стероиды (Jasuja et al ., 2005; Labrie et al ., 2005; Friedel et al ., 2006a). Несмотря на возможные различия в фармакокинетике и биодоступности между THG и вводимыми контрольными стероидами, миотрофно-андрогенная диссоциация, по-видимому, была небольшой, но, тем не менее, биотесты ясно продемонстрировали, что THG обладает анаболической и андрогенной активностью in vivo , и, следовательно, принадлежал к запрещенному классу допинга анаболических агентов в спорте, как это определено ВАДА.

В качестве последнего и очень важного момента следует отметить, что полная диссоциация не была достигнута ни с одним синтезированным анаболическим стероидом, и, следовательно, при длительном приеме этих препаратов, даже тех, которые имеют очень высокое значение миотрофо-андрогенного индекса, например, обнаруженный с нандролоном (19-нортестостерон), приведет к гирсутизму и, в конечном итоге, к вирилизации женщин и детей.

Экспрессия рецептора андрогена и важность корегуляторов

Рецептор андрогена принадлежит к семейству суперсемейства ядерных рецепторов (Mangelsdorf et al ., 1995), эти внутриклеточные рецепторы вызывают так называемые «классические» или геномные действия, взаимодействуя с ДНК и модулируя транскрипцию. Эти рецепторы характеризуют ДНК-связывающий домен, лиганд-связывающий домен и по меньшей мере два домена активации транскрипции. Помимо связывания со стероидом, лиганд-связывающий домен также участвует в образовании димеров и опосредует активацию транскрипции. ДНК-связывающий домен нацеливает рецептор на специфические последовательности ДНК, известные как элементы стероидного (или гормонального) ответа.На рецепторе ДНК-связывающий домен состоит из двух субдоменов, называемых «цинковые пальцы»; каждый субдомен содержит четыре остатка цистеина, которые координируются с атомом цинка, таким образом, стабилизируя структуру «пальца». Цинковые пальцы вставляются между определенными бороздками спирали ДНК, что позволяет поддерживать ДНК-связывающую активность.

Отображается общая модель действия стероидных рецепторов. В отсутствие гормона в целом считается, что стероидные рецепторы существуют в виде неактивных олигомерных комплексов, секвестрируемых белком теплового шока (Hsp), Hsp90, который действует как молекулярный шаперон.Hsps так называются, потому что было обнаружено, что они накапливаются в стрессовых условиях, в том числе в клетках, травмированных высокой температурой, но многие из них присутствуют и функционально важны в нормальных условиях; они названы в соответствии с их молекулярной массой в килодальтонах. Другой шаперон, называемый p23, стабилизирует апорецепторный комплекс, блокируя Hsp90 в конформации АТФ-связанного субстрата. Ко-шапероны, использующие повторяющиеся мотивы тетратрикопептида, необходимы для стыковки Hsp90. В качестве дополнения другие шапероны, называемые Hsp40 и Hsp70, и организующий белок, называемый Hop (организующий белок теплового шока), играют важную роль в сборке комплекса стероидный рецептор-Hsp90.Пикард (2006) дает четкий обзор молекулярных шаперонов и кофакторов, которые имеют отношение к действию стероидных рецепторов. Фосфорилирование рецепторов также важно для регуляции функции рецепторов (Weigel and Moore, 2007).

В отсутствие гормона стероидный рецептор существует в виде неактивного олигомерного комплекса с молекулярным шаперонным белком теплового шока, Hsp90 и p23, и ко-шаперонов, использующих мотивы тетратрикопептидных повторов (TPR). После связывания гормона комплекс рецептор-Hsp90 разъединяется, и активированный рецептор перемещается в ядро.Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры с элементом стероидного ответа на хроматине, запуская образование комплекса транскрипции, кластера корегуляторов, что приводит к активации гена, транскрипции гена, трансляции белка и, как следствие, к изменению функции, роста или дифференцировки клеток. . Этот рисунок перерисован в собственном авторском стиле, но был основан на части рисунка из статьи Weigel and Moore (2007).

Комплекс стероидного рецептора-Hsp90, по-видимому, необходим для стабилизации рецептора в конформации для связывания с лигандом с высоким сродством, а также для поддержания его растворимости в клетке.Принято считать, что, хотя рецептор удерживается в этом комплексе, он неактивен как фактор транскрипции, то есть комплекс Hsp90 действует как репрессор транскрипционной активности, предотвращая одно или несколько из следующего: ядерная локализация, димеризация, Связывание ДНК и взаимодействие с коактиваторами транскрипции.

Стероиды — это относительно небольшие молекулы, например, тестостерон имеет молекулярную массу 288, и они могут пассивно диффундировать в клетки. В тканях-мишенях, то есть клетках, содержащих стероидные рецепторы, гормон связывается с рецепторным лиганд-связывающим доменом, вызывая диссоциацию комплекса рецептор-Hsp90, в результате чего конформационное (аллостерическое) изменение делает рецептор активным.В случае рецептора андрогена (и глюкокортикоида) шаперонный комплекс находится в цитоплазме, и после диссоциации от шаперона активированный рецептор перемещается в ядро. Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры со стероидным ответным элементом на хроматине, причем эффект связывания двух рецепторов является кооперативным (большее сродство и стабильность). Это прикрепление к ДНК, в свою очередь, запускает образование комплекса транскрипции, группы корегуляторов (также называемых комодуляторами), которые подходят к рецепторам, как «кусочки мозаики».Корегуляторы могут быть как положительными, так и отрицательными регуляторными белками, называемыми коактиваторами или корепрессорами, соответственно (Perissi and Rosenfeld, 2005). Комплексы соактиватора и корепрессора требуются для опосредованной ядерным рецептором регуляции транскрипции, обычно лигандированные рецепторы привлекают коактиваторы, приводящие к активации гена, транскрипции гена, трансляции и, как следствие, изменению функции клетки, росту или дифференцировке.

Функция доменов активации транскрипции на рецепторе — опосредовать связывание рецептора с комодуляторами.Рецептор имеет N-концевую активационную функцию-1 (AF-1) и вторую активационную функцию-2 (AF-2) в С-концевом лиганд-связывающем домене. Механизмы активации генов AF-1 и AF-2 с акцентом на конформацию AF-1 и AF-2 и связывание соактиватора были рассмотрены Warnmark et al . (2003). Механизм активации гена AF-1 не совсем понятен из-за отсутствия конформационной информации, но, напротив, было достигнуто множество кристаллических структур лиганд-связывающего домена различных ядерных рецепторов, что позволяет более полно понять AF-2- опосредованная активация транскрипции.AF-2 зависит от связывания лиганда с рецептором для его активности, что вызывает сворачивание С-концевой спирали (спираль-12), действуя как крышка над карманом лиганда при связывании лиганда. Это сворачивание создает активационную поверхность / домен AF-2, позволяя стыковку соактиваторов AF-2 и образование зажима заряда, который стабилизирует взаимодействие соактиваторов, эти соактиваторы содержат лейцин-XX-лейцин-лейцин ( LXXLL), необходимый для такого взаимодействия (X — любая аминокислота).

Молекулярная биология рецептора андрогенов была рассмотрена Klocker et al .(2004). В отличие от других стероидных рецепторов, большая часть его транскрипционной активности опосредуется N-концевым доменом AF-1, при этом способность AF-2 в рецепторе андрогена привлекать коактиваторы, содержащие LXXLL, снижена. Вместо этого было высказано предположение, что AF-2 рецептора андрогена действует в первую очередь как платформа взаимодействия для рекрутирования коактиваторов в N-концевую область, причем такая регуляция экспрессии генов посредством внутридоменного взаимодействия и коммуникации является уникальной для этого. рецептор.

На сегодняшний день идентифицировано несколько семейств белков-коактиваторов, но идентифицировано только два прямых ингибитора функции рецепторов андрогенов in vivo , SHP и DAX-1, это атипичные сиротские рецепторы, у которых отсутствуют ДНК-связывающие домены. С помощью рентгеновской кристаллографии было исследовано взаимодействие между пептидными сегментами SHP, содержащими LXXLL-подобные мотивы, и лиганд-связывающим доменом на рецепторе андрогенов, и было обнаружено, что мотив LKKIL образует комплекс, связывающийся с гидрофобной бороздкой на рецептор андрогенов (Jouravel et al ., 2007). Было высказано предположение, что эта транскрипционная активность рецепторов андрогенов может быть ингибирована SHP, конкурирующим за связывание с коактиваторами рецепторов андрогенов. Мотив связывания DAX-1 с рецептором андрогена еще предстоит выяснить. Другой корепрессор, FoxG1, по-видимому, является вероятным кандидатом для взаимодействия с рецептором андрогена in vivo , но необходимы исследования, чтобы доказать, так ли это (Obendorf et al ., 2007).

Анаболические стероиды связываются с рецептором андрогенов с различным сродством.Саарток и др. . (1984) сравнили относительную аффинность связывания анаболических стероидов этилэстренола, флуоксиместерона, местеролона, метандиенона, метенолона, 17α-метилтестостерона, нандролона и оксиметолона с меченным тритием метилтриенолоном (17β-гидрокси-17α-метил-4,9,11-эстратриеном). -3-он; стероид, напоминающий тренболон, но с 17α-алкильным заместителем) к рецепторам андрогенов в цитозоле, выделенном из скелетных мышц и предстательной железы крысы и скелетных мышц кролика.Порядок относительных аффинностей связывания по сравнению с метилтриенолоном, который имел самое сильное сродство, был следующим: нандролон> метенолон> тестостерон> местеролон; группа, которая имела относительно высокое и в целом одинаковое сродство к рецептору андрогенов во всех трех тканях. Эти исследователи не ранжировали 17α-метилтестостерон, но он имел относительную аффинность связывания 0,1, что делало его эффективным конкурентом. Относительное связывание с флуоксиместероном, метандиеноном и станозололом было намного слабее, а с оксиметолоном и этилэстренолом было слишком низким, чтобы его можно было определить.Существует большое расхождение в том, что известно об активности in vivo этих стероидов по сравнению с их активностью in vitro , даже с учетом возможных различий в биодоступности и клиренсе этих стероидов (не в последнюю очередь определяемых аффинностью к глобулину, связывающему половые гормоны, в кровообращении). Например, оксиметолон и станозолол имеют низкую относительную аффинность связывания по сравнению с 17α-метилтестостероном в исследовании in vitro , но, наоборот, эти стероиды обладают относительно высокой миотрофической активностью по сравнению с тем же стероидом при введении кастрированной крысе (см.) .Кроме того, Feldkoren и Andersson (2005) обнаружили, что станозолол и метандиенон имеют значительно более низкую аффинность связывания по сравнению с тестостероном, но все три стероида были мощными активаторами в анализе трансактивации, зависящей от андрогенных рецепторов. Очевидно, что степень физического связывания с рецептором андрогена, измеренная с помощью анализов связывания лиганда, не полностью объясняет биологическую активность анаболических стероидов. Также сообщалось об отчетливых профилях экспрессии генов-мишеней из-за активации рецепторов андрогенов структурно разными андрогенами (Holterhus et al ., 2002), исследование включало три анаболических стероида — нандролон, оксандролон и станозолол, вместе с тем, что исследователи называют тремя «вирилизирующими андрогенами» (тестостерон, ДГТ и метилтриенолон) и двумя предшественниками тестостерона (ДГЭА и андростендион). Используемая модель представляла собой три структурно различных конструкции андрогенного промотора в котрансфицированных клетках яичника китайского хомячка. Все стероиды оказались мощными активаторами рецептора андрогенов, но анаболические стероиды и предшественники тестостерона показали характерные профили активации промоторов, отличные от вирилизирующих андрогенов.Предполагается, что конкретная индуцированная лигандом конформация определяет, как рецепторный комплекс гормона может специфически взаимодействовать с корегуляторами и соседними факторами транскрипции, а также что способность к трансактивации зависит от структуры элемента ответа. Хотя многие коактиваторы были идентифицированы как усиливающие лиганд-индуцированную транскрипционную активность рецептора андрогена, их относительная важность по отношению к конкретным типам клеток и тканям неясна (Heinlein and Chang, 2002b).Новые знания о взаимодействии рецептора андрогена с его корегуляторами в различных тканях явно имеют отношение к пониманию того, как анаболические стероиды проявляют свое действие, и дадут дальнейшее понимание того, как может быть достигнута благоприятная анаболико-андрогенная диссоциация.

Совсем недавно были использованы биоанализов in vitro , чтобы определить, что созданный анаболический стероид THG действительно является сильнодействующим андрогеном. Смерть и др. . (2004) продемонстрировали, что THG примерно на порядок более эффективен, чем нандролон, тестостерон и тренболон в дрожжевых клетках, экспрессирующих андрогенные рецепторы человека.Friedel и др. . (2006b) также использовали анализ репортерного гена, основанный на штамме дрожжей, содержащем трансфицированные конструкции рецептора андрогена, и обнаружили, что THG примерно в 10 раз ниже, чем EC 50 эталонного вещества DHT. (Jasuja et al . (2005) обнаружили, что ТГГ усиливает экспрессию рецептора андрогенов в мезенхимальных мультипотентных клетках, измеряя транслокацию рецептора в ядро ​​с помощью иммуногистохимических исследований и анализов, но это существенно не отличается от ДГТ.Авт. Подчеркивают важный момент, что неизвестно, экспрессируют ли дрожжевые системы репертуар корегуляторов, которые присутствуют в тканях млекопитающих, чувствительных к андрогенам. Лабри и др. . (2005) изучили геномную сигнатуру THG и сравнили ее с эффектами DHT на экспрессию генов в тканях мыши путем извлечения РНК, преобразования ее в кДНК и затем транскрибирования ее in vitro для получения биотинилированной кРНК для анализа. Эти исследователи обнаружили, что THG и DHT модулируют сходным образом 671 ген в мышце, поднимающей задний проход, 95 генов в икроножной мышце и 939 генов в простате.

Использование анализов in vitro , основанных на экспрессии рецепторов андрогенов, как описано выше, может помочь оценить, обладают ли будущие дизайнерские стероиды анаболически-андрогенной активностью, и может помочь свести к минимуму экспериментов in vivo . Эти подходы могут предоставить полезные данные государственным органам, занимающимся регулированием лекарственных средств для защиты здоровья населения. Более того, использование таких анализов должно принести особую пользу спортивным властям, чтобы помочь подавить юридические проблемы, основанные на предпосылке, что новые дизайнерские стероиды обладают недоказанной анаболической активностью и, следовательно, не должны подлежать допинг-контролю и штрафам, связанным с их применением.

Антикатаболическая активность

Принято считать, что введение анаболических стероидов здоровым женщинам и детям имеет анаболический эффект, а с вирилизирующими эффектами наблюдается увеличение мышечной массы и силы. Однако в течение многих лет было трудно окончательно доказать, что введение этих стероидов оказывает миотрофический эффект у здоровых молодых спортсменов, как это обсуждалось Райаном (1976) (см. Раздел «Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте»).Примерно в этот период интересным, но спекулятивным биохимическим объяснением этой разницы в реакции между полами было то, что из-за воздействия тестостерона в период полового созревания у мужчин происходит подавление рецепторов (снижение чувствительности рецепторов часто сопровождается уменьшением количества). в скелетных мышцах и что популяция рецепторов андрогенов затем насыщается тестостероном у взрослых, так что фармакологические дозы андрогенов не могут вызвать дальнейший ответ (Wilson, 1988).Поэтому было высказано мнение, что любой возможный миотрофический эффект от введения анаболических стероидов эугонадным мужчинам может происходить через антикатаболический механизм, а не за прямой анаболический эффект. Однако предполагаемое подавление рецепторов андрогенов в скелетных мышцах из-за повышенного воздействия андрогенов было основано на нескольких исследованиях на животных того времени (Dahlberg et al ., 1981; Rance and Max, 1984), и противоречивые доказательства были представлены Мишелем и Baulieu (1980) и совсем недавно другими, например, Антонио и др. .(1999). Действительно, Антонио и др. . предполагают, что активация может происходить при введении фармакологических количеств андрогенов, превращая мышцы, которые обычно имеют незначительную реакцию или не имеют никакой реакции, в мышцы с повышенной реактивностью андрогенов. Регулирование рецепторов андрогенов в различных группах скелетных мышц в ответ на физиологическое и супрафизиологическое воздействие тестостерона является сложной задачей, не говоря уже о том, что может произойти после введения ксенобиотических анаболических стероидов, и заинтересованный читатель может обратиться к подробному обзору д-ра Ф. Кади в той же статье. выпуск этого журнала.

Косвенное свидетельство антиглюкокортикоидного эффекта содержится в описании случая синдрома частичной нечувствительности к андрогенам (Tincello et al ., 1997). Тем не менее, пациент с единственной аминокислотной мутацией в ДНК-связывающем домене андрогенного рецептора (от Arg-608 до Lys), что объясняет отсутствие у него общего ответа на лечение высокими дозами андрогенов в разное время его жизни, тем не менее, могло быть вызвано в положительный баланс азота с введением тестостерона. Привлекательным объяснением этого открытия является то, что анаболические стероиды действуют как антагонисты рецепторов глюкокортикоидов.Однако большинство исследований связывания показывают, что анаболические стероиды имеют очень низкую аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов (Hickson et al ., 1990), заметным исключением является THG, который связывается с высоким сродством (Friedel et al ., 2006b). ). Альтернативная гипотеза, таким образом, заключается в том, что анаболические стероиды могут мешать экспрессии рецепторов глюкокортикоидов на уровне генов.

За прошедшие годы стало очевидно, что эндокринология скелетных мышц очень сложна и существует тонкий баланс между синтезом и распадом во время роста, здоровья, болезней и старения, как считают Шеффилд-Мур и Урбан (2004). .Именно эта сложность затрудняет определение значения анаболических стероидов как антикатаболических (и анаболических) агентов по всему спектру, от здорового спортсмена, который желает более быстрого восстановления после напряженного графика тренировок, когда уровень кортизола может быть несколько повышен (Hervey, 1982), до пациент с тяжелой физической травмой, например, в результате ожоговой травмы, где наблюдается крайняя гиперкортизолемия и гипоандрогенемия (Sheffield-Moore and Urban, 2004).

Поведенческие механизмы

Поведенческие эффекты андрогенов / анаболических стероидов у мужчин и женщин, включая те, которые касаются сексуального поведения, когнитивных способностей, агрессии и настроения, были рассмотрены Лукасом (1996), Кристиансеном (2001, 2004) и Куном ( 2002) и также обсуждаются в исследовательских монографиях Национального института злоупотребления наркотиками (NIDA) (Katz and Pope, 1990; Svare, 1990; Yesalis et al ., 1990). Андрогены имеют решающее значение для мужского сексуального поведения человека, а также могут усиливать женское сексуальное желание и возбуждение. Тестостерон, по-видимому, играет важную роль в когнитивных функциях, таких как внимание и бдительность, память и пространственные навыки, хотя это основано на выводах ограниченного числа исследований. Что касается настроения, существует значительная положительная корреляция между концентрациями эндогенных андрогенов с чувством благополучия и радости и отрицательная корреляция с депрессией и тревогой.При употреблении анаболических стероидов могут возникать серьезные синдромы настроения, в том числе мания или гипомания (мания легкого типа) во время воздействия и депрессивные симптомы во время отмены стероидов (Pope and Katz, 1994). Введение анаболических стероидов также связано с повышенной агрессией, особенно у людей, принимающих высокие дозы, но это не предрешенная уверенность, учитывая, что взаимодействие между андрогенами и поведением у мужчин и женщин является сложным. Это вполне разумная гипотеза, что спортсмен может научиться распознавать и использовать усиление агрессии, которое может возникнуть при употреблении стероидов, чтобы стимулировать тренировки и повысить свою конкурентоспособность (Brooks, 1978).Кроме того, спортсмены-мужчины, которые принимают анаболические стероиды, а затем отказываются от участия непосредственно перед соревнованиями в ожидании допинг-теста, могут испытывать (по мнению автора) отсутствие мотивации и, возможно, депрессию, потому что они будут в состоянии андрогенной недостаточности, требуя времени. для восстановления стероидогенеза яичек. Чтобы избежать этой проблемы, возможно, что некоторые спортсмены могут переключиться на использование довольно малых доз препаратов тестостерона с коротким периодом полураспада для замещающих целей в надежде, что во время сбора их пробы для тестирования на наркотики Соотношение тестостерон / эпитестостерон в моче будет ниже порогового значения для отчетности ВАДА, равного 4.

Кларк и Хендерсон (2003) обобщили литературу относительно эффектов анаболических стероидов на нервные цепи, лежащие в основе поведенческих эффектов; их обзор сосредоточен на животных моделях и воздействии стероидов, имитирующих режимы жестокого обращения с людьми. Рецепторы андрогенов опосредуют действие анаболических стероидов на мозг млекопитающих; экспрессия рецепторов гестагена и эстрогена также может быть нарушена. Негеномные пути также важны, наиболее хорошо охарактеризованным примером является аллостерическая модуляция функции рецептора GABA A анаболическими стероидами, возможно, через предполагаемый сайт связывания анаболических стероидов, находящихся в трансмембранном домене рецептора.Индукция агрессии анаболическими стероидами, по-видимому, перекрывается с нервными цепями, лежащими в основе регуляции агрессии эндогенными андрогенами, это системы, использующие ГАМК, серотонин и аргинин вазопрессин.

Селективные модуляторы рецепторов андрогенов

Многие анаболические стероиды были синтезированы и охарактеризована их биологическая активность (миотрофно-андрогенный индекс, метаболические исследования на животных и людях) более 40 лет назад, в то время, когда молекулярная эндокринология только зарождалась.С учетом полученных в 1980-х и 1990-х годах знаний о том, как селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как тамоксифен и ралоксифен, могут работать на молекулярном уровне (Jordan, 1998), возможно, неудивительно, что в настоящее время существует интерес к возможности модуляции рецептор андрогенов аналогичным образом. Разработка SARM, включая их лигандные взаимодействия с рецептором андрогенов, рассмотрена Bhasin et al . (2006). Тканевая селективность может быть достигнута путем синтеза лигандов, которые модулируют экспрессию рецептора андрогена, вызывая специфические конформационные изменения, которые влияют на его взаимодействие с корегуляторами.Андрогены, стероидные или нестероидные, которые обеспечивают тканевую селективность на основе расхождения во внутриклеточном метаболизме, также включены в термин SARM, например стероидный MENT, который не может подвергаться 5α-восстановлению (Kumar et al ., 1992), но почти безусловно, ароматизированный до активного эстрогена (Lamorte et al ., 1994; de Gooyer et al ., 2003). В самом деле, роль 5α-редуктазы, по-видимому, играет критическую роль в определении тканеспецифической экспрессии SARMs (Gao and Dalton, 2007a).Тем не менее, клиническое применение стероидных андрогенов обычно ограничено плохой тканевой селективностью, фармакокинетикой и токсичностью, и есть надежда, что возможность структурных модификаций нестероидных лигандов преодолеет эти ограничения. Текущие нестероидные фармакофоры SARM являются аналогами арилпропионамида, бициклического гидантоина, хинолина и тетрагидрохинолина (Gao and Dalton, 2007b) ().

Таблица 2

Клинически SARM могут предложить уникальный терапевтический потенциал андрогенной терапии (Negro-Vilar, 1999; Roy et al ., 2001; Wolf и Obendorf, 2004), и, в конечном итоге, те, которые поддерживают анаболическое действие андрогенов, не вызывая вирилизации, значительно расширили бы терапевтические возможности для женщин (Gao and Dalton, 2007b). Negro-Vilar (1999) приводит список желаемых профилей активности SARM, адаптированный к ряду мужских и женских приложений. Как правило, все они включают анаболический эффект на мышцы и кости, но андрогенные эффекты изменяются в разной степени от стимулирующего, до слабого или нейтрального, в зависимости от состояния болезни.Например, для лечения гипогонадизма у пожилых мужчин важно свести к минимуму индукцию роста предстательной железы, чтобы избежать увеличения риска развития доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты, и, таким образом, SARM можно вводить с более слабая или неактивная в этой железе. SARM также могут быть полезны, но не ограничиваются только ими, для лечения остеопении, остеопороза и саркопении у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе (при условии, что для последних может быть достигнута достаточная анаболико-андрогенная диссоциация), остеопоризма, вызванного глюкокортикоидами, истощения при ВИЧ, рака кахексия и разные виды мышечных дистрофий.

Клиническое применение

Клиническое применение анаболических стероидов недавно было рассмотрено Basaria et al . (2001) и Шахиди (2001). Исторически полезность анаболических стероидов в обращении катаболического состояния пациентов не была убедительной, и к концу 1980-х годов многие анаболические стероиды были исключены как лицензированные продукты, а оставшиеся были ограничены для целей заместительной гормональной терапии и лечения. лечение конкретных заболеваний (см. следующий абзац).Подробный анализ множества клинических отчетов, включая неконтролируемые испытания и тематические исследования, вместе с рассмотрением рисков и преимуществ различных анаболических стероидов для целей построения белка выходит за рамки этого обзора. Однако следует особо отметить то, что в последнее время возможности анаболических стероидов в качестве терапевтических средств для увеличения веса, мышечной массы и силы пересматриваются. Анаболические стероиды, такие как сложные эфиры тестостерона и 17α-алкилированные стероиды оксиметолон и оксандролон, могут играть значительную роль в лечении кахексии, связанной со СПИДом, тяжелых ожогов и почечной недостаточности, когда питание и стандартная помощь были неэффективны, согласно обзору Basaria и др. .(2001). Кроме того, было продемонстрировано, что деканоат нандролона эффективен в борьбе с саркопенией у пациентов, получающих диализ (Johansen et al ., 1999, 2006), а трестолон (MENT) может быть многообещающей новой андрогенной терапией саркопении (потеря мышечной массы и силы при саркопении). старение). У пожилых женщин введение оксандролона стимулирует анаболизм мышечного белка (Sheffield-Moore et al , 2006), но роль терапии анаболическими стероидами у женщин с синдромами истощения очень нуждается в оценке (Basaria et al ., 2001). Несмотря на вышесказанное, ряд нормативных и концептуальных проблем препятствует прогрессу в решении, какие клинические состояния могут быть полезны при лечении анаболическими стероидами (Bhasin et al ., 2006), не в последнюю очередь, какие результаты должны служить доказательством эффективности в клинических испытаниях. Например, хотя теоретически увеличение безжировой массы тела и веса у ВИЧ-инфицированных, страдающих от потери веса, должно приводить к улучшению физического функционирования и качества жизни и, в конечном итоге, к увеличению выживаемости, это не было продемонстрировано (Johns et al. al ., 2005). Тщательно спланированные рандомизированные исследования могут в конечном итоге дать окончательные ответы на вопрос о клинической пользе терапии анаболическими стероидами и о том, предлагают ли ксенобиотические анаболические стероиды какое-либо преимущество перед супрафизиологическими дозами тестостерона для мужчин. При планировании исследований с участием женщин, чтобы уменьшить нежелательные андрогенные эффекты, следует рассмотреть возможность назначения ксенобиотических стероидов с благоприятным миотрофно-андрогенным индексом. Тем временем, по крайней мере, кажется разумным рассмотреть возможность заместительной гормональной терапии мужчин в катаболическом состоянии, когда наблюдается значительное снижение циркулирующего тестостерона, связанное с хроническим заболеванием, например, у людей с тяжелыми ожоговыми травмами или истощением, связанным с ВИЧ. .

Для заместительной гормональной терапии препараты тестостерона используются при мужском гипогонадизме и мужских гормональных контрацептивах (где прогестагены вводятся для подавления секреции гонадотропинов). Местеролон также доступен для лечения мужского гипогонадизма, но используется редко, если вообще используется. Оксиметолон и станозолол, которые индуцируют выработку ингибитора C-1 эстеразы, использовались для предотвращения и контроля приступов наследственного ангионевротического отека (за исключением беременных женщин и пациентов препубертатного возраста из-за риска вирилизации), но последний стероид имеет был недавно отозван в Соединенном Королевстве.Анаболические стероиды также стимулируют синтез эритроцитов, что может быть полезно при лечении гипопластических анемий, но их использование в богатых странах, вероятно, будет ограничено относительно недавней доступностью рекомбинантного эритропоэтина человека и его аналогов. У женщин в постменопаузе лечение остеопороза анаболическими стероидами, такими как нандролон деканоат, не рекомендуется, учитывая успех заместительной терапии эстрогенами и, в последнее время, введение бифосфонатов.

Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте

Действие анаболических стероидов на увеличение массы и силы скелетных мышц у женщин не подвергается сомнению. Спортсмены мужского и женского пола из Германской Демократической Республики (ГДР) примерно с 1972 года и далее показывали исключительно хорошие результаты на международных соревнованиях, постоянно занимая первые места в рейтинге медалистов. Спортивные результаты их спортсменок, особенно в соревнованиях, зависящих от силы, были впечатляющими. После воссоединения Германии в 1990 году бывшая спортсменка, г-жа Бриджит Берендонк, и ее муж профессор Вернер Франке провели новаторское документальное исследование, которым удалось получить ряд строго засекреченных научных отчетов, которые не были уничтожены.Эти документы касаются систематической программы допинга спортсменов, спонсируемой государством, и включают научные отчеты, докторские диссертации и рукописный протокол с указанием времени и дозировки анаболических стероидов для спортсменов. Ежегодно анаболическими стероидами лечились несколько тысяч спортсменов, включая подростков каждого пола. Особое внимание уделялось назначению анаболических стероидов женщинам и девочкам-подросткам, несмотря на вирилизирующий эффект, из-за быстрого улучшения спортивных результатов.Важно отметить, что ученые из ГДР установили (для себя), что «андрогенное начало» имеет постоянный эффект у девочек и женщин, когда увеличение силы и работоспособности не возвращается к значениям до лечения после отмены препарата. Таким образом, нынешний акцент на внесоревновательном тестировании на наркотики имеет жизненно важное значение для предотвращения допинга во время тренировок, за которым следует период отмены наркотиков, а затем соревнования.

Что касается мужчин, то наиболее исчерпывающий обзор предыдущих результатов, проведенный в 1976 г., пришел к выводу, что существует мало доказательств того, что супрафизиологические дозы тестостерона или синтетических анаболических стероидов оказывают какое-либо заметное влияние на размер или силу мышц у здоровых мужчин (Ryan, 1976).Несмотря на это, во многих рассмотренных исследованиях отсутствовал надлежащий контроль и стандартизация. Несмотря на дебаты в научном сообществе относительно эффективности анаболических стероидов как средств повышения производительности у мужчин, спортсмены-мужчины и бодибилдеры продолжали использовать их, зная из собственных экспериментов, что они эффективны. Выводы из более поздних обзоров показали, что прием анаболических стероидов может постоянно приводить к значительному увеличению силы, если спортсмены-мужчины удовлетворяют определенным критериям, включая время приема доз и диетические факторы (Wright, 1980; Haupt and Rovere, 1984; Alen and Hakkinen, 1987). ; Strauss, Yesalis, 1991).Затем в 1996 году Бхасин и др. . (1996) в очень тщательно спланированном исследовании без сомнения доказали, что лечение тестостероном в супрафизиологических дозах (600 мг тестостерона энантата внутримышечно в течение 10 недель) увеличивает размер и силу мышц, и что с упражнениями эти эффекты усиливаются.

Последующая работа показала, что увеличение массы без жира, размера мышц, силы и мощности сильно зависит от дозы и коррелирует с концентрацией тестостерона в сыворотке (Bhasin et al ., 2001; Woodhouse et al ., 2003) (Примечание: Сила — это максимальное количество силы, которое может быть приложено, например, самый тяжелый вес, который можно оттолкнуть при жиме ногами, в отличие от силы, которая является продуктом сила и скорость, обычно измеряемые в ваттах, например, количество веса, которое можно оттеснить на скорости, часто многократно. Некоторые соревнования по легкой атлетике требуют взрывной силы, которая зависит от спортсменов, которые сначала разовьют прочную основу силы). Последствия этих последующих результатов должны быть подчеркнуты теми, кто занимается антидопингом в спорте, поскольку приблизительное удвоение общих и свободных концентраций тестостерона в сыворотке по сравнению с исходными значениями у эугонадальных мужчин в течение 20-недельного периода привело к значительному увеличению силы. и мощность (см. результаты, представленные Bhasin et al .(2001) относительно еженедельного приема 300 мг тестостеронэнантата). Хотя уровень тестостерона в сыворотке измерялся через 7 дней после предыдущей инъекции, что отражает самые низкие значения после введения, такое воздействие андрогенов относительно невелико в контексте схем, о которых часто пишут в связи с бодибилдингом. Даже в отношении спортсменов эта доза мала по сравнению с дозами, которые некоторые спортсмены, возможно, вводили около 30 лет назад, как отмечает Райт (1980) в этот период, что «уровень дозы у спортсменов национального уровня не является редкостью. превышают 1 мг / кг массы тела в день, причем довольно большое количество людей употребляет в два-четыре раза больше этого количества.Спустя более десяти лет стоит отметить, что Рогол и Есалис (1992) отмечают, что «спортсмены на выносливость и спринтерские бега используют дозы, близкие к тем, которые используются в медицине для замены уровней», и, следовательно, коннотацией является то, что такие спортсмены к тому времени признали что скромный прирост силы и мощности, вызванный приемом лекарств, может быть всем, что требуется для обеспечения преимущества в таких спортивных соревнованиях. Использование меньших доз анаболических стероидов, особенно разработанных для ежедневного приема (таких как трансдермальные аппликации тестостерона, в отличие от i.м. вводимый тестостерон энантат) позволит быстро удалить стероид в ожидании теста на наркотики. Внеконкурсное тестирование должно противоречить этой стратегии. Независимо от вышесказанного, следует подчеркнуть, что из-за скрытого применения анаболических стероидов в легкой атлетике по очевидным причинам, в последнее время появилось очень мало информации о дозах анаболических стероидов, используемых элитными спортсменами, которые предпочитают жульничать.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты, возникающие при приеме анаболических стероидов (), были подробно рассмотрены (Haupt and Rovere, 1984; Di Pasquale, 1990; Graham and Kennedy, 1990; Landry and Primos, 1990; Shahidi, 2001; Kicman and Гауэр, 2003b; Джеймс и Кикман, 2004).Как правило, анаболические стероиды принимают циклами продолжительностью около 6–12 недель («период приема»), за которым следует переменный период прекращения приема лекарств, от 4 недель до нескольких месяцев («период отключения»), чтобы снизить вероятность нежелательных эффектов, но некоторые бодибилдеры будут принимать их почти постоянно.

Таблица 3

Побочные эффекты от приема анаболических стероидов

Цель Неблагоприятный эффект Комментарий
Кость преждевременное закрытие эпидермиса линейного роста
Грудь Атрофия у женщин
Гинекомастия и увеличенные соски у мужчин
Гинекомастия может быть выраженной и болезненной; может потребоваться коррекционная операция.Поскольку известно, что некоторые анаболики устойчивы к ароматизации, необходимо учитывать другие механизмы, такие как изменение функции печени, вызывающее дисбаланс между андрогенами и эстрогенами
Сердечно-сосудистые Повышает риск тромботических событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт (повышение уровня ЛПНП). , снижение ЛПВП и аполипопротеина-1, повышение гематокрита (из-за полицитемии) и снижение фибриногена в плазме
Поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, фиброз и сердечная недостаточность)
Внезапная сердечная смерть
Связь между длительным приемом анаболических стероидов и сердечно-сосудистыми событиями еще предстоит четко установить, но собранные доказательства довольно убедительны.Об этом эффекте, вероятно, не сообщается.
Болезнь сердца может быть усилена сопутствующим приемом гормона роста или инсулина (также неправильно используемого в анаболических целях)
CNS Повышенное либидо у мужчин и женщин, которое может быть трудно контролировать
Гипомания (меньше тяжелая форма мании)
Повышенная раздражительность
Повышенная агрессия и враждебность
Деструктивные импульсы
Саморазрушающие импульсы
Абстинентный синдром может включать тяжелую депрессию
Психологические эффекты непредсказуемы.Анаболические стероиды участвуют в случаях агрессивного поведения («ярости»), включая непредумышленное убийство и убийство.
Полифармация может увеличить риск насильственной преступности (Klotz et al., ., 2007)
Волосы Гирсутизм у женщин ( преобразование пушкового волоса в терминальные волосы и модель роста мужского тела)
Ускорение облысения у мужчин; облысение по мужскому типу у женщин.
Гирсутизм в лучшем случае обратим лишь частично после прекращения приема.
Печень Нарушение функции
Холестаз печени (обструкция желчного канала), вызывающий желтуху
Пелиозный гепатит (заполненные кровью мешочки в печени)
Опухоли печени (повышенный риск)
Гепатоксичность связана с 17α-алкилированными стероидами активный)
Для теста функции печени важно включать GGT и CK, так как ALT и AST могут повышаться естественным образом в результате физических упражнений
Репродуктивная Подавление стероидогенеза гонад
Аменнорея
Гипертрофия клитора
Атрофия яичек
Атрофия яичек
рост внутренней простаты
Маскулизация плода женского пола
Восстановление фертильности может занять от месяцев до примерно 1 года после прекращения приема препарата, в зависимости от степени злоупотребления
Рост клитора необратим
Кожа Кистоз прыщи Это может быть очень серьезным грудь, спина и лицо
Голосовые связки Удлиняются у женщин Необратимое углубление голоса может привести к значительному стрессу
Другое Серьезная инфекция, связанная с инъекционными наркотиками
Токсичность от нелицензированных продуктов?
Программы обмена игл помогают решить эту проблему.
Степень неизвестна. соотношение рисков по отношению к состоянию пациента.Напротив, в целях улучшения результатов в спорте или в косметических целях, обычно потому, что это подпольная деятельность, спортсмены и бодибилдеры принимают субъективные решения относительно влияния этих стероидов на их здоровье. Многие, вероятно, имеют отношение к личной неуязвимости, потому что считают себя умными потребителями стероидов (Perry et al ., 1990), их знания основаны на изучении значительного количества популярной литературы (также в электронной форме), написанной стероидами ». гуру, консультации коллег, принимающих стероиды в тренажерном зале, и их личный опыт экспериментов.Кроме того, может казаться, что у спортсменов, не прошедших тест, нет явных признаков нездоровья, таких как явная гинекомастия, тяжелые стероидные прыщи или гирсутизм, и это может означать для других, что побочные эффекты от использования анаболических стероидов преувеличены. Эти спортсмены могли проявлять умеренность в дозах, которые они вводили, что должно помочь свести побочные эффекты к минимуму (Millar, 1994). Однако следует отметить, что многие из побочных эффектов может быть трудно распознать без тщательного медицинского обследования (при этом необходимо сохранять конфиденциальность между пациентом и врачом), а другие разрушительные эффекты коварны, когда сами спортсмены не знают, например, возможные вредные изменения сердечно-сосудистой системы.Тем не менее, важно не переоценивать медицинские риски, связанные с употреблением анаболических стероидов (Hoffman and Ratamess, 2006), но подчеркивать, что опасность для здоровья зависит от пола, дозы, продолжительности приема, а также от гепатоксичности 17α- вводятся алкилированные стероиды и подверженность самих людей воздействию андрогенов (вероятно, это зависит от генетических факторов, возраста и образа жизни). Аксиома, особенно среди бодибилдеров, которые могут употреблять чрезмерно большие количества стероидов, гласит, что чем «больше вы принимаете, тем больше вы растете», тем больше вы можете навредить своему здоровью.Трудно измерить распространенность серьезных побочных эффектов того, что является подпольной деятельностью, и, более того, было бы неэтично имитировать режимы больших доз в контролируемых исследованиях в течение длительных периодов времени для оценки рисков для здоровья. Тем не менее, из записей допинговой программы в бывшей Германской Демократической Республике, врачи ГДР нигде не зафиксировали разрушительный эффект, который не был бы описан в «западной» литературе. Эти эффекты включали необратимые эффекты вирилизации (маскулинизирующие эффекты) у женщин и девочек-подростков, а также опасное для жизни повреждение печени, связанное с 17α-алкилированными стероидами (обычно применялся пероральный туринабол), что, к сожалению, привело к смерти метателя молота. Г-н Детлеф Герценберг, после послеоперационных осложнений.

Фармакология анаболических стероидов

Реферат

Спортсмены и бодибилдеры уже несколько десятилетий осознают, что использование анаболических стероидов может способствовать росту и силе мышц, но только относительно недавно эти агенты пересматриваются в клинических целях. Анаболические стероиды рассматриваются для лечения кахексии, связанной с хроническими заболеваниями, и для решения проблемы потери мышечной массы у пожилых людей, но, тем не менее, их эффективность еще предстоит продемонстрировать с точки зрения улучшения физических функций и качества жизни.В спорте эти агенты являются усилителями производительности, что особенно заметно у женщин, хотя существует высокий риск вирилизации, несмотря на благоприятную миотрофно-андрогенную диссоциацию, которую вызывают многие ксенобиотические стероиды. Модуляция экспрессии рецептора андрогена, по-видимому, является ключом к частичной диссоциации с учетом как внутриклеточного метаболизма стероидов, так и топологии связанного рецептора андрогена, взаимодействующего с коактиваторами. Антикатаболический эффект, препятствующий экспрессии рецепторов глюкокортикоидов, остается привлекательной гипотезой.Поведенческие изменения, вызванные негеномными и геномными путями, вероятно, помогают мотивировать тренировки. Анаболические стероиды по-прежнему являются наиболее частым нежелательным явлением в спорте, и, хотя они и кажутся редкими, были синтезированы дизайнерские стероиды в попытке обойти допинг-тест. Допинг анаболических стероидов может нанести вред здоровью, как это тщательно зафиксировано в бывшей Германской Демократической Республике. Тем не менее, важно не преувеличивать медицинские риски, связанные с их применением в спортивных целях или в целях бодибилдинга, а подчеркнуть для пользователей, что отношение личной неуязвимости к их неблагоприятным последствиям, безусловно, ошибочно.

Ключевые слова: анаболических стероидов, клинический, дизайнер, здоровье, механизм, производительность, рецептор, SARM, спорт

Введение

Андрогены

Андрогены оказывают влияние на многие части тела, включая репродуктивные ткани, мышцы, кости , волосяные фолликулы в коже, печени и почках, а также кроветворная, иммунная и центральная нервная системы (Mooradian et al ., 1987). Андрогенные эффекты этих гормонов обычно можно рассматривать как эффекты, связанные с маскулинизацией, а анаболические эффекты — как эффекты, связанные со строительством белка в скелетных мышцах и костях.

У плода мужского пола андрогены стимулируют развитие вольфовых протоков (придаток яичка, семявыносящие протоки, семенные пузырьки и семявыбрасывающий проток) и наружных половых органов самца (половой член, уретра и мошонка) (Wilson et al ., 1981). . В период полового созревания андрогенные эффекты, возникающие в результате повышенного стероидогенеза яичек, проявляются в росте яичек, наружных половых органов и мужских дополнительных половых желез (предстательной железы, семенных пузырьков и бульбоуретральных), и начинается секреторная активность.Далее вторичные половые признаки, проявляющиеся в период полового созревания, можно разделить на те, которые являются результатом андрогенных и анаболических эффектов. Андрогенными эффектами являются увеличение гортани, вызывающее снижение голоса, рост терминальных волос (в лобковой, подмышечной и лицевой областях; в других регионах такой рост зависит от ряда факторов), повышение активности сальных желез. (может привести к появлению прыщей), а также к поражению ЦНС (либидо и повышенная агрессия). Анаболические эффекты — это рост скелетных мышц и костей, стимуляция линейного роста в конечном итоге прекращается из-за закрытия эпифиза.У мужчин андрогены необходимы для поддержания репродуктивной функции, и они играют важную роль в поддержании скелетных мышц и костей, когнитивных функций и чувства благополучия.

Самым важным секретируемым андрогеном является тестостерон; у эугонадального человека клетки Лейдига в семенниках производят около 95% тестостерона в организме. Яичники и надпочечники (у обоих полов) производят очень мало тестостерона, но секретируют более слабые андрогены; в частности, дегидроэпиандростерон (DHEA; и его сульфоконъюгат) и андростендион имеют физиологическое значение для женщин, не в последнюю очередь потому, что они могут подвергаться периферическому превращению в более сильные андрогены, например, в тестостерон и 5α-дигидротестостерон (DHT).Другой более слабый эндогенный андроген, андростендиол, также связывается с рецепторами эстрогена.

Эффекты андрогенов модулируются на клеточном уровне ферментами, превращающими стероиды в конкретной ткани-мишени (). В репродуктивных тканях-мишенях тестостерон можно рассматривать как прогормон, который легко превращается 5α-редуктазой в более мощный андрогенный ДГТ. В других тканях, таких как жировая ткань и части мозга, тестостерон превращается ароматазой в эстроген, эстрадиол.В костях механизм действия анаболизма андрогенов до конца не выяснен, но важное значение имеют как прямое действие тестостерона, так и опосредованный эффект ароматизации до эстрадиола (Orwoll, 1996; Zitzmann and Nieschlag, 2004). В скелетных мышцах человека (собранных менее чем через 12 часов после смерти) активность 5α-редуктазы (типа 1 или 2) не обнаруживается (Thigpen et al ., 1993), поэтому сам тестостерон в основном связывается с андрогеном. рецептора (что также подтверждается рядом исследований на животных, в основном на крысах).Экспрессия и активность ароматазы значительны в скелетных мышцах человека (Ларионов и др. , 2003), но вопрос о том, является ли превращение андрогенов в эстрогены в этой ткани физиологически важным для опосредования некоторых миотрофических эффектов андрогенов, еще предстоит определить.

Тестостерон может напрямую связываться с рецептором андрогенов (AR). В тканях-мишенях, где присутствуют внутриклеточные ферменты, действие тестостерона опосредуется метаболизмом. Тестостерон необратимо превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидротестостерон (DHT), который связывается с большим сродством с рецептором андрогенов (AR), или ароматазой с эстрадиолом, который связывается с рецептором эстрогена (ER).Тестостерон и ДГТ также могут быть преобразованы в более слабые андрогены (не отображаются), что опять же зависит от того, обладает ли ткань-мишень необходимой ферментной активностью, например, 3α-гидроксистероиддегидрогеназой, 17β-гидроксистероиддегидрогеназой.

Модуляция эффектов андрогенов может также происходить на молекулярном уровне из-за различий в распределении корегуляторов андрогенных рецепторов в различных тканях, причем эти корегуляторы являются белками, которые влияют на транскрипционную активность андрогенных рецепторов (Heinlein and Chang, 2002b; Wolf и Обендорф, 2004).Это развивающаяся область, и сравнительная важность многих из этих корегуляторов еще не установлена ​​для любого конкретного типа клеток, не говоря уже об их относительной важности in vivo и при изучении тканевых различий в действии андрогенов. Предполагается, что генетические манипуляции с мышами помогут выяснить их физиологическое значение.

Структурные модификации тестостерона могут усилить анаболические эффекты андрогенов, но даже в этом случае их нельзя полностью отделить от их андрогенных эффектов.Следовательно, более точный термин для анаболических стероидов — анаболические андрогенные стероиды, но для простоты в этой статье используется более короткий термин. Отделение анаболических эффектов от андрогенных может происходить на клеточном уровне, в зависимости от внутриклеточного метаболизма анаболического стероида в различных тканях, при этом особенно важна активность 5α-редуктазы (см. Раздел «Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс»). ). Заманчивая гипотеза состоит в том, что анаболическая-андрогенная диссоциация также может происходить в результате того, что анаболические стероиды вызывают специфические конформационные изменения рецепторного комплекса андрогенов, которые затем влияют на последующее взаимодействие с различными корегуляторами в различных тканях (см. Раздел «Экспрессия рецепторов андрогенов и их важность»). корегуляторов »).Пока имеется мало данных, подтверждающих такую ​​гипотезу, но известно, что коактиватор андрогенов FHL2 экспрессируется преимущественно в сердце (Muller et al ., 2000; Wolf and Obendorf, 2004), и это Возможно, что ряд других корегуляторов рецепторов андрогенов может быть тканеспецифичным. Очевидный интерес представляет то, как анаболический стероид может влиять на конформацию рецептора андрогенов и взаимодействие с конкретными корегуляторами, поскольку такие знания могут в конечном итоге предложить дополнительный механизм анаболико-андрогенной диссоциации.

Разработка нестероидных селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM) может предложить лучшую диссоциацию биологических эффектов, чем анаболические стероиды, и, возможно, даже позволить терапевтическое воздействие на определенные ткани и органы. Потенциальными терапевтическими методами могут быть специфические агонисты для восстановления обезжиренной мышечной массы и силы у людей с хроническими заболеваниями, такими как ВИЧ, и специфические антагонисты для лечения рака простаты у мужчин или гирсутизма у женщин (Wolf and Obendorf, 2004; Bhasin ). и др. ., 2006). В ожидании потенциала таких агонистов для улучшения результатов в спорте, SARM были добавлены в список запрещенных веществ в спорте Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) в 2008 году, несмотря на то, что их еще нет на рынке.

Контроль над анаболическими стероидами

Анаболические стероиды являются контролируемыми веществами в нескольких странах, включая Австралию, Аргентину, Бразилию, Канаду, Великобританию и США. Тем не менее, во всем мире есть легкодоступные запасы стероидов для немедицинских целей, потому что в большинстве стран анаболические стероиды можно легально продавать без рецепта (Hermansson, 2002; Cramer, 2005).Таким образом, многие зарубежные дистрибьюторы не нарушают законы своей страны, когда продают эти вещества покупателям за границей через Интернет и по электронной почте. Большинство гормональных препаратов на европейском рынке поступает из стран Европейского Союза и России, но иногда также из Таиланда, Турции, Египта, Индии и Пакистана (Hermansson, 2002). В Соединенных Штатах значительное количество анаболических стероидов поступает из Мексики, а также из других стран, таких как Россия, Румыния и Греция (Cramer, 2005).

В Соединенном Королевстве анаболические стероиды контролируются в соответствии с Частью 2 Приложения IV Закона о злоупотреблении наркотиками; Закон включает большинство анаболических стероидов, а также кленбутерол (стимулятор адренорецепторов) и гормон роста человека. Нет ограничений на владение этими веществами, если они входят в состав лекарственного средства и предназначены для самостоятельного приема. Однако уголовное преследование за намерение поставки было возбуждено в отношении лиц, у которых было обнаружено хранение больших количеств этих веществ без рецепта на них.Лицензия Министерства внутренних дел требуется для импорта и экспорта анаболических стероидов, за исключением случаев небольших количеств для законных целей.

Что касается допинг-контроля в спорте людей, то Медицинская комиссия Международного олимпийского комитета (МОК) ввела анаболические стероиды как запрещенный класс в 1974 году (Kicman and Gower, 2003b). Название этого запрещенного класса было изменено на анаболические агенты в 1990-х годах, чтобы включить внесоревновательное тестирование кленбутерола и других β 2 -агонистов, которые также считаются анаболическими.В 1999 г. ВАДА было создано как фонд по инициативе МОК при поддержке и участии межправительственных организаций, правительств, органов государственной власти и других государственных и частных организаций, борющихся с допингом в спорте людей. В соответствии с ВАДА правила и технические документы, касающиеся анаболических стероидов (и других препаратов), постоянно развиваются, и для получения последней информации читателю настоятельно рекомендуется зайти на веб-сайт ВАДА (http://www.wada-ama.org/en /).

Злоупотребление анаболическими стероидами в спорте и обществе

Использование анаболических стероидов в косметических целях как взрослыми, так и подростками в обществе может ошибочно рассматриваться как сравнительно безвредная фармакологическая манипуляция, которая может способствовать развитию выпуклых мышц и формированию хорошего тонуса. фигура.Обследования злоупотребления анаболическими стероидами у пользователей гимнастических залов показали, что в целом около 5% употребляли такие препараты (Korkia and Stimon, 1993), тогда как среди людей, посещающих тренажерные залы, оборудованные для соревновательного бодибилдинга, доля нынешних или предыдущих пользователей составляла около 25-50. % (Ленехан и др. ., 1996; Коркиа, Стимсон, 1997). Тем не менее, трудно оценить истинное число потребителей анаболических стероидов во всем Соединенном Королевстве, но эти препараты используются по всей стране, как подробно обсуждается в отчете Британской медицинской ассоциации (BMA, 2002).Подобные исследования указывают на высокую распространенность употребления в Соединенных Штатах (Yesalis et al ., 1993, 1997; Yesalis and Bahrke, 2000).

Для контроля над наркотиками в спорте анаболические стероиды считаются (правильно) как средства повышения производительности, а также вредные для здоровья. Из 198 143 образцов мочи, проанализированных в 2006 году 34 лабораториями, аккредитованными ВАДА, 4332 (2%) были обнаружены как содержащие запрещенное вещество («образец А»), из которых 1966 (45% всех неблагоприятных результатов) были положительными. для анаболических стероидов.Сравнение неблагоприятных результатов всемирного тестирования за более чем десятилетие показывает, что из года в год мало изменений, наиболее распространенными стероидами являются тестостерон, нандролон, станозолол и метандиенон. Тестостерон имеет неблагоприятную анаболико-андрогенную диссоциацию по сравнению с другими анаболическими стероидами, но доказать его назначение труднее, поскольку он также вырабатывается эндогенно. Некоторые считают, что статистика ВАДА не отражает реальных масштабов допинга с анаболическими стероидами, особенно в легкой атлетике высшего уровня, но мало кто будет оспаривать, что стремление к успеху и вознаграждение за успех, как финансовое, так и иное, послужили мощным стимулом для некоторых. конкуренты должны искать все возможные средства для улучшения своей работы, несмотря на риск обвинений и штрафов.

Химическая структура и активность

Обычные анаболические стероиды

Некоторые структурные модификации, которые были введены в тестостерон в попытке максимизировать анаболический эффект и минимизировать андрогенные, показаны на, а примеры анаболических стероидов приведены в. Многие из этих стероидов были отозваны в качестве лицензионных продуктов во многих странах мира, но они по-прежнему доступны в качестве фармацевтических препаратов в других странах, например, метандиенон, метилтестостерон, оксандролон и станозолол.Единственными препаратами, которые в настоящее время доступны в качестве лицензированных продуктов для использования людьми в Соединенном Королевстве, являются тестостерон и его сложные эфиры, нандролон (в виде сложного эфира деканоата), местеролон и оксиметолон (только для пациентов). Болденон и тренболон используются в ветеринарии только в некоторых странах, но, тем не менее, спортсмены и бодибилдеры, как известно, применяют эти анаболические стероиды.

Структурные модификации A- и B-колец тестостерона, повышающие анаболическую активность; замена в C-17 придает пероральную или депо активность (т.м.). Рисунок из статьи Кичмана и Гауэра (2003b), выполненной по заказу Постоянного комитета по аналитическим исследованиям, воспроизведенной с разрешения Ассоциации клинических биохимиков.

Структуры анаболических андрогенных стероидов с соответствующими диагностическими метаболитами и примеры зарегистрированных торговых наименований. Верхние индексы ( 1–6 ) относятся к препаратам, этерифицированным 17β-гидроксилом: 1 ундециленоат; 2 ацетат; 3 пропионат; 4 гептаноат; 5 деканоат; 6 гексагидробензилкарбонат.Надстрочный индекс 7 — см. Раздел «Дизайнерские стероиды».

Устная активность может быть придана замещением 17α-H в стероидном ядре метильной или этильной группой с образованием 17α-алкилированных анаболических стероидов. Алкильное замещение предотвращает дезактивацию стероида за счет метаболизма первого прохождения, стерически препятствуя окислению 17β-гидроксильной группы. Метильная группа, присоединенная к C-1, также может обеспечивать пероральную активность, как в метенолоне или местеролоне, но эти два анаболических стероида считаются относительно слабыми по фармакологической активности.

Парентеральные препараты не требуют 17α-алкильной группы, но обычно 17β-гидроксильная группа этерифицирована кислотной группой (van der Vies, 1993), чтобы предотвратить быстрое всасывание из масляного носителя, обычно арахисового масла плюс небольшое количество бензила. алкоголь. Попав в кровоток, быстро происходит гидролиз под действием эстераз крови с образованием активного соединения. Сложные эфиры включают циклогексилпропионат, деканоат, лаурат и фенилпропионат для нандролона; ацетат, ципионат, деканоат, энантат, изокапроат, фенилпропионат, пропионат и ундеканоат для тестостерона, ундециленат для болденона и ацетат для тренболона.Механизм действия сложных эфиров нандролона и других анаболических стероидов, а также влияние систем доставки лекарств на их биологическую активность были изучены van der Vies (1993). Продолжительность действия сложных эфиров зависит от скорости всасывания из места введения. Это зависит от длины цепи кислотного фрагмента, а также от состава и связано с коэффициентом распределения производных между маслом, используемым в составе, и плазмой. Как правило, чем больше длина цепочки, тем медленнее препарат попадает в кровоток, тем самым продлевая продолжительность действия.Кроме того, ундеканоат тестостерона также активен при пероральном введении, сложный эфир с 11 углеродной цепью делает молекулу настолько липофильной, что ее путь всасывания частично смещается от воротной вены печени к лимфатической системе, таким образом, в некоторой степени обходя метаболизм первого прохождения и высвобождаясь. в кровоток через грудной проток (Coert et al ., 1975; Horst et al ., 1976).

Нефармацевтические суспензии тестостерона на водной основе для инъекций рекламируются на веб-сайтах бодибилдинга, и читерам в спорте они могут показаться привлекательными, поскольку теоретически они должны иметь относительно короткое действие.Препараты на нефармацевтической основе, будь то на масляной или водной основе, могут представлять особую опасность для здоровья, поскольку их содержимое могло быть приготовлено не в стерильных условиях.

Трансдермальные препараты неизменно основаны на тестостероне, законно разработаны для заместительной терапии и включают «пластыри» и водно-спиртовые гели для ежедневного применения. К другим препаратам тестостерона короткого действия относятся те, которые предназначены для сублингвального или буккального введения.Такие препараты короткого действия вызывают особую озабоченность в спорте, поскольку экзогенный источник тестостерона быстро выводится из организма после прекращения лечения. Усиленное внесоревновательное тестирование помогает бороться с читером, который использует препараты короткого действия и прекращает прием до соревнований в ожидании тестирования. Интересно, что запрещенный препарат под названием «Крем» был разработан для трансдермального применения (см. Раздел «Дизайнерские стероиды»).

Стероидные диетические добавки

В настоящее время причиной для беспокойства является недавнее производство аналогов признанных анаболических стероидов для выхода на рынок бодибилдинга.Чтобы избежать законодательного контроля стран в отношении производства и поставки лекарств, эти соединения часто широко продаются как пищевые / диетические добавки, примерами которых являются DHEA, андростендион, андростендиол и их 19-нор эквиваленты (эти стероиды являются прогормонами) и аналоги. тестостерона и станозолола называются 1-тестостероном и простанозололом соответственно (). Это следствие их широкой доступности, что меньшинство спортсменов также будет использовать эти стероиды в попытке улучшить спортивные результаты, и поскольку они структурно связаны с основными анаболическими стероидами, спортивные антидопинговые лаборатории заставляют включать такие соединения в свои наркологические лаборатории. по правилам ВАДА.Эти стероиды поставляются для перорального введения и, следовательно, подвергаются метаболизму первого прохождения, что является очень важным фактором, определяющим степень деактивации или превращения стероида в более активную форму. Некоторые из предполагаемых метаболитов пищевых добавок были идентифицированы с помощью масс-спектрометрии, но не с помощью других аналитических методов, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса, чтобы подтвердить конфигурацию структуры; заинтересованный читатель может обратиться к обширному обзору Van Eenoo and Delbeke (2006).

«Добавки» (I) дегидроэпиандростерон (DHEA), (II) и (III) андростендион (Δ4 и 5, версии соответственно), (IV) и (V) андростендиол (Δ4 и 5 версии, соответственно), (VI ) 19-норандростендион (отображается только версия Δ4), (VII) 1-тестостерон, (VIII) болдион и (IX) простанозолол.

Что касается прогормонов тестостерона, в недавнем обзоре Brown et al . (2006), они созданы на основе эндогенно продуцируемых стероидов, то есть андростендиона, андростендиола и ДГЭА.Однако добавки более слабых андрогенов ДГЭА или андростендиона могут принести мало пользы или не принести никакой пользы здоровым молодым мужчинам, желающим улучшить свою силу и спортивные результаты, если, как и следовало ожидать, любой анаболический эффект в первую очередь смягчается за счет периферического преобразования в тестостерон. Проглатывание DHEA может привести к увеличению циркулирующих DHEA и андростендиона, но не решено, есть ли повышение уровня тестостерона в плазме, см., Например, Brown et al .(1999). Это неудивительно, потому что у взрослых мужчин общий периферический вклад этих стероидов-предшественников в циркуляцию тестостерона невелик. Любой вклад экзогенного ДГЭА или андростендиона в значительной степени сдерживается большим количеством тестостерона, вносимым яичками. У женщин после приема этих добавок может быть возможно повышение работоспособности, так как ожидается увеличение циркулирующего тестостерона. Концентрация эндогенного тестостерона в плазме примерно в 10 раз меньше, чем у мужчин, а относительная доля, возникающая в результате периферической конверсии более слабых андрогенов, намного выше.Хотя только 12–14% андростендиона периферически превращается в тестостерон (Horton and Tait, 1966; Bardin and Lipsett, 1967), это количество составляет около половины циркулирующего тестостерона у женщин. Поскольку периферический вклад в выработку тестостерона в крови у молодых взрослых женщин намного больше, чем у мужчин, прием умеренных количеств андростендиона, ДГЭА или андростендиола (природного стероида или аналога Δ 4 ) может значительно повысить уровень циркулирующего тестостерона.После введения андростендиона женщинам наблюдается от умеренного до большого увеличения циркулирующего тестостерона (Leder et al ., 2002; Kicman et al ., 2003a; Bassindale et al ., 2004; Brown et al . , 2004). Ожидается, что женщины, которые постоянно принимают большие дозы более слабых андрогенов, которые могут быть преобразованы в более сильные стероиды, будут страдать от вирилизирующих эффектов. В 2004 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в рамках своей миссии в области общественного здравоохранения разослало письма с предупреждением 23 компаниям в США с просьбой прекратить распространение андростендиона в качестве пищевых добавок (FDA, 2004).

Дизайнерские стероиды

Дизайнерские анаболические стероиды считаются теми, которые производятся специально для обхода допинг-тестов в человеческом спорте, и, следовательно, по очевидным причинам они поставляются подпольно. Вот несколько примеров. Секретные документы (Franke and Berendonk, 1997), сохраненные после распада Германской Демократической Республики, показали, что с 1983 года фармацевтическая компания производила препараты пропионата эпитестостерона исключительно для правительственной программы допинга.Эпитестостерон, эпимер тестостерона, представляет собой стероид, не обладающий анаболической активностью, но его введение с тестостероном одновременно или последовательно позволяет спортсмену манипулировать тестом на введение тестостерона, если тест основан исключительно на определении тестостерона / эпитестостерона в моче (T / E ) соотношение. Недавно компания в Калифорнии под названием BALCO (Bay Area Laboratory Co-operative; Burlingame, CA, USA) привлекла большое внимание средств массовой информации из-за высокого уровня вовлеченных спортсменов, не в последнюю очередь из-за поставок трансдермального препарата под кодовым названием «The Крем », содержащий тестостерон и эпитестостерон, а также сублингвальный препарат нового анаболического стероида под кодовым названием« The Clear », который был идентифицирован по содержимому использованного шприца как тетрагидрогестринон (THG) лабораторией, аккредитованной ВАДА при Университете г. Калифорния, Лос-Анджелес (UCLA) (Catlin et al ., 2004).

Тетрагидрогестринон можно легко получить каталитическим гидрированием этинильной группы гестринона прогестагена (). Этот относительно простой синтетический шаг скрывает мысли, которые, вероятно, лежали в основе дизайна THG. Учитывая близкую гомологию их рецепторов, существует перекрытие между активностью прогестагенов и андрогенов, особенно тех ксенобиотических стероидов, которые не имеют метильной группы C-19, но какая активность преобладает, зависит от того, является ли алкильный заместитель у углерода-17 этинил или этил.Замена 17α-H этинильной группой в нандролоне, 19-нор анаболическом стероиде с некоторой прогестационной активностью, приведет к сильному перорально активному прогестагену, который называется норэтистерон (норэтиндрон), стероид, который все еще используется в некоторых противозачаточных средствах. Cегодня. Синтетический путь описан в основополагающей статье Djerassi et al . (1954). Однако замена нандролона этильной группой, а не этинильной группой, приводит к другому анаболическому стероиду, известному как норетандролон, который также обладает пероральной активностью.Гестринон представляет собой фармацевтически доступный прогестаген, который не имеет угловой метильной группы C-19, но имеет 17α-этинильную группу, и из этого следует, что восстановление этой этинильной группы до тетрагидропродукта должно сделать THG «мощным» андрогеном. Это действительно так, поскольку впоследствии было обнаружено, что THG является очень мощным андрогеном (и прогестагеном) в системе биологического анализа in vitro , экспрессирующей человеческие стероидные рецепторы (Death et al ., 2004), и он способствует наращиванию мышц в орхидэктомированные самцы крыс (Jasuja et al ., 2005). Несмотря на наличие 17α-алкильной функции, которая должна сделать стероид устойчивым к метаболизму первого прохождения, интересно, что в инструкции от BALCO Laboratories было необходимо поместить несколько капель жидкого препарата под язык, то есть сублингвальный способ введения. THG был невидим на стандартном экране газовой хроматографии-масс-спектрометрии, используемом аккредитованными ВАДА лабораториями, и требовал разработки экрана жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии / масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС) для его обнаружения; для текущего и подробного обзора анализа анаболических стероидов см. Kicman et al .(2008).

Каталитическое гидрирование гестринона с образованием тетрагидрогестринона (THG). Примером катализатора является палладий на угле (Pd / C), как описано в методике, использованной Catlin и др. . (2004).

Подпольные химики, похоже, также получают доступ к информации о других стероидах, которые были синтезированы несколько десятилетий назад фармацевтическими компаниями, но никогда не продавались. К числу таких стероидов, которые были обнаружены до недавнего времени, относятся норболетон (Catlin et al ., 2002), который, как считалось, был активным ингредиентом ‘The Clear’, прежде чем был заменен THG, и мадол (Sekera et al ., 2005), который также упоминается как дезоксиметилтестостерон (аккредитованный ВАДА лаборатории в Монреале, которая идентифицировала этот стероид примерно в то же время, что и аккредитованная лаборатория в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе). Хотя степень этой активности, по-видимому, ограничена, поскольку процедуры скрининга основаны на нацеливании и отборе ионов для мониторинга с помощью масс-спектрометрии, неизвестные стероиды могут не обнаруживаться.Чтобы продемонстрировать, как можно решить эту проблему, Thevis et al . (2005) разработали метод скрининга LC-MS / MS, основанный на общих путях фрагментации и Nielen et al . (2006) использовали комбинацию биопробы андрогенов и времяпролетную масс-спектрометрическую идентификацию с квадрупольным электрораспылением.

Механизмы действия

Считается, что анаболические стероиды оказывают свое действие посредством нескольких различных механизмов. Эти механизмы включают модуляцию экспрессии рецептора андрогена как следствие (i) внутриклеточного метаболизма и (ii) непосредственное влияние на топологию рецептора андрогена и, таким образом, последующее взаимодействие с коактиваторами и транскрипционной активностью.Другие механизмы включают (iii) антикатаболический эффект за счет нарушения экспрессии рецептора глюкокортикоидов; и (iv) негеномными, а также геномными путями в ЦНС, что приводит к поведенческим изменениям. Эти механизмы обсуждаются здесь.

В качестве дополнения, большая часть физиологического значения негеномных действий андрогенов еще предстоит выяснить, не в последнюю очередь в отношении индуцированного андрогенами прогрессирования клеточного цикла. Индукция каскадов передачи сигнала вторичного мессенджера стероидами обычно происходит от секунд до нескольких минут, в отличие от геномной активности классических стероидных рецепторов, которая занимает 30-60 минут.Что касается андрогенов, то, по-видимому, задействованы несколько негеномных механизмов, включая опосредование мембраносвязанным рецептором глобулина, связывающим половые гормоны, а также предполагаемым рецептором, связанным с G-белком, с которым андрогены напрямую связываются, а также посредством стимуляции нерецепторного тирозина. киназа c-SRC. Сложность этих механизмов подробно описана в другом месте (Cato et al ., 2002; Heinlein and Chang, 2002a; Losel et al ., 2003). В конечном счете, транскрипция гена может модулироваться этими «негеномными» путями, но общепризнанным исключением является быстрое увеличение притока ионов кальция посредством пути, который ограничен цитоплазмой.В настоящее время неизвестно, важны ли негеномные действия андрогенов в физиологических концентрациях для роста скелетных мышц, не говоря уже о том, какие негеномные эффекты могут быть вызваны введением анаболических стероидов. Для краткости в этом обзоре мы еще раз очень кратко коснемся негеномных путей в разделе «Поведенческие эффекты» (см. Раздел «Поведенческие механизмы»).

Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс

Структурные изменения тестостерона, внесенные медицинскими химиками, были разработаны для усиления анаболического эффекта протеина по сравнению с андрогенным эффектом.К сожалению, анаболические эффекты нельзя было полностью отделить от андрогенных эффектов, хотя некоторые синтетические стероиды демонстрируют заметную диссоциацию, по крайней мере, на основании миотрофно-андрогенного индекса. Можно утверждать, что по сегодняшним стандартам этот подход in vivo , который был разработан более 50 лет назад, является несложным, учитывая огромные разработки в молекулярной биологии с тех пор. Несмотря на критику, вызванную этим подходом, следует отметить, что анаболические стероиды с высокой миотрофической активностью и благоприятными значениями индекса, например, нандролон (эстерифицированный), оксиметолон, метандиенон и станозолол, по-прежнему доступны в качестве лекарств во многих странах.Эти стероиды остаются желательными в качестве допинговых агентов для улучшения спортивных результатов (о чем свидетельствует статистика, собранная ВАДА) и для целей бодибилдинга. По этой причине логично резюмировать этот подход, основанный на росте конкретной скелетной мышцы, называемой levator ani, по сравнению с андрогенной тканью-мишенью, обычно предстательной железой, и попытаться объяснить основной механизм диссоциации роста две ткани (по сравнению с контролем).

Айзенберг и Гордан (1950) предложили использовать мышцу, поднимающую задний проход, в качестве биотеста анаболической активности белка; анатомические рисунки из вскрытия самца крысы, показывающие расположение этой мышцы, предстательной железы и семенных пузырьков, представлены в этой статье.Мышца, поднимающая задний проход крысы, является частью перинеального комплекса поперечно-полосатых мышц, которые охватывают прямую кишку. Эта мышца была выбрана, потому что предыдущие исследователи сообщали, что пропионат тестостерона стимулировал рост перинеального комплекса у инфантильных крыс, и, кроме того, этот комплекс легко отделялся от других тканей. Айзенберг и др. . продемонстрировали, что мышца, поднимающая задний проход у кастрированных незрелых крыс, хорошо реагировала на введение различных стероидов, таких как пропионат тестостерона, 17α-метилтестостерон и гормон роста гипофиза (выделенный из передних долей гипофиза быка).Напротив, наблюдалось гораздо меньшее беспрецедентное увеличение веса семенных пузырьков.

Основа широко используемой процедуры миотрофно-андрогенного индекса была основана на модификации метода Эйзенберга и Гордана, выполненной Hershberger et al . (1953). Hershberger с соавторами предпочли использовать вентральную часть простаты, а не семенные пузырьки, в качестве меры тканевого андрогенного ответа у незрелых гонадэктомированных крыс. Они предложили меру гормональной миотрофической и андрогенной активности, используя следующее соотношение:

Соотношение индексов = (экспериментальный вес levator ani — контрольный вес levator ani) / (экспериментальный вес вентральной простаты — контрольный вес вентральной простаты) = увеличение levator ani. вес / увеличение веса вентральной простаты

Многие исследователи использовали подход, предложенный Hershberger et al .(1953), но некоторые внесли в него свои собственные модификации, а другие по-прежнему использовали семенные пузырьки в качестве биотеста на андрогенность.

Как и значение индекса, миотрофические или андрогенные эффекты сами были выражены как отношения к другим эталонным стероидам, например, 17α-метил тестостерону или тестостерону для перорального введения и пропионату тестостерона для парентерального введения. Подробное сравнение анаболической и андрогенной активности многих анаболических стероидов и индекса их диссоциации дано в другом месте (Potts et al ., 1976), но некоторые примеры показаны в формате.

Таблица 1

Сравнение миотрофической и андрогенной активности анаболических стероидов — примеры взяты из гораздо более полной таблицы (со ссылками на статьи), представленной Potts et al . (1976)

Андрогенный

Стероид Маршрут Эталонный стероид Активность


Значение индекса
Хлорметил T p.о. 17α-MeT 0,5 0,10–0,15 3–5
Метандиенон p.o. 17α-MeT 0.60 0.20 3
Метенолона ацетат p.o. 17α-MeT 0,86 0,12 7
Нандролон деканоат пар. Т пропионат 3,29–4,92 0,41–0,31 12.1–10,6
Norbolethone a пар. Т пропионат 3,44 0,15–0,17 20
Норетандролон пар. Т пропионат 0,77–1,0 0,06–0,38 2–16
Оксандролон b пар. 17α-MeT 3,22 0,24 13
Оксиместерон стр.о. 17α-MeT 1,34 0,42–0,61 2,2–3,2
Оксиметолон p.o. 17α-MeT 3,20 0,45 7,1
Станозолол p.o. 17α-MeT 2,0–3,7 0,33–0,52 6–10,6
T p.o. 17α-MeT 0,36 0,28–0,50 0,7–1,3

Крускемпер (1968) обсуждает многие недостатки процедур, используемых для определения миотрофно-андрогенного индекса, например, реакцию семенных пузырьков медленнее на определенные андрогены, так что при коротком введении теста могут возникнуть искажения в пользу миотрофического эффекта.Самую резкую критику этого индекса дали Нимни и Гейгер (1957), Скоу и Хэган (1957) и Хейс (1965). Введение тестостерона в течение 56 дней молодым гонадэктомированным крысам (кастрированным в возрасте 20–23 дней) не оказало влияния на рост мышц бедра по сравнению с контрольной группой, однако наблюдался значительный рост мускулатуры промежности (Scow, 1952; Scow and Hagan). , 1957). Введение тестостерона пропионата или норетандролона (17α-этил-19-нортестостерон; также анаболический стероид) способствовало росту мышцы, поднимающей задний проход, даже у молодых нормальных или кастрированных крыс на безбелковой диете, то есть местный анаболический эффект, проявляющийся при за счет катаболических процессов в других органах.Хейс (1965) заявил, что мышца, поднимающая задний проход крысы, не гомологична этой мышце у других видов, то есть это не типичная мышца сфинктера и не поднимает задний проход у грызунов, а является частью мужской репродуктивной системы. Таким образом, Хейс переименовал мышцу, поднимающую задний проход, назвав ее дорсальной бульбо-кавернозной. Все три группы рабочих показали, что мышца, поднимающая задний проход, отражает общий генитомиотрофический ответ, а не общий ответ на андрогены. Позже Херви (1982) утверждал, что характеристики самца крысы определяются вскоре после рождения (из-за кратковременной секреции тестостерона), и после этого андрогены не влияют на увеличение массы тела.

Вопреки мнениям, описанным выше, тем не менее, есть биохимические данные, которые позволяют предположить, что генитомиотрофический ответ мышцы, поднимающей задний проход, может служить индикатором общих миотрофических реакций у развивающейся крысы по следующим причинам. Один и тот же классический рецептор андрогенов можно охарактеризовать в предстательной железе, бульбокавернозной / поднимающей задний проход мышце и типичных скелетных мышцах крысы (Krieg and Voigt, 1977). Нандролон (19-нортестостерон) и 5α-DHT имеют более высокое сродство связывания с рецептором, чем тестостерон.В простате в 7 раз больше рецепторов андрогенов, чем в бульбокавернозных / поднимающих задний проход мышцах, которые, в свою очередь, имеют в 10 раз больше, чем другие скелетные мышцы. Исследования in vitro , проведенные Глойной и Уилсоном (1969) и Масса и Мартини (1974), показали, что активность 5α-редуктазы очень высока в половых тканях крыс, таких как простата и семенные пузырьки, но незначительна, если вообще существует, в скелетных мышцах. например, поднимающий задний проход и мышца бедра. Таким образом, внутриклеточный DHT содержит мало скелетных мышц, и стоит подчеркнуть, что его присутствие еще больше уменьшается из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы в этой ткани (а также сердечной ткани), фермента, который превращает DHT необратимо превращается в 3α-андростандиол (Massa and Martini, 1974; Smith et al ., 1980). Очень низкая активность 5α-редуктазы в скелетных (и сердечных) мышцах была впоследствии подтверждена другими исследователями (Krieg et al. ., 1976; Bartsch et al. ., 1980), и хотя ферментативная активность в поднимающем животе кажется значительно выше, он все еще составляет только 5% от простаты. Levator ani крысы может быть несколько атипичной поперечно-полосатой мышцей из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, но из-за очень низкой активности 5α-редуктазы также можно утверждать, что это не типичная часть тканей-мишеней, связанных с репродуктивная система.Celotti и Cesi (1992) в своем обзоре возможных механизмов действия анаболических стероидов обсуждают, что специфическая андрогенная чувствительность этой мышцы является промежуточной между чувствительностью скелетных мышц и простатой. Миотрофический эффект анаболических стероидов может отражаться усиленным ответом мышцы, поднимающей задний проход, из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, эффекта, который явно недостаточен для других (типичных) скелетных мышц крыс, чтобы наблюдать, используя разницу в весе ( по сравнению с контролем) в качестве измеряемой величины.

Возможной основой для увеличения миотрофического и андрогенного соотношения может быть использование фундаментального различия между концентрациями 5α-редуктазы в скелетных мышцах и андрогенной ткани. Один из способов увеличения анаболической-андрогенной диссоциации — введение стероида, который имеет большее сродство связывания с рецептором андрогенов, но при восстановлении до 5α-метаболита имеет меньшее сродство. Среди анаболических стероидов 19-нортестостерон (нандролон) был одним из первых синтезированных, наиболее часто используемых и, вероятно, наиболее изученных.Хотя DHT имеет большее сродство связывания с рецептором андрогена, чем его родительский стероидный тестостерон, в отличие от 5α-восстановленной формы 19-нортестостерона, 5α-дигидро-19-нортестостерон, имеет меньшее сродство связывания, чем его исходный стероид 19-нортестостерон ( Тот и Закар, 1982). Следовательно, в андрогенной ткани тестостерон превращается в более мощный метаболит, тогда как 19-нортестостерон превращается в менее мощный. Поскольку 5α-снижение легко происходит в андрогенной ткани, но незначительно в скелетных мышцах, это объясняет, почему 19-нортестостерон имеет большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном (2).Если модель верна, такое снижение андрогенной активности не должно ограничиваться дополнительными репродуктивными тканями человека, такими как простата, но также и негенитальными тканями-мишенями, где четко определены роли метаболизма в DHT, такие как мужские модели роста волос на лице и теле, что позволяет увеличить мышечную массу на каждый ус. Более того, даже если тестостерон, а не ДГТ, по-видимому, стимулирует другие вторичные половые признаки, такие как углубление голоса, с открытием двух изоферментов 5α-редуктазы (см. Обзор в Russell and Wilson, 1994), нельзя исключать, что некоторые из эти действия, приписываемые тестостерону, необходимо пересмотреть, результаты которого могут иметь отношение к применимости анаболических стероидов с высоким миотрофно-андрогенным индексом.Большая часть знаний об отдельных ролях тестостерона и ДГТ пришла из синдрома недостаточности 5α-редуктазы, но все эти эффекты приписываются мутациям в изоферменте типа 2 (Randall, 1994), а биологическая роль 5α-редуктазы типа 1 заключается в следующем. труднее установить, поскольку нет признанного дефицита 1 типа. Например, 5α-редуктаза 2-го типа, по-видимому, не является необходимой для реакции сальных желез на андрогены и развития акне, но теперь известно, что основным изоферментом в этой железе является форма 1-го типа (Thiboutot et al ., 1995; Сато и др. ., 1998). В качестве дополнения используется дутастерид (Avodart; производство GlaxoSmithKline), который ингибирует 5α-редуктазы как 1, так и 2 типа и используется при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Clark et al ., 2004) и облысения по мужскому типу ( Olsen et al ., 2006), по-видимому, не помогает при лечении вульгарных угрей (Leyden et al ., 2004). Это говорит о том, что необходимы дальнейшие исследования на молекулярном уровне, чтобы лучше понять действие андрогенов на функцию сальных желез.

В андрогенных тканях нандролон (19-нортестостерон) легко превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидро-19-нортестостерон, т.е. двойная связь между C4 и C5 восстанавливается. Этот метаболит связывается с рецептором андрогенов с меньшим сродством по сравнению с исходным стероидом. Дальнейший метаболизм может происходить из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы (который восстанавливает 3-оксогруппу) в андрогенной ткани. В скелетных мышцах активность 5α-редуктазы незначительна, и, следовательно, сам исходный стероид связывается с сильным сродством с рецептором андрогенов.Отсюда следует, что существует благоприятная диссоциация миотрофических эффектов от андрогенных эффектов нандролона, а также имеется большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном.

Этот механизм миотрофно-андрогенной диссоциации не объясняет, почему другие анаболические стероиды, которые не подвергаются 5α-восстановлению, например, с дополнительной двойной связью в A-кольце, такие как хлородегидрометилтестостерон и метандиенон (Schanzer, 1996), имеют благоприятный митотрофно-андрогенный индекс.Тем не менее, возможно, что эта миотрофно-андрогенная диссоциация может произойти просто потому, что эффект конкретного стероида не может быть усилен за счет 5α-редукции в андрогенных тканях-мишенях, что аналогично гипотезе, предложенной для дифференциального действия стероидного SARM ( см. раздел «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов» для объяснения термина), называемого MENT (7α-метил-19-нортестостерон; трестолон) (Agarwal and Monder, 1988; Kumar et al. ., 1992), в обзоре Сундарам. и Кумар (2000).

Недавно, в рамках исследований по оценке того, обладает ли дизайнерский стероид THG анаболическими и андрогенными свойствами (см. Также следующий раздел), в трех статьях сообщается о влиянии его приема на рост levator ani, простаты и семенных пузырьков по сравнению с контрольной группой. стероиды (Jasuja et al ., 2005; Labrie et al ., 2005; Friedel et al ., 2006a). Несмотря на возможные различия в фармакокинетике и биодоступности между THG и вводимыми контрольными стероидами, миотрофно-андрогенная диссоциация, по-видимому, была небольшой, но, тем не менее, биотесты ясно продемонстрировали, что THG обладает анаболической и андрогенной активностью in vivo , и, следовательно, принадлежал к запрещенному классу допинга анаболических агентов в спорте, как это определено ВАДА.

В качестве последнего и очень важного момента следует отметить, что полная диссоциация не была достигнута ни с одним синтезированным анаболическим стероидом, и, следовательно, при длительном приеме этих препаратов, даже тех, которые имеют очень высокое значение миотрофо-андрогенного индекса, например, обнаруженный с нандролоном (19-нортестостерон), приведет к гирсутизму и, в конечном итоге, к вирилизации женщин и детей.

Экспрессия рецептора андрогена и важность корегуляторов

Рецептор андрогена принадлежит к семейству суперсемейства ядерных рецепторов (Mangelsdorf et al ., 1995), эти внутриклеточные рецепторы вызывают так называемые «классические» или геномные действия, взаимодействуя с ДНК и модулируя транскрипцию. Эти рецепторы характеризуют ДНК-связывающий домен, лиганд-связывающий домен и по меньшей мере два домена активации транскрипции. Помимо связывания со стероидом, лиганд-связывающий домен также участвует в образовании димеров и опосредует активацию транскрипции. ДНК-связывающий домен нацеливает рецептор на специфические последовательности ДНК, известные как элементы стероидного (или гормонального) ответа.На рецепторе ДНК-связывающий домен состоит из двух субдоменов, называемых «цинковые пальцы»; каждый субдомен содержит четыре остатка цистеина, которые координируются с атомом цинка, таким образом, стабилизируя структуру «пальца». Цинковые пальцы вставляются между определенными бороздками спирали ДНК, что позволяет поддерживать ДНК-связывающую активность.

Отображается общая модель действия стероидных рецепторов. В отсутствие гормона в целом считается, что стероидные рецепторы существуют в виде неактивных олигомерных комплексов, секвестрируемых белком теплового шока (Hsp), Hsp90, который действует как молекулярный шаперон.Hsps так называются, потому что было обнаружено, что они накапливаются в стрессовых условиях, в том числе в клетках, травмированных высокой температурой, но многие из них присутствуют и функционально важны в нормальных условиях; они названы в соответствии с их молекулярной массой в килодальтонах. Другой шаперон, называемый p23, стабилизирует апорецепторный комплекс, блокируя Hsp90 в конформации АТФ-связанного субстрата. Ко-шапероны, использующие повторяющиеся мотивы тетратрикопептида, необходимы для стыковки Hsp90. В качестве дополнения другие шапероны, называемые Hsp40 и Hsp70, и организующий белок, называемый Hop (организующий белок теплового шока), играют важную роль в сборке комплекса стероидный рецептор-Hsp90.Пикард (2006) дает четкий обзор молекулярных шаперонов и кофакторов, которые имеют отношение к действию стероидных рецепторов. Фосфорилирование рецепторов также важно для регуляции функции рецепторов (Weigel and Moore, 2007).

В отсутствие гормона стероидный рецептор существует в виде неактивного олигомерного комплекса с молекулярным шаперонным белком теплового шока, Hsp90 и p23, и ко-шаперонов, использующих мотивы тетратрикопептидных повторов (TPR). После связывания гормона комплекс рецептор-Hsp90 разъединяется, и активированный рецептор перемещается в ядро.Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры с элементом стероидного ответа на хроматине, запуская образование комплекса транскрипции, кластера корегуляторов, что приводит к активации гена, транскрипции гена, трансляции белка и, как следствие, к изменению функции, роста или дифференцировки клеток. . Этот рисунок перерисован в собственном авторском стиле, но был основан на части рисунка из статьи Weigel and Moore (2007).

Комплекс стероидного рецептора-Hsp90, по-видимому, необходим для стабилизации рецептора в конформации для связывания с лигандом с высоким сродством, а также для поддержания его растворимости в клетке.Принято считать, что, хотя рецептор удерживается в этом комплексе, он неактивен как фактор транскрипции, то есть комплекс Hsp90 действует как репрессор транскрипционной активности, предотвращая одно или несколько из следующего: ядерная локализация, димеризация, Связывание ДНК и взаимодействие с коактиваторами транскрипции.

Стероиды — это относительно небольшие молекулы, например, тестостерон имеет молекулярную массу 288, и они могут пассивно диффундировать в клетки. В тканях-мишенях, то есть клетках, содержащих стероидные рецепторы, гормон связывается с рецепторным лиганд-связывающим доменом, вызывая диссоциацию комплекса рецептор-Hsp90, в результате чего конформационное (аллостерическое) изменение делает рецептор активным.В случае рецептора андрогена (и глюкокортикоида) шаперонный комплекс находится в цитоплазме, и после диссоциации от шаперона активированный рецептор перемещается в ядро. Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры со стероидным ответным элементом на хроматине, причем эффект связывания двух рецепторов является кооперативным (большее сродство и стабильность). Это прикрепление к ДНК, в свою очередь, запускает образование комплекса транскрипции, группы корегуляторов (также называемых комодуляторами), которые подходят к рецепторам, как «кусочки мозаики».Корегуляторы могут быть как положительными, так и отрицательными регуляторными белками, называемыми коактиваторами или корепрессорами, соответственно (Perissi and Rosenfeld, 2005). Комплексы соактиватора и корепрессора требуются для опосредованной ядерным рецептором регуляции транскрипции, обычно лигандированные рецепторы привлекают коактиваторы, приводящие к активации гена, транскрипции гена, трансляции и, как следствие, изменению функции клетки, росту или дифференцировке.

Функция доменов активации транскрипции на рецепторе — опосредовать связывание рецептора с комодуляторами.Рецептор имеет N-концевую активационную функцию-1 (AF-1) и вторую активационную функцию-2 (AF-2) в С-концевом лиганд-связывающем домене. Механизмы активации генов AF-1 и AF-2 с акцентом на конформацию AF-1 и AF-2 и связывание соактиватора были рассмотрены Warnmark et al . (2003). Механизм активации гена AF-1 не совсем понятен из-за отсутствия конформационной информации, но, напротив, было достигнуто множество кристаллических структур лиганд-связывающего домена различных ядерных рецепторов, что позволяет более полно понять AF-2- опосредованная активация транскрипции.AF-2 зависит от связывания лиганда с рецептором для его активности, что вызывает сворачивание С-концевой спирали (спираль-12), действуя как крышка над карманом лиганда при связывании лиганда. Это сворачивание создает активационную поверхность / домен AF-2, позволяя стыковку соактиваторов AF-2 и образование зажима заряда, который стабилизирует взаимодействие соактиваторов, эти соактиваторы содержат лейцин-XX-лейцин-лейцин ( LXXLL), необходимый для такого взаимодействия (X — любая аминокислота).

Молекулярная биология рецептора андрогенов была рассмотрена Klocker et al .(2004). В отличие от других стероидных рецепторов, большая часть его транскрипционной активности опосредуется N-концевым доменом AF-1, при этом способность AF-2 в рецепторе андрогена привлекать коактиваторы, содержащие LXXLL, снижена. Вместо этого было высказано предположение, что AF-2 рецептора андрогена действует в первую очередь как платформа взаимодействия для рекрутирования коактиваторов в N-концевую область, причем такая регуляция экспрессии генов посредством внутридоменного взаимодействия и коммуникации является уникальной для этого. рецептор.

На сегодняшний день идентифицировано несколько семейств белков-коактиваторов, но идентифицировано только два прямых ингибитора функции рецепторов андрогенов in vivo , SHP и DAX-1, это атипичные сиротские рецепторы, у которых отсутствуют ДНК-связывающие домены. С помощью рентгеновской кристаллографии было исследовано взаимодействие между пептидными сегментами SHP, содержащими LXXLL-подобные мотивы, и лиганд-связывающим доменом на рецепторе андрогенов, и было обнаружено, что мотив LKKIL образует комплекс, связывающийся с гидрофобной бороздкой на рецептор андрогенов (Jouravel et al ., 2007). Было высказано предположение, что эта транскрипционная активность рецепторов андрогенов может быть ингибирована SHP, конкурирующим за связывание с коактиваторами рецепторов андрогенов. Мотив связывания DAX-1 с рецептором андрогена еще предстоит выяснить. Другой корепрессор, FoxG1, по-видимому, является вероятным кандидатом для взаимодействия с рецептором андрогена in vivo , но необходимы исследования, чтобы доказать, так ли это (Obendorf et al ., 2007).

Анаболические стероиды связываются с рецептором андрогенов с различным сродством.Саарток и др. . (1984) сравнили относительную аффинность связывания анаболических стероидов этилэстренола, флуоксиместерона, местеролона, метандиенона, метенолона, 17α-метилтестостерона, нандролона и оксиметолона с меченным тритием метилтриенолоном (17β-гидрокси-17α-метил-4,9,11-эстратриеном). -3-он; стероид, напоминающий тренболон, но с 17α-алкильным заместителем) к рецепторам андрогенов в цитозоле, выделенном из скелетных мышц и предстательной железы крысы и скелетных мышц кролика.Порядок относительных аффинностей связывания по сравнению с метилтриенолоном, который имел самое сильное сродство, был следующим: нандролон> метенолон> тестостерон> местеролон; группа, которая имела относительно высокое и в целом одинаковое сродство к рецептору андрогенов во всех трех тканях. Эти исследователи не ранжировали 17α-метилтестостерон, но он имел относительную аффинность связывания 0,1, что делало его эффективным конкурентом. Относительное связывание с флуоксиместероном, метандиеноном и станозололом было намного слабее, а с оксиметолоном и этилэстренолом было слишком низким, чтобы его можно было определить.Существует большое расхождение в том, что известно об активности in vivo этих стероидов по сравнению с их активностью in vitro , даже с учетом возможных различий в биодоступности и клиренсе этих стероидов (не в последнюю очередь определяемых аффинностью к глобулину, связывающему половые гормоны, в кровообращении). Например, оксиметолон и станозолол имеют низкую относительную аффинность связывания по сравнению с 17α-метилтестостероном в исследовании in vitro , но, наоборот, эти стероиды обладают относительно высокой миотрофической активностью по сравнению с тем же стероидом при введении кастрированной крысе (см.) .Кроме того, Feldkoren и Andersson (2005) обнаружили, что станозолол и метандиенон имеют значительно более низкую аффинность связывания по сравнению с тестостероном, но все три стероида были мощными активаторами в анализе трансактивации, зависящей от андрогенных рецепторов. Очевидно, что степень физического связывания с рецептором андрогена, измеренная с помощью анализов связывания лиганда, не полностью объясняет биологическую активность анаболических стероидов. Также сообщалось об отчетливых профилях экспрессии генов-мишеней из-за активации рецепторов андрогенов структурно разными андрогенами (Holterhus et al ., 2002), исследование включало три анаболических стероида — нандролон, оксандролон и станозолол, вместе с тем, что исследователи называют тремя «вирилизирующими андрогенами» (тестостерон, ДГТ и метилтриенолон) и двумя предшественниками тестостерона (ДГЭА и андростендион). Используемая модель представляла собой три структурно различных конструкции андрогенного промотора в котрансфицированных клетках яичника китайского хомячка. Все стероиды оказались мощными активаторами рецептора андрогенов, но анаболические стероиды и предшественники тестостерона показали характерные профили активации промоторов, отличные от вирилизирующих андрогенов.Предполагается, что конкретная индуцированная лигандом конформация определяет, как рецепторный комплекс гормона может специфически взаимодействовать с корегуляторами и соседними факторами транскрипции, а также что способность к трансактивации зависит от структуры элемента ответа. Хотя многие коактиваторы были идентифицированы как усиливающие лиганд-индуцированную транскрипционную активность рецептора андрогена, их относительная важность по отношению к конкретным типам клеток и тканям неясна (Heinlein and Chang, 2002b).Новые знания о взаимодействии рецептора андрогена с его корегуляторами в различных тканях явно имеют отношение к пониманию того, как анаболические стероиды проявляют свое действие, и дадут дальнейшее понимание того, как может быть достигнута благоприятная анаболико-андрогенная диссоциация.

Совсем недавно были использованы биоанализов in vitro , чтобы определить, что созданный анаболический стероид THG действительно является сильнодействующим андрогеном. Смерть и др. . (2004) продемонстрировали, что THG примерно на порядок более эффективен, чем нандролон, тестостерон и тренболон в дрожжевых клетках, экспрессирующих андрогенные рецепторы человека.Friedel и др. . (2006b) также использовали анализ репортерного гена, основанный на штамме дрожжей, содержащем трансфицированные конструкции рецептора андрогена, и обнаружили, что THG примерно в 10 раз ниже, чем EC 50 эталонного вещества DHT. (Jasuja et al . (2005) обнаружили, что ТГГ усиливает экспрессию рецептора андрогенов в мезенхимальных мультипотентных клетках, измеряя транслокацию рецептора в ядро ​​с помощью иммуногистохимических исследований и анализов, но это существенно не отличается от ДГТ.Авт. Подчеркивают важный момент, что неизвестно, экспрессируют ли дрожжевые системы репертуар корегуляторов, которые присутствуют в тканях млекопитающих, чувствительных к андрогенам. Лабри и др. . (2005) изучили геномную сигнатуру THG и сравнили ее с эффектами DHT на экспрессию генов в тканях мыши путем извлечения РНК, преобразования ее в кДНК и затем транскрибирования ее in vitro для получения биотинилированной кРНК для анализа. Эти исследователи обнаружили, что THG и DHT модулируют сходным образом 671 ген в мышце, поднимающей задний проход, 95 генов в икроножной мышце и 939 генов в простате.

Использование анализов in vitro , основанных на экспрессии рецепторов андрогенов, как описано выше, может помочь оценить, обладают ли будущие дизайнерские стероиды анаболически-андрогенной активностью, и может помочь свести к минимуму экспериментов in vivo . Эти подходы могут предоставить полезные данные государственным органам, занимающимся регулированием лекарственных средств для защиты здоровья населения. Более того, использование таких анализов должно принести особую пользу спортивным властям, чтобы помочь подавить юридические проблемы, основанные на предпосылке, что новые дизайнерские стероиды обладают недоказанной анаболической активностью и, следовательно, не должны подлежать допинг-контролю и штрафам, связанным с их применением.

Антикатаболическая активность

Принято считать, что введение анаболических стероидов здоровым женщинам и детям имеет анаболический эффект, а с вирилизирующими эффектами наблюдается увеличение мышечной массы и силы. Однако в течение многих лет было трудно окончательно доказать, что введение этих стероидов оказывает миотрофический эффект у здоровых молодых спортсменов, как это обсуждалось Райаном (1976) (см. Раздел «Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте»).Примерно в этот период интересным, но спекулятивным биохимическим объяснением этой разницы в реакции между полами было то, что из-за воздействия тестостерона в период полового созревания у мужчин происходит подавление рецепторов (снижение чувствительности рецепторов часто сопровождается уменьшением количества). в скелетных мышцах и что популяция рецепторов андрогенов затем насыщается тестостероном у взрослых, так что фармакологические дозы андрогенов не могут вызвать дальнейший ответ (Wilson, 1988).Поэтому было высказано мнение, что любой возможный миотрофический эффект от введения анаболических стероидов эугонадным мужчинам может происходить через антикатаболический механизм, а не за прямой анаболический эффект. Однако предполагаемое подавление рецепторов андрогенов в скелетных мышцах из-за повышенного воздействия андрогенов было основано на нескольких исследованиях на животных того времени (Dahlberg et al ., 1981; Rance and Max, 1984), и противоречивые доказательства были представлены Мишелем и Baulieu (1980) и совсем недавно другими, например, Антонио и др. .(1999). Действительно, Антонио и др. . предполагают, что активация может происходить при введении фармакологических количеств андрогенов, превращая мышцы, которые обычно имеют незначительную реакцию или не имеют никакой реакции, в мышцы с повышенной реактивностью андрогенов. Регулирование рецепторов андрогенов в различных группах скелетных мышц в ответ на физиологическое и супрафизиологическое воздействие тестостерона является сложной задачей, не говоря уже о том, что может произойти после введения ксенобиотических анаболических стероидов, и заинтересованный читатель может обратиться к подробному обзору д-ра Ф. Кади в той же статье. выпуск этого журнала.

Косвенное свидетельство антиглюкокортикоидного эффекта содержится в описании случая синдрома частичной нечувствительности к андрогенам (Tincello et al ., 1997). Тем не менее, пациент с единственной аминокислотной мутацией в ДНК-связывающем домене андрогенного рецептора (от Arg-608 до Lys), что объясняет отсутствие у него общего ответа на лечение высокими дозами андрогенов в разное время его жизни, тем не менее, могло быть вызвано в положительный баланс азота с введением тестостерона. Привлекательным объяснением этого открытия является то, что анаболические стероиды действуют как антагонисты рецепторов глюкокортикоидов.Однако большинство исследований связывания показывают, что анаболические стероиды имеют очень низкую аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов (Hickson et al ., 1990), заметным исключением является THG, который связывается с высоким сродством (Friedel et al ., 2006b). ). Альтернативная гипотеза, таким образом, заключается в том, что анаболические стероиды могут мешать экспрессии рецепторов глюкокортикоидов на уровне генов.

За прошедшие годы стало очевидно, что эндокринология скелетных мышц очень сложна и существует тонкий баланс между синтезом и распадом во время роста, здоровья, болезней и старения, как считают Шеффилд-Мур и Урбан (2004). .Именно эта сложность затрудняет определение значения анаболических стероидов как антикатаболических (и анаболических) агентов по всему спектру, от здорового спортсмена, который желает более быстрого восстановления после напряженного графика тренировок, когда уровень кортизола может быть несколько повышен (Hervey, 1982), до пациент с тяжелой физической травмой, например, в результате ожоговой травмы, где наблюдается крайняя гиперкортизолемия и гипоандрогенемия (Sheffield-Moore and Urban, 2004).

Поведенческие механизмы

Поведенческие эффекты андрогенов / анаболических стероидов у мужчин и женщин, включая те, которые касаются сексуального поведения, когнитивных способностей, агрессии и настроения, были рассмотрены Лукасом (1996), Кристиансеном (2001, 2004) и Куном ( 2002) и также обсуждаются в исследовательских монографиях Национального института злоупотребления наркотиками (NIDA) (Katz and Pope, 1990; Svare, 1990; Yesalis et al ., 1990). Андрогены имеют решающее значение для мужского сексуального поведения человека, а также могут усиливать женское сексуальное желание и возбуждение. Тестостерон, по-видимому, играет важную роль в когнитивных функциях, таких как внимание и бдительность, память и пространственные навыки, хотя это основано на выводах ограниченного числа исследований. Что касается настроения, существует значительная положительная корреляция между концентрациями эндогенных андрогенов с чувством благополучия и радости и отрицательная корреляция с депрессией и тревогой.При употреблении анаболических стероидов могут возникать серьезные синдромы настроения, в том числе мания или гипомания (мания легкого типа) во время воздействия и депрессивные симптомы во время отмены стероидов (Pope and Katz, 1994). Введение анаболических стероидов также связано с повышенной агрессией, особенно у людей, принимающих высокие дозы, но это не предрешенная уверенность, учитывая, что взаимодействие между андрогенами и поведением у мужчин и женщин является сложным. Это вполне разумная гипотеза, что спортсмен может научиться распознавать и использовать усиление агрессии, которое может возникнуть при употреблении стероидов, чтобы стимулировать тренировки и повысить свою конкурентоспособность (Brooks, 1978).Кроме того, спортсмены-мужчины, которые принимают анаболические стероиды, а затем отказываются от участия непосредственно перед соревнованиями в ожидании допинг-теста, могут испытывать (по мнению автора) отсутствие мотивации и, возможно, депрессию, потому что они будут в состоянии андрогенной недостаточности, требуя времени. для восстановления стероидогенеза яичек. Чтобы избежать этой проблемы, возможно, что некоторые спортсмены могут переключиться на использование довольно малых доз препаратов тестостерона с коротким периодом полураспада для замещающих целей в надежде, что во время сбора их пробы для тестирования на наркотики Соотношение тестостерон / эпитестостерон в моче будет ниже порогового значения для отчетности ВАДА, равного 4.

Кларк и Хендерсон (2003) обобщили литературу относительно эффектов анаболических стероидов на нервные цепи, лежащие в основе поведенческих эффектов; их обзор сосредоточен на животных моделях и воздействии стероидов, имитирующих режимы жестокого обращения с людьми. Рецепторы андрогенов опосредуют действие анаболических стероидов на мозг млекопитающих; экспрессия рецепторов гестагена и эстрогена также может быть нарушена. Негеномные пути также важны, наиболее хорошо охарактеризованным примером является аллостерическая модуляция функции рецептора GABA A анаболическими стероидами, возможно, через предполагаемый сайт связывания анаболических стероидов, находящихся в трансмембранном домене рецептора.Индукция агрессии анаболическими стероидами, по-видимому, перекрывается с нервными цепями, лежащими в основе регуляции агрессии эндогенными андрогенами, это системы, использующие ГАМК, серотонин и аргинин вазопрессин.

Селективные модуляторы рецепторов андрогенов

Многие анаболические стероиды были синтезированы и охарактеризована их биологическая активность (миотрофно-андрогенный индекс, метаболические исследования на животных и людях) более 40 лет назад, в то время, когда молекулярная эндокринология только зарождалась.С учетом полученных в 1980-х и 1990-х годах знаний о том, как селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как тамоксифен и ралоксифен, могут работать на молекулярном уровне (Jordan, 1998), возможно, неудивительно, что в настоящее время существует интерес к возможности модуляции рецептор андрогенов аналогичным образом. Разработка SARM, включая их лигандные взаимодействия с рецептором андрогенов, рассмотрена Bhasin et al . (2006). Тканевая селективность может быть достигнута путем синтеза лигандов, которые модулируют экспрессию рецептора андрогена, вызывая специфические конформационные изменения, которые влияют на его взаимодействие с корегуляторами.Андрогены, стероидные или нестероидные, которые обеспечивают тканевую селективность на основе расхождения во внутриклеточном метаболизме, также включены в термин SARM, например стероидный MENT, который не может подвергаться 5α-восстановлению (Kumar et al ., 1992), но почти безусловно, ароматизированный до активного эстрогена (Lamorte et al ., 1994; de Gooyer et al ., 2003). В самом деле, роль 5α-редуктазы, по-видимому, играет критическую роль в определении тканеспецифической экспрессии SARMs (Gao and Dalton, 2007a).Тем не менее, клиническое применение стероидных андрогенов обычно ограничено плохой тканевой селективностью, фармакокинетикой и токсичностью, и есть надежда, что возможность структурных модификаций нестероидных лигандов преодолеет эти ограничения. Текущие нестероидные фармакофоры SARM являются аналогами арилпропионамида, бициклического гидантоина, хинолина и тетрагидрохинолина (Gao and Dalton, 2007b) ().

Таблица 2

Клинически SARM могут предложить уникальный терапевтический потенциал андрогенной терапии (Negro-Vilar, 1999; Roy et al ., 2001; Wolf и Obendorf, 2004), и, в конечном итоге, те, которые поддерживают анаболическое действие андрогенов, не вызывая вирилизации, значительно расширили бы терапевтические возможности для женщин (Gao and Dalton, 2007b). Negro-Vilar (1999) приводит список желаемых профилей активности SARM, адаптированный к ряду мужских и женских приложений. Как правило, все они включают анаболический эффект на мышцы и кости, но андрогенные эффекты изменяются в разной степени от стимулирующего, до слабого или нейтрального, в зависимости от состояния болезни.Например, для лечения гипогонадизма у пожилых мужчин важно свести к минимуму индукцию роста предстательной железы, чтобы избежать увеличения риска развития доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты, и, таким образом, SARM можно вводить с более слабая или неактивная в этой железе. SARM также могут быть полезны, но не ограничиваются только ими, для лечения остеопении, остеопороза и саркопении у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе (при условии, что для последних может быть достигнута достаточная анаболико-андрогенная диссоциация), остеопоризма, вызванного глюкокортикоидами, истощения при ВИЧ, рака кахексия и разные виды мышечных дистрофий.

Клиническое применение

Клиническое применение анаболических стероидов недавно было рассмотрено Basaria et al . (2001) и Шахиди (2001). Исторически полезность анаболических стероидов в обращении катаболического состояния пациентов не была убедительной, и к концу 1980-х годов многие анаболические стероиды были исключены как лицензированные продукты, а оставшиеся были ограничены для целей заместительной гормональной терапии и лечения. лечение конкретных заболеваний (см. следующий абзац).Подробный анализ множества клинических отчетов, включая неконтролируемые испытания и тематические исследования, вместе с рассмотрением рисков и преимуществ различных анаболических стероидов для целей построения белка выходит за рамки этого обзора. Однако следует особо отметить то, что в последнее время возможности анаболических стероидов в качестве терапевтических средств для увеличения веса, мышечной массы и силы пересматриваются. Анаболические стероиды, такие как сложные эфиры тестостерона и 17α-алкилированные стероиды оксиметолон и оксандролон, могут играть значительную роль в лечении кахексии, связанной со СПИДом, тяжелых ожогов и почечной недостаточности, когда питание и стандартная помощь были неэффективны, согласно обзору Basaria и др. .(2001). Кроме того, было продемонстрировано, что деканоат нандролона эффективен в борьбе с саркопенией у пациентов, получающих диализ (Johansen et al ., 1999, 2006), а трестолон (MENT) может быть многообещающей новой андрогенной терапией саркопении (потеря мышечной массы и силы при саркопении). старение). У пожилых женщин введение оксандролона стимулирует анаболизм мышечного белка (Sheffield-Moore et al , 2006), но роль терапии анаболическими стероидами у женщин с синдромами истощения очень нуждается в оценке (Basaria et al ., 2001). Несмотря на вышесказанное, ряд нормативных и концептуальных проблем препятствует прогрессу в решении, какие клинические состояния могут быть полезны при лечении анаболическими стероидами (Bhasin et al ., 2006), не в последнюю очередь, какие результаты должны служить доказательством эффективности в клинических испытаниях. Например, хотя теоретически увеличение безжировой массы тела и веса у ВИЧ-инфицированных, страдающих от потери веса, должно приводить к улучшению физического функционирования и качества жизни и, в конечном итоге, к увеличению выживаемости, это не было продемонстрировано (Johns et al. al ., 2005). Тщательно спланированные рандомизированные исследования могут в конечном итоге дать окончательные ответы на вопрос о клинической пользе терапии анаболическими стероидами и о том, предлагают ли ксенобиотические анаболические стероиды какое-либо преимущество перед супрафизиологическими дозами тестостерона для мужчин. При планировании исследований с участием женщин, чтобы уменьшить нежелательные андрогенные эффекты, следует рассмотреть возможность назначения ксенобиотических стероидов с благоприятным миотрофно-андрогенным индексом. Тем временем, по крайней мере, кажется разумным рассмотреть возможность заместительной гормональной терапии мужчин в катаболическом состоянии, когда наблюдается значительное снижение циркулирующего тестостерона, связанное с хроническим заболеванием, например, у людей с тяжелыми ожоговыми травмами или истощением, связанным с ВИЧ. .

Для заместительной гормональной терапии препараты тестостерона используются при мужском гипогонадизме и мужских гормональных контрацептивах (где прогестагены вводятся для подавления секреции гонадотропинов). Местеролон также доступен для лечения мужского гипогонадизма, но используется редко, если вообще используется. Оксиметолон и станозолол, которые индуцируют выработку ингибитора C-1 эстеразы, использовались для предотвращения и контроля приступов наследственного ангионевротического отека (за исключением беременных женщин и пациентов препубертатного возраста из-за риска вирилизации), но последний стероид имеет был недавно отозван в Соединенном Королевстве.Анаболические стероиды также стимулируют синтез эритроцитов, что может быть полезно при лечении гипопластических анемий, но их использование в богатых странах, вероятно, будет ограничено относительно недавней доступностью рекомбинантного эритропоэтина человека и его аналогов. У женщин в постменопаузе лечение остеопороза анаболическими стероидами, такими как нандролон деканоат, не рекомендуется, учитывая успех заместительной терапии эстрогенами и, в последнее время, введение бифосфонатов.

Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте

Действие анаболических стероидов на увеличение массы и силы скелетных мышц у женщин не подвергается сомнению. Спортсмены мужского и женского пола из Германской Демократической Республики (ГДР) примерно с 1972 года и далее показывали исключительно хорошие результаты на международных соревнованиях, постоянно занимая первые места в рейтинге медалистов. Спортивные результаты их спортсменок, особенно в соревнованиях, зависящих от силы, были впечатляющими. После воссоединения Германии в 1990 году бывшая спортсменка, г-жа Бриджит Берендонк, и ее муж профессор Вернер Франке провели новаторское документальное исследование, которым удалось получить ряд строго засекреченных научных отчетов, которые не были уничтожены.Эти документы касаются систематической программы допинга спортсменов, спонсируемой государством, и включают научные отчеты, докторские диссертации и рукописный протокол с указанием времени и дозировки анаболических стероидов для спортсменов. Ежегодно анаболическими стероидами лечились несколько тысяч спортсменов, включая подростков каждого пола. Особое внимание уделялось назначению анаболических стероидов женщинам и девочкам-подросткам, несмотря на вирилизирующий эффект, из-за быстрого улучшения спортивных результатов.Важно отметить, что ученые из ГДР установили (для себя), что «андрогенное начало» имеет постоянный эффект у девочек и женщин, когда увеличение силы и работоспособности не возвращается к значениям до лечения после отмены препарата. Таким образом, нынешний акцент на внесоревновательном тестировании на наркотики имеет жизненно важное значение для предотвращения допинга во время тренировок, за которым следует период отмены наркотиков, а затем соревнования.

Что касается мужчин, то наиболее исчерпывающий обзор предыдущих результатов, проведенный в 1976 г., пришел к выводу, что существует мало доказательств того, что супрафизиологические дозы тестостерона или синтетических анаболических стероидов оказывают какое-либо заметное влияние на размер или силу мышц у здоровых мужчин (Ryan, 1976).Несмотря на это, во многих рассмотренных исследованиях отсутствовал надлежащий контроль и стандартизация. Несмотря на дебаты в научном сообществе относительно эффективности анаболических стероидов как средств повышения производительности у мужчин, спортсмены-мужчины и бодибилдеры продолжали использовать их, зная из собственных экспериментов, что они эффективны. Выводы из более поздних обзоров показали, что прием анаболических стероидов может постоянно приводить к значительному увеличению силы, если спортсмены-мужчины удовлетворяют определенным критериям, включая время приема доз и диетические факторы (Wright, 1980; Haupt and Rovere, 1984; Alen and Hakkinen, 1987). ; Strauss, Yesalis, 1991).Затем в 1996 году Бхасин и др. . (1996) в очень тщательно спланированном исследовании без сомнения доказали, что лечение тестостероном в супрафизиологических дозах (600 мг тестостерона энантата внутримышечно в течение 10 недель) увеличивает размер и силу мышц, и что с упражнениями эти эффекты усиливаются.

Последующая работа показала, что увеличение массы без жира, размера мышц, силы и мощности сильно зависит от дозы и коррелирует с концентрацией тестостерона в сыворотке (Bhasin et al ., 2001; Woodhouse et al ., 2003) (Примечание: Сила — это максимальное количество силы, которое может быть приложено, например, самый тяжелый вес, который можно оттолкнуть при жиме ногами, в отличие от силы, которая является продуктом сила и скорость, обычно измеряемые в ваттах, например, количество веса, которое можно оттеснить на скорости, часто многократно. Некоторые соревнования по легкой атлетике требуют взрывной силы, которая зависит от спортсменов, которые сначала разовьют прочную основу силы). Последствия этих последующих результатов должны быть подчеркнуты теми, кто занимается антидопингом в спорте, поскольку приблизительное удвоение общих и свободных концентраций тестостерона в сыворотке по сравнению с исходными значениями у эугонадальных мужчин в течение 20-недельного периода привело к значительному увеличению силы. и мощность (см. результаты, представленные Bhasin et al .(2001) относительно еженедельного приема 300 мг тестостеронэнантата). Хотя уровень тестостерона в сыворотке измерялся через 7 дней после предыдущей инъекции, что отражает самые низкие значения после введения, такое воздействие андрогенов относительно невелико в контексте схем, о которых часто пишут в связи с бодибилдингом. Даже в отношении спортсменов эта доза мала по сравнению с дозами, которые некоторые спортсмены, возможно, вводили около 30 лет назад, как отмечает Райт (1980) в этот период, что «уровень дозы у спортсменов национального уровня не является редкостью. превышают 1 мг / кг массы тела в день, причем довольно большое количество людей употребляет в два-четыре раза больше этого количества.Спустя более десяти лет стоит отметить, что Рогол и Есалис (1992) отмечают, что «спортсмены на выносливость и спринтерские бега используют дозы, близкие к тем, которые используются в медицине для замены уровней», и, следовательно, коннотацией является то, что такие спортсмены к тому времени признали что скромный прирост силы и мощности, вызванный приемом лекарств, может быть всем, что требуется для обеспечения преимущества в таких спортивных соревнованиях. Использование меньших доз анаболических стероидов, особенно разработанных для ежедневного приема (таких как трансдермальные аппликации тестостерона, в отличие от i.м. вводимый тестостерон энантат) позволит быстро удалить стероид в ожидании теста на наркотики. Внеконкурсное тестирование должно противоречить этой стратегии. Независимо от вышесказанного, следует подчеркнуть, что из-за скрытого применения анаболических стероидов в легкой атлетике по очевидным причинам, в последнее время появилось очень мало информации о дозах анаболических стероидов, используемых элитными спортсменами, которые предпочитают жульничать.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты, возникающие при приеме анаболических стероидов (), были подробно рассмотрены (Haupt and Rovere, 1984; Di Pasquale, 1990; Graham and Kennedy, 1990; Landry and Primos, 1990; Shahidi, 2001; Kicman and Гауэр, 2003b; Джеймс и Кикман, 2004).Как правило, анаболические стероиды принимают циклами продолжительностью около 6–12 недель («период приема»), за которым следует переменный период прекращения приема лекарств, от 4 недель до нескольких месяцев («период отключения»), чтобы снизить вероятность нежелательных эффектов, но некоторые бодибилдеры будут принимать их почти постоянно.

Таблица 3

Побочные эффекты от приема анаболических стероидов

Цель Неблагоприятный эффект Комментарий
Кость преждевременное закрытие эпидермиса линейного роста
Грудь Атрофия у женщин
Гинекомастия и увеличенные соски у мужчин
Гинекомастия может быть выраженной и болезненной; может потребоваться коррекционная операция.Поскольку известно, что некоторые анаболики устойчивы к ароматизации, необходимо учитывать другие механизмы, такие как изменение функции печени, вызывающее дисбаланс между андрогенами и эстрогенами
Сердечно-сосудистые Повышает риск тромботических событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт (повышение уровня ЛПНП). , снижение ЛПВП и аполипопротеина-1, повышение гематокрита (из-за полицитемии) и снижение фибриногена в плазме
Поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, фиброз и сердечная недостаточность)
Внезапная сердечная смерть
Связь между длительным приемом анаболических стероидов и сердечно-сосудистыми событиями еще предстоит четко установить, но собранные доказательства довольно убедительны.Об этом эффекте, вероятно, не сообщается.
Болезнь сердца может быть усилена сопутствующим приемом гормона роста или инсулина (также неправильно используемого в анаболических целях)
CNS Повышенное либидо у мужчин и женщин, которое может быть трудно контролировать
Гипомания (меньше тяжелая форма мании)
Повышенная раздражительность
Повышенная агрессия и враждебность
Деструктивные импульсы
Саморазрушающие импульсы
Абстинентный синдром может включать тяжелую депрессию
Психологические эффекты непредсказуемы.Анаболические стероиды участвуют в случаях агрессивного поведения («ярости»), включая непредумышленное убийство и убийство.
Полифармация может увеличить риск насильственной преступности (Klotz et al., ., 2007)
Волосы Гирсутизм у женщин ( преобразование пушкового волоса в терминальные волосы и модель роста мужского тела)
Ускорение облысения у мужчин; облысение по мужскому типу у женщин.
Гирсутизм в лучшем случае обратим лишь частично после прекращения приема.
Печень Нарушение функции
Холестаз печени (обструкция желчного канала), вызывающий желтуху
Пелиозный гепатит (заполненные кровью мешочки в печени)
Опухоли печени (повышенный риск)
Гепатоксичность связана с 17α-алкилированными стероидами активный)
Для теста функции печени важно включать GGT и CK, так как ALT и AST могут повышаться естественным образом в результате физических упражнений
Репродуктивная Подавление стероидогенеза гонад
Аменнорея
Гипертрофия клитора
Атрофия яичек
Атрофия яичек
рост внутренней простаты
Маскулизация плода женского пола
Восстановление фертильности может занять от месяцев до примерно 1 года после прекращения приема препарата, в зависимости от степени злоупотребления
Рост клитора необратим
Кожа Кистоз прыщи Это может быть очень серьезным грудь, спина и лицо
Голосовые связки Удлиняются у женщин Необратимое углубление голоса может привести к значительному стрессу
Другое Серьезная инфекция, связанная с инъекционными наркотиками
Токсичность от нелицензированных продуктов?
Программы обмена игл помогают решить эту проблему.
Степень неизвестна. соотношение рисков по отношению к состоянию пациента.Напротив, в целях улучшения результатов в спорте или в косметических целях, обычно потому, что это подпольная деятельность, спортсмены и бодибилдеры принимают субъективные решения относительно влияния этих стероидов на их здоровье. Многие, вероятно, имеют отношение к личной неуязвимости, потому что считают себя умными потребителями стероидов (Perry et al ., 1990), их знания основаны на изучении значительного количества популярной литературы (также в электронной форме), написанной стероидами ». гуру, консультации коллег, принимающих стероиды в тренажерном зале, и их личный опыт экспериментов.Кроме того, может казаться, что у спортсменов, не прошедших тест, нет явных признаков нездоровья, таких как явная гинекомастия, тяжелые стероидные прыщи или гирсутизм, и это может означать для других, что побочные эффекты от использования анаболических стероидов преувеличены. Эти спортсмены могли проявлять умеренность в дозах, которые они вводили, что должно помочь свести побочные эффекты к минимуму (Millar, 1994). Однако следует отметить, что многие из побочных эффектов может быть трудно распознать без тщательного медицинского обследования (при этом необходимо сохранять конфиденциальность между пациентом и врачом), а другие разрушительные эффекты коварны, когда сами спортсмены не знают, например, возможные вредные изменения сердечно-сосудистой системы.Тем не менее, важно не переоценивать медицинские риски, связанные с употреблением анаболических стероидов (Hoffman and Ratamess, 2006), но подчеркивать, что опасность для здоровья зависит от пола, дозы, продолжительности приема, а также от гепатоксичности 17α- вводятся алкилированные стероиды и подверженность самих людей воздействию андрогенов (вероятно, это зависит от генетических факторов, возраста и образа жизни). Аксиома, особенно среди бодибилдеров, которые могут употреблять чрезмерно большие количества стероидов, гласит, что чем «больше вы принимаете, тем больше вы растете», тем больше вы можете навредить своему здоровью.Трудно измерить распространенность серьезных побочных эффектов того, что является подпольной деятельностью, и, более того, было бы неэтично имитировать режимы больших доз в контролируемых исследованиях в течение длительных периодов времени для оценки рисков для здоровья. Тем не менее, из записей допинговой программы в бывшей Германской Демократической Республике, врачи ГДР нигде не зафиксировали разрушительный эффект, который не был бы описан в «западной» литературе. Эти эффекты включали необратимые эффекты вирилизации (маскулинизирующие эффекты) у женщин и девочек-подростков, а также опасное для жизни повреждение печени, связанное с 17α-алкилированными стероидами (обычно применялся пероральный туринабол), что, к сожалению, привело к смерти метателя молота. Г-н Детлеф Герценберг, после послеоперационных осложнений.

Фармакология анаболических стероидов

Реферат

Спортсмены и бодибилдеры уже несколько десятилетий осознают, что использование анаболических стероидов может способствовать росту и силе мышц, но только относительно недавно эти агенты пересматриваются в клинических целях. Анаболические стероиды рассматриваются для лечения кахексии, связанной с хроническими заболеваниями, и для решения проблемы потери мышечной массы у пожилых людей, но, тем не менее, их эффективность еще предстоит продемонстрировать с точки зрения улучшения физических функций и качества жизни.В спорте эти агенты являются усилителями производительности, что особенно заметно у женщин, хотя существует высокий риск вирилизации, несмотря на благоприятную миотрофно-андрогенную диссоциацию, которую вызывают многие ксенобиотические стероиды. Модуляция экспрессии рецептора андрогена, по-видимому, является ключом к частичной диссоциации с учетом как внутриклеточного метаболизма стероидов, так и топологии связанного рецептора андрогена, взаимодействующего с коактиваторами. Антикатаболический эффект, препятствующий экспрессии рецепторов глюкокортикоидов, остается привлекательной гипотезой.Поведенческие изменения, вызванные негеномными и геномными путями, вероятно, помогают мотивировать тренировки. Анаболические стероиды по-прежнему являются наиболее частым нежелательным явлением в спорте, и, хотя они и кажутся редкими, были синтезированы дизайнерские стероиды в попытке обойти допинг-тест. Допинг анаболических стероидов может нанести вред здоровью, как это тщательно зафиксировано в бывшей Германской Демократической Республике. Тем не менее, важно не преувеличивать медицинские риски, связанные с их применением в спортивных целях или в целях бодибилдинга, а подчеркнуть для пользователей, что отношение личной неуязвимости к их неблагоприятным последствиям, безусловно, ошибочно.

Ключевые слова: анаболических стероидов, клинический, дизайнер, здоровье, механизм, производительность, рецептор, SARM, спорт

Введение

Андрогены

Андрогены оказывают влияние на многие части тела, включая репродуктивные ткани, мышцы, кости , волосяные фолликулы в коже, печени и почках, а также кроветворная, иммунная и центральная нервная системы (Mooradian et al ., 1987). Андрогенные эффекты этих гормонов обычно можно рассматривать как эффекты, связанные с маскулинизацией, а анаболические эффекты — как эффекты, связанные со строительством белка в скелетных мышцах и костях.

У плода мужского пола андрогены стимулируют развитие вольфовых протоков (придаток яичка, семявыносящие протоки, семенные пузырьки и семявыбрасывающий проток) и наружных половых органов самца (половой член, уретра и мошонка) (Wilson et al ., 1981). . В период полового созревания андрогенные эффекты, возникающие в результате повышенного стероидогенеза яичек, проявляются в росте яичек, наружных половых органов и мужских дополнительных половых желез (предстательной железы, семенных пузырьков и бульбоуретральных), и начинается секреторная активность.Далее вторичные половые признаки, проявляющиеся в период полового созревания, можно разделить на те, которые являются результатом андрогенных и анаболических эффектов. Андрогенными эффектами являются увеличение гортани, вызывающее снижение голоса, рост терминальных волос (в лобковой, подмышечной и лицевой областях; в других регионах такой рост зависит от ряда факторов), повышение активности сальных желез. (может привести к появлению прыщей), а также к поражению ЦНС (либидо и повышенная агрессия). Анаболические эффекты — это рост скелетных мышц и костей, стимуляция линейного роста в конечном итоге прекращается из-за закрытия эпифиза.У мужчин андрогены необходимы для поддержания репродуктивной функции, и они играют важную роль в поддержании скелетных мышц и костей, когнитивных функций и чувства благополучия.

Самым важным секретируемым андрогеном является тестостерон; у эугонадального человека клетки Лейдига в семенниках производят около 95% тестостерона в организме. Яичники и надпочечники (у обоих полов) производят очень мало тестостерона, но секретируют более слабые андрогены; в частности, дегидроэпиандростерон (DHEA; и его сульфоконъюгат) и андростендион имеют физиологическое значение для женщин, не в последнюю очередь потому, что они могут подвергаться периферическому превращению в более сильные андрогены, например, в тестостерон и 5α-дигидротестостерон (DHT).Другой более слабый эндогенный андроген, андростендиол, также связывается с рецепторами эстрогена.

Эффекты андрогенов модулируются на клеточном уровне ферментами, превращающими стероиды в конкретной ткани-мишени (). В репродуктивных тканях-мишенях тестостерон можно рассматривать как прогормон, который легко превращается 5α-редуктазой в более мощный андрогенный ДГТ. В других тканях, таких как жировая ткань и части мозга, тестостерон превращается ароматазой в эстроген, эстрадиол.В костях механизм действия анаболизма андрогенов до конца не выяснен, но важное значение имеют как прямое действие тестостерона, так и опосредованный эффект ароматизации до эстрадиола (Orwoll, 1996; Zitzmann and Nieschlag, 2004). В скелетных мышцах человека (собранных менее чем через 12 часов после смерти) активность 5α-редуктазы (типа 1 или 2) не обнаруживается (Thigpen et al ., 1993), поэтому сам тестостерон в основном связывается с андрогеном. рецептора (что также подтверждается рядом исследований на животных, в основном на крысах).Экспрессия и активность ароматазы значительны в скелетных мышцах человека (Ларионов и др. , 2003), но вопрос о том, является ли превращение андрогенов в эстрогены в этой ткани физиологически важным для опосредования некоторых миотрофических эффектов андрогенов, еще предстоит определить.

Тестостерон может напрямую связываться с рецептором андрогенов (AR). В тканях-мишенях, где присутствуют внутриклеточные ферменты, действие тестостерона опосредуется метаболизмом. Тестостерон необратимо превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидротестостерон (DHT), который связывается с большим сродством с рецептором андрогенов (AR), или ароматазой с эстрадиолом, который связывается с рецептором эстрогена (ER).Тестостерон и ДГТ также могут быть преобразованы в более слабые андрогены (не отображаются), что опять же зависит от того, обладает ли ткань-мишень необходимой ферментной активностью, например, 3α-гидроксистероиддегидрогеназой, 17β-гидроксистероиддегидрогеназой.

Модуляция эффектов андрогенов может также происходить на молекулярном уровне из-за различий в распределении корегуляторов андрогенных рецепторов в различных тканях, причем эти корегуляторы являются белками, которые влияют на транскрипционную активность андрогенных рецепторов (Heinlein and Chang, 2002b; Wolf и Обендорф, 2004).Это развивающаяся область, и сравнительная важность многих из этих корегуляторов еще не установлена ​​для любого конкретного типа клеток, не говоря уже об их относительной важности in vivo и при изучении тканевых различий в действии андрогенов. Предполагается, что генетические манипуляции с мышами помогут выяснить их физиологическое значение.

Структурные модификации тестостерона могут усилить анаболические эффекты андрогенов, но даже в этом случае их нельзя полностью отделить от их андрогенных эффектов.Следовательно, более точный термин для анаболических стероидов — анаболические андрогенные стероиды, но для простоты в этой статье используется более короткий термин. Отделение анаболических эффектов от андрогенных может происходить на клеточном уровне, в зависимости от внутриклеточного метаболизма анаболического стероида в различных тканях, при этом особенно важна активность 5α-редуктазы (см. Раздел «Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс»). ). Заманчивая гипотеза состоит в том, что анаболическая-андрогенная диссоциация также может происходить в результате того, что анаболические стероиды вызывают специфические конформационные изменения рецепторного комплекса андрогенов, которые затем влияют на последующее взаимодействие с различными корегуляторами в различных тканях (см. Раздел «Экспрессия рецепторов андрогенов и их важность»). корегуляторов »).Пока имеется мало данных, подтверждающих такую ​​гипотезу, но известно, что коактиватор андрогенов FHL2 экспрессируется преимущественно в сердце (Muller et al ., 2000; Wolf and Obendorf, 2004), и это Возможно, что ряд других корегуляторов рецепторов андрогенов может быть тканеспецифичным. Очевидный интерес представляет то, как анаболический стероид может влиять на конформацию рецептора андрогенов и взаимодействие с конкретными корегуляторами, поскольку такие знания могут в конечном итоге предложить дополнительный механизм анаболико-андрогенной диссоциации.

Разработка нестероидных селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM) может предложить лучшую диссоциацию биологических эффектов, чем анаболические стероиды, и, возможно, даже позволить терапевтическое воздействие на определенные ткани и органы. Потенциальными терапевтическими методами могут быть специфические агонисты для восстановления обезжиренной мышечной массы и силы у людей с хроническими заболеваниями, такими как ВИЧ, и специфические антагонисты для лечения рака простаты у мужчин или гирсутизма у женщин (Wolf and Obendorf, 2004; Bhasin ). и др. ., 2006). В ожидании потенциала таких агонистов для улучшения результатов в спорте, SARM были добавлены в список запрещенных веществ в спорте Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) в 2008 году, несмотря на то, что их еще нет на рынке.

Контроль над анаболическими стероидами

Анаболические стероиды являются контролируемыми веществами в нескольких странах, включая Австралию, Аргентину, Бразилию, Канаду, Великобританию и США. Тем не менее, во всем мире есть легкодоступные запасы стероидов для немедицинских целей, потому что в большинстве стран анаболические стероиды можно легально продавать без рецепта (Hermansson, 2002; Cramer, 2005).Таким образом, многие зарубежные дистрибьюторы не нарушают законы своей страны, когда продают эти вещества покупателям за границей через Интернет и по электронной почте. Большинство гормональных препаратов на европейском рынке поступает из стран Европейского Союза и России, но иногда также из Таиланда, Турции, Египта, Индии и Пакистана (Hermansson, 2002). В Соединенных Штатах значительное количество анаболических стероидов поступает из Мексики, а также из других стран, таких как Россия, Румыния и Греция (Cramer, 2005).

В Соединенном Королевстве анаболические стероиды контролируются в соответствии с Частью 2 Приложения IV Закона о злоупотреблении наркотиками; Закон включает большинство анаболических стероидов, а также кленбутерол (стимулятор адренорецепторов) и гормон роста человека. Нет ограничений на владение этими веществами, если они входят в состав лекарственного средства и предназначены для самостоятельного приема. Однако уголовное преследование за намерение поставки было возбуждено в отношении лиц, у которых было обнаружено хранение больших количеств этих веществ без рецепта на них.Лицензия Министерства внутренних дел требуется для импорта и экспорта анаболических стероидов, за исключением случаев небольших количеств для законных целей.

Что касается допинг-контроля в спорте людей, то Медицинская комиссия Международного олимпийского комитета (МОК) ввела анаболические стероиды как запрещенный класс в 1974 году (Kicman and Gower, 2003b). Название этого запрещенного класса было изменено на анаболические агенты в 1990-х годах, чтобы включить внесоревновательное тестирование кленбутерола и других β 2 -агонистов, которые также считаются анаболическими.В 1999 г. ВАДА было создано как фонд по инициативе МОК при поддержке и участии межправительственных организаций, правительств, органов государственной власти и других государственных и частных организаций, борющихся с допингом в спорте людей. В соответствии с ВАДА правила и технические документы, касающиеся анаболических стероидов (и других препаратов), постоянно развиваются, и для получения последней информации читателю настоятельно рекомендуется зайти на веб-сайт ВАДА (http://www.wada-ama.org/en /).

Злоупотребление анаболическими стероидами в спорте и обществе

Использование анаболических стероидов в косметических целях как взрослыми, так и подростками в обществе может ошибочно рассматриваться как сравнительно безвредная фармакологическая манипуляция, которая может способствовать развитию выпуклых мышц и формированию хорошего тонуса. фигура.Обследования злоупотребления анаболическими стероидами у пользователей гимнастических залов показали, что в целом около 5% употребляли такие препараты (Korkia and Stimon, 1993), тогда как среди людей, посещающих тренажерные залы, оборудованные для соревновательного бодибилдинга, доля нынешних или предыдущих пользователей составляла около 25-50. % (Ленехан и др. ., 1996; Коркиа, Стимсон, 1997). Тем не менее, трудно оценить истинное число потребителей анаболических стероидов во всем Соединенном Королевстве, но эти препараты используются по всей стране, как подробно обсуждается в отчете Британской медицинской ассоциации (BMA, 2002).Подобные исследования указывают на высокую распространенность употребления в Соединенных Штатах (Yesalis et al ., 1993, 1997; Yesalis and Bahrke, 2000).

Для контроля над наркотиками в спорте анаболические стероиды считаются (правильно) как средства повышения производительности, а также вредные для здоровья. Из 198 143 образцов мочи, проанализированных в 2006 году 34 лабораториями, аккредитованными ВАДА, 4332 (2%) были обнаружены как содержащие запрещенное вещество («образец А»), из которых 1966 (45% всех неблагоприятных результатов) были положительными. для анаболических стероидов.Сравнение неблагоприятных результатов всемирного тестирования за более чем десятилетие показывает, что из года в год мало изменений, наиболее распространенными стероидами являются тестостерон, нандролон, станозолол и метандиенон. Тестостерон имеет неблагоприятную анаболико-андрогенную диссоциацию по сравнению с другими анаболическими стероидами, но доказать его назначение труднее, поскольку он также вырабатывается эндогенно. Некоторые считают, что статистика ВАДА не отражает реальных масштабов допинга с анаболическими стероидами, особенно в легкой атлетике высшего уровня, но мало кто будет оспаривать, что стремление к успеху и вознаграждение за успех, как финансовое, так и иное, послужили мощным стимулом для некоторых. конкуренты должны искать все возможные средства для улучшения своей работы, несмотря на риск обвинений и штрафов.

Химическая структура и активность

Обычные анаболические стероиды

Некоторые структурные модификации, которые были введены в тестостерон в попытке максимизировать анаболический эффект и минимизировать андрогенные, показаны на, а примеры анаболических стероидов приведены в. Многие из этих стероидов были отозваны в качестве лицензионных продуктов во многих странах мира, но они по-прежнему доступны в качестве фармацевтических препаратов в других странах, например, метандиенон, метилтестостерон, оксандролон и станозолол.Единственными препаратами, которые в настоящее время доступны в качестве лицензированных продуктов для использования людьми в Соединенном Королевстве, являются тестостерон и его сложные эфиры, нандролон (в виде сложного эфира деканоата), местеролон и оксиметолон (только для пациентов). Болденон и тренболон используются в ветеринарии только в некоторых странах, но, тем не менее, спортсмены и бодибилдеры, как известно, применяют эти анаболические стероиды.

Структурные модификации A- и B-колец тестостерона, повышающие анаболическую активность; замена в C-17 придает пероральную или депо активность (т.м.). Рисунок из статьи Кичмана и Гауэра (2003b), выполненной по заказу Постоянного комитета по аналитическим исследованиям, воспроизведенной с разрешения Ассоциации клинических биохимиков.

Структуры анаболических андрогенных стероидов с соответствующими диагностическими метаболитами и примеры зарегистрированных торговых наименований. Верхние индексы ( 1–6 ) относятся к препаратам, этерифицированным 17β-гидроксилом: 1 ундециленоат; 2 ацетат; 3 пропионат; 4 гептаноат; 5 деканоат; 6 гексагидробензилкарбонат.Надстрочный индекс 7 — см. Раздел «Дизайнерские стероиды».

Устная активность может быть придана замещением 17α-H в стероидном ядре метильной или этильной группой с образованием 17α-алкилированных анаболических стероидов. Алкильное замещение предотвращает дезактивацию стероида за счет метаболизма первого прохождения, стерически препятствуя окислению 17β-гидроксильной группы. Метильная группа, присоединенная к C-1, также может обеспечивать пероральную активность, как в метенолоне или местеролоне, но эти два анаболических стероида считаются относительно слабыми по фармакологической активности.

Парентеральные препараты не требуют 17α-алкильной группы, но обычно 17β-гидроксильная группа этерифицирована кислотной группой (van der Vies, 1993), чтобы предотвратить быстрое всасывание из масляного носителя, обычно арахисового масла плюс небольшое количество бензила. алкоголь. Попав в кровоток, быстро происходит гидролиз под действием эстераз крови с образованием активного соединения. Сложные эфиры включают циклогексилпропионат, деканоат, лаурат и фенилпропионат для нандролона; ацетат, ципионат, деканоат, энантат, изокапроат, фенилпропионат, пропионат и ундеканоат для тестостерона, ундециленат для болденона и ацетат для тренболона.Механизм действия сложных эфиров нандролона и других анаболических стероидов, а также влияние систем доставки лекарств на их биологическую активность были изучены van der Vies (1993). Продолжительность действия сложных эфиров зависит от скорости всасывания из места введения. Это зависит от длины цепи кислотного фрагмента, а также от состава и связано с коэффициентом распределения производных между маслом, используемым в составе, и плазмой. Как правило, чем больше длина цепочки, тем медленнее препарат попадает в кровоток, тем самым продлевая продолжительность действия.Кроме того, ундеканоат тестостерона также активен при пероральном введении, сложный эфир с 11 углеродной цепью делает молекулу настолько липофильной, что ее путь всасывания частично смещается от воротной вены печени к лимфатической системе, таким образом, в некоторой степени обходя метаболизм первого прохождения и высвобождаясь. в кровоток через грудной проток (Coert et al ., 1975; Horst et al ., 1976).

Нефармацевтические суспензии тестостерона на водной основе для инъекций рекламируются на веб-сайтах бодибилдинга, и читерам в спорте они могут показаться привлекательными, поскольку теоретически они должны иметь относительно короткое действие.Препараты на нефармацевтической основе, будь то на масляной или водной основе, могут представлять особую опасность для здоровья, поскольку их содержимое могло быть приготовлено не в стерильных условиях.

Трансдермальные препараты неизменно основаны на тестостероне, законно разработаны для заместительной терапии и включают «пластыри» и водно-спиртовые гели для ежедневного применения. К другим препаратам тестостерона короткого действия относятся те, которые предназначены для сублингвального или буккального введения.Такие препараты короткого действия вызывают особую озабоченность в спорте, поскольку экзогенный источник тестостерона быстро выводится из организма после прекращения лечения. Усиленное внесоревновательное тестирование помогает бороться с читером, который использует препараты короткого действия и прекращает прием до соревнований в ожидании тестирования. Интересно, что запрещенный препарат под названием «Крем» был разработан для трансдермального применения (см. Раздел «Дизайнерские стероиды»).

Стероидные диетические добавки

В настоящее время причиной для беспокойства является недавнее производство аналогов признанных анаболических стероидов для выхода на рынок бодибилдинга.Чтобы избежать законодательного контроля стран в отношении производства и поставки лекарств, эти соединения часто широко продаются как пищевые / диетические добавки, примерами которых являются DHEA, андростендион, андростендиол и их 19-нор эквиваленты (эти стероиды являются прогормонами) и аналоги. тестостерона и станозолола называются 1-тестостероном и простанозололом соответственно (). Это следствие их широкой доступности, что меньшинство спортсменов также будет использовать эти стероиды в попытке улучшить спортивные результаты, и поскольку они структурно связаны с основными анаболическими стероидами, спортивные антидопинговые лаборатории заставляют включать такие соединения в свои наркологические лаборатории. по правилам ВАДА.Эти стероиды поставляются для перорального введения и, следовательно, подвергаются метаболизму первого прохождения, что является очень важным фактором, определяющим степень деактивации или превращения стероида в более активную форму. Некоторые из предполагаемых метаболитов пищевых добавок были идентифицированы с помощью масс-спектрометрии, но не с помощью других аналитических методов, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса, чтобы подтвердить конфигурацию структуры; заинтересованный читатель может обратиться к обширному обзору Van Eenoo and Delbeke (2006).

«Добавки» (I) дегидроэпиандростерон (DHEA), (II) и (III) андростендион (Δ4 и 5, версии соответственно), (IV) и (V) андростендиол (Δ4 и 5 версии, соответственно), (VI ) 19-норандростендион (отображается только версия Δ4), (VII) 1-тестостерон, (VIII) болдион и (IX) простанозолол.

Что касается прогормонов тестостерона, в недавнем обзоре Brown et al . (2006), они созданы на основе эндогенно продуцируемых стероидов, то есть андростендиона, андростендиола и ДГЭА.Однако добавки более слабых андрогенов ДГЭА или андростендиона могут принести мало пользы или не принести никакой пользы здоровым молодым мужчинам, желающим улучшить свою силу и спортивные результаты, если, как и следовало ожидать, любой анаболический эффект в первую очередь смягчается за счет периферического преобразования в тестостерон. Проглатывание DHEA может привести к увеличению циркулирующих DHEA и андростендиона, но не решено, есть ли повышение уровня тестостерона в плазме, см., Например, Brown et al .(1999). Это неудивительно, потому что у взрослых мужчин общий периферический вклад этих стероидов-предшественников в циркуляцию тестостерона невелик. Любой вклад экзогенного ДГЭА или андростендиона в значительной степени сдерживается большим количеством тестостерона, вносимым яичками. У женщин после приема этих добавок может быть возможно повышение работоспособности, так как ожидается увеличение циркулирующего тестостерона. Концентрация эндогенного тестостерона в плазме примерно в 10 раз меньше, чем у мужчин, а относительная доля, возникающая в результате периферической конверсии более слабых андрогенов, намного выше.Хотя только 12–14% андростендиона периферически превращается в тестостерон (Horton and Tait, 1966; Bardin and Lipsett, 1967), это количество составляет около половины циркулирующего тестостерона у женщин. Поскольку периферический вклад в выработку тестостерона в крови у молодых взрослых женщин намного больше, чем у мужчин, прием умеренных количеств андростендиона, ДГЭА или андростендиола (природного стероида или аналога Δ 4 ) может значительно повысить уровень циркулирующего тестостерона.После введения андростендиона женщинам наблюдается от умеренного до большого увеличения циркулирующего тестостерона (Leder et al ., 2002; Kicman et al ., 2003a; Bassindale et al ., 2004; Brown et al . , 2004). Ожидается, что женщины, которые постоянно принимают большие дозы более слабых андрогенов, которые могут быть преобразованы в более сильные стероиды, будут страдать от вирилизирующих эффектов. В 2004 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в рамках своей миссии в области общественного здравоохранения разослало письма с предупреждением 23 компаниям в США с просьбой прекратить распространение андростендиона в качестве пищевых добавок (FDA, 2004).

Дизайнерские стероиды

Дизайнерские анаболические стероиды считаются теми, которые производятся специально для обхода допинг-тестов в человеческом спорте, и, следовательно, по очевидным причинам они поставляются подпольно. Вот несколько примеров. Секретные документы (Franke and Berendonk, 1997), сохраненные после распада Германской Демократической Республики, показали, что с 1983 года фармацевтическая компания производила препараты пропионата эпитестостерона исключительно для правительственной программы допинга.Эпитестостерон, эпимер тестостерона, представляет собой стероид, не обладающий анаболической активностью, но его введение с тестостероном одновременно или последовательно позволяет спортсмену манипулировать тестом на введение тестостерона, если тест основан исключительно на определении тестостерона / эпитестостерона в моче (T / E ) соотношение. Недавно компания в Калифорнии под названием BALCO (Bay Area Laboratory Co-operative; Burlingame, CA, USA) привлекла большое внимание средств массовой информации из-за высокого уровня вовлеченных спортсменов, не в последнюю очередь из-за поставок трансдермального препарата под кодовым названием «The Крем », содержащий тестостерон и эпитестостерон, а также сублингвальный препарат нового анаболического стероида под кодовым названием« The Clear », который был идентифицирован по содержимому использованного шприца как тетрагидрогестринон (THG) лабораторией, аккредитованной ВАДА при Университете г. Калифорния, Лос-Анджелес (UCLA) (Catlin et al ., 2004).

Тетрагидрогестринон можно легко получить каталитическим гидрированием этинильной группы гестринона прогестагена (). Этот относительно простой синтетический шаг скрывает мысли, которые, вероятно, лежали в основе дизайна THG. Учитывая близкую гомологию их рецепторов, существует перекрытие между активностью прогестагенов и андрогенов, особенно тех ксенобиотических стероидов, которые не имеют метильной группы C-19, но какая активность преобладает, зависит от того, является ли алкильный заместитель у углерода-17 этинил или этил.Замена 17α-H этинильной группой в нандролоне, 19-нор анаболическом стероиде с некоторой прогестационной активностью, приведет к сильному перорально активному прогестагену, который называется норэтистерон (норэтиндрон), стероид, который все еще используется в некоторых противозачаточных средствах. Cегодня. Синтетический путь описан в основополагающей статье Djerassi et al . (1954). Однако замена нандролона этильной группой, а не этинильной группой, приводит к другому анаболическому стероиду, известному как норетандролон, который также обладает пероральной активностью.Гестринон представляет собой фармацевтически доступный прогестаген, который не имеет угловой метильной группы C-19, но имеет 17α-этинильную группу, и из этого следует, что восстановление этой этинильной группы до тетрагидропродукта должно сделать THG «мощным» андрогеном. Это действительно так, поскольку впоследствии было обнаружено, что THG является очень мощным андрогеном (и прогестагеном) в системе биологического анализа in vitro , экспрессирующей человеческие стероидные рецепторы (Death et al ., 2004), и он способствует наращиванию мышц в орхидэктомированные самцы крыс (Jasuja et al ., 2005). Несмотря на наличие 17α-алкильной функции, которая должна сделать стероид устойчивым к метаболизму первого прохождения, интересно, что в инструкции от BALCO Laboratories было необходимо поместить несколько капель жидкого препарата под язык, то есть сублингвальный способ введения. THG был невидим на стандартном экране газовой хроматографии-масс-спектрометрии, используемом аккредитованными ВАДА лабораториями, и требовал разработки экрана жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии / масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС) для его обнаружения; для текущего и подробного обзора анализа анаболических стероидов см. Kicman et al .(2008).

Каталитическое гидрирование гестринона с образованием тетрагидрогестринона (THG). Примером катализатора является палладий на угле (Pd / C), как описано в методике, использованной Catlin и др. . (2004).

Подпольные химики, похоже, также получают доступ к информации о других стероидах, которые были синтезированы несколько десятилетий назад фармацевтическими компаниями, но никогда не продавались. К числу таких стероидов, которые были обнаружены до недавнего времени, относятся норболетон (Catlin et al ., 2002), который, как считалось, был активным ингредиентом ‘The Clear’, прежде чем был заменен THG, и мадол (Sekera et al ., 2005), который также упоминается как дезоксиметилтестостерон (аккредитованный ВАДА лаборатории в Монреале, которая идентифицировала этот стероид примерно в то же время, что и аккредитованная лаборатория в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе). Хотя степень этой активности, по-видимому, ограничена, поскольку процедуры скрининга основаны на нацеливании и отборе ионов для мониторинга с помощью масс-спектрометрии, неизвестные стероиды могут не обнаруживаться.Чтобы продемонстрировать, как можно решить эту проблему, Thevis et al . (2005) разработали метод скрининга LC-MS / MS, основанный на общих путях фрагментации и Nielen et al . (2006) использовали комбинацию биопробы андрогенов и времяпролетную масс-спектрометрическую идентификацию с квадрупольным электрораспылением.

Механизмы действия

Считается, что анаболические стероиды оказывают свое действие посредством нескольких различных механизмов. Эти механизмы включают модуляцию экспрессии рецептора андрогена как следствие (i) внутриклеточного метаболизма и (ii) непосредственное влияние на топологию рецептора андрогена и, таким образом, последующее взаимодействие с коактиваторами и транскрипционной активностью.Другие механизмы включают (iii) антикатаболический эффект за счет нарушения экспрессии рецептора глюкокортикоидов; и (iv) негеномными, а также геномными путями в ЦНС, что приводит к поведенческим изменениям. Эти механизмы обсуждаются здесь.

В качестве дополнения, большая часть физиологического значения негеномных действий андрогенов еще предстоит выяснить, не в последнюю очередь в отношении индуцированного андрогенами прогрессирования клеточного цикла. Индукция каскадов передачи сигнала вторичного мессенджера стероидами обычно происходит от секунд до нескольких минут, в отличие от геномной активности классических стероидных рецепторов, которая занимает 30-60 минут.Что касается андрогенов, то, по-видимому, задействованы несколько негеномных механизмов, включая опосредование мембраносвязанным рецептором глобулина, связывающим половые гормоны, а также предполагаемым рецептором, связанным с G-белком, с которым андрогены напрямую связываются, а также посредством стимуляции нерецепторного тирозина. киназа c-SRC. Сложность этих механизмов подробно описана в другом месте (Cato et al ., 2002; Heinlein and Chang, 2002a; Losel et al ., 2003). В конечном счете, транскрипция гена может модулироваться этими «негеномными» путями, но общепризнанным исключением является быстрое увеличение притока ионов кальция посредством пути, который ограничен цитоплазмой.В настоящее время неизвестно, важны ли негеномные действия андрогенов в физиологических концентрациях для роста скелетных мышц, не говоря уже о том, какие негеномные эффекты могут быть вызваны введением анаболических стероидов. Для краткости в этом обзоре мы еще раз очень кратко коснемся негеномных путей в разделе «Поведенческие эффекты» (см. Раздел «Поведенческие механизмы»).

Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс

Структурные изменения тестостерона, внесенные медицинскими химиками, были разработаны для усиления анаболического эффекта протеина по сравнению с андрогенным эффектом.К сожалению, анаболические эффекты нельзя было полностью отделить от андрогенных эффектов, хотя некоторые синтетические стероиды демонстрируют заметную диссоциацию, по крайней мере, на основании миотрофно-андрогенного индекса. Можно утверждать, что по сегодняшним стандартам этот подход in vivo , который был разработан более 50 лет назад, является несложным, учитывая огромные разработки в молекулярной биологии с тех пор. Несмотря на критику, вызванную этим подходом, следует отметить, что анаболические стероиды с высокой миотрофической активностью и благоприятными значениями индекса, например, нандролон (эстерифицированный), оксиметолон, метандиенон и станозолол, по-прежнему доступны в качестве лекарств во многих странах.Эти стероиды остаются желательными в качестве допинговых агентов для улучшения спортивных результатов (о чем свидетельствует статистика, собранная ВАДА) и для целей бодибилдинга. По этой причине логично резюмировать этот подход, основанный на росте конкретной скелетной мышцы, называемой levator ani, по сравнению с андрогенной тканью-мишенью, обычно предстательной железой, и попытаться объяснить основной механизм диссоциации роста две ткани (по сравнению с контролем).

Айзенберг и Гордан (1950) предложили использовать мышцу, поднимающую задний проход, в качестве биотеста анаболической активности белка; анатомические рисунки из вскрытия самца крысы, показывающие расположение этой мышцы, предстательной железы и семенных пузырьков, представлены в этой статье.Мышца, поднимающая задний проход крысы, является частью перинеального комплекса поперечно-полосатых мышц, которые охватывают прямую кишку. Эта мышца была выбрана, потому что предыдущие исследователи сообщали, что пропионат тестостерона стимулировал рост перинеального комплекса у инфантильных крыс, и, кроме того, этот комплекс легко отделялся от других тканей. Айзенберг и др. . продемонстрировали, что мышца, поднимающая задний проход у кастрированных незрелых крыс, хорошо реагировала на введение различных стероидов, таких как пропионат тестостерона, 17α-метилтестостерон и гормон роста гипофиза (выделенный из передних долей гипофиза быка).Напротив, наблюдалось гораздо меньшее беспрецедентное увеличение веса семенных пузырьков.

Основа широко используемой процедуры миотрофно-андрогенного индекса была основана на модификации метода Эйзенберга и Гордана, выполненной Hershberger et al . (1953). Hershberger с соавторами предпочли использовать вентральную часть простаты, а не семенные пузырьки, в качестве меры тканевого андрогенного ответа у незрелых гонадэктомированных крыс. Они предложили меру гормональной миотрофической и андрогенной активности, используя следующее соотношение:

Соотношение индексов = (экспериментальный вес levator ani — контрольный вес levator ani) / (экспериментальный вес вентральной простаты — контрольный вес вентральной простаты) = увеличение levator ani. вес / увеличение веса вентральной простаты

Многие исследователи использовали подход, предложенный Hershberger et al .(1953), но некоторые внесли в него свои собственные модификации, а другие по-прежнему использовали семенные пузырьки в качестве биотеста на андрогенность.

Как и значение индекса, миотрофические или андрогенные эффекты сами были выражены как отношения к другим эталонным стероидам, например, 17α-метил тестостерону или тестостерону для перорального введения и пропионату тестостерона для парентерального введения. Подробное сравнение анаболической и андрогенной активности многих анаболических стероидов и индекса их диссоциации дано в другом месте (Potts et al ., 1976), но некоторые примеры показаны в формате.

Таблица 1

Сравнение миотрофической и андрогенной активности анаболических стероидов — примеры взяты из гораздо более полной таблицы (со ссылками на статьи), представленной Potts et al . (1976)

Андрогенный

Стероид Маршрут Эталонный стероид Активность


Значение индекса
Хлорметил T p.о. 17α-MeT 0,5 0,10–0,15 3–5
Метандиенон p.o. 17α-MeT 0.60 0.20 3
Метенолона ацетат p.o. 17α-MeT 0,86 0,12 7
Нандролон деканоат пар. Т пропионат 3,29–4,92 0,41–0,31 12.1–10,6
Norbolethone a пар. Т пропионат 3,44 0,15–0,17 20
Норетандролон пар. Т пропионат 0,77–1,0 0,06–0,38 2–16
Оксандролон b пар. 17α-MeT 3,22 0,24 13
Оксиместерон стр.о. 17α-MeT 1,34 0,42–0,61 2,2–3,2
Оксиметолон p.o. 17α-MeT 3,20 0,45 7,1
Станозолол p.o. 17α-MeT 2,0–3,7 0,33–0,52 6–10,6
T p.o. 17α-MeT 0,36 0,28–0,50 0,7–1,3

Крускемпер (1968) обсуждает многие недостатки процедур, используемых для определения миотрофно-андрогенного индекса, например, реакцию семенных пузырьков медленнее на определенные андрогены, так что при коротком введении теста могут возникнуть искажения в пользу миотрофического эффекта.Самую резкую критику этого индекса дали Нимни и Гейгер (1957), Скоу и Хэган (1957) и Хейс (1965). Введение тестостерона в течение 56 дней молодым гонадэктомированным крысам (кастрированным в возрасте 20–23 дней) не оказало влияния на рост мышц бедра по сравнению с контрольной группой, однако наблюдался значительный рост мускулатуры промежности (Scow, 1952; Scow and Hagan). , 1957). Введение тестостерона пропионата или норетандролона (17α-этил-19-нортестостерон; также анаболический стероид) способствовало росту мышцы, поднимающей задний проход, даже у молодых нормальных или кастрированных крыс на безбелковой диете, то есть местный анаболический эффект, проявляющийся при за счет катаболических процессов в других органах.Хейс (1965) заявил, что мышца, поднимающая задний проход крысы, не гомологична этой мышце у других видов, то есть это не типичная мышца сфинктера и не поднимает задний проход у грызунов, а является частью мужской репродуктивной системы. Таким образом, Хейс переименовал мышцу, поднимающую задний проход, назвав ее дорсальной бульбо-кавернозной. Все три группы рабочих показали, что мышца, поднимающая задний проход, отражает общий генитомиотрофический ответ, а не общий ответ на андрогены. Позже Херви (1982) утверждал, что характеристики самца крысы определяются вскоре после рождения (из-за кратковременной секреции тестостерона), и после этого андрогены не влияют на увеличение массы тела.

Вопреки мнениям, описанным выше, тем не менее, есть биохимические данные, которые позволяют предположить, что генитомиотрофический ответ мышцы, поднимающей задний проход, может служить индикатором общих миотрофических реакций у развивающейся крысы по следующим причинам. Один и тот же классический рецептор андрогенов можно охарактеризовать в предстательной железе, бульбокавернозной / поднимающей задний проход мышце и типичных скелетных мышцах крысы (Krieg and Voigt, 1977). Нандролон (19-нортестостерон) и 5α-DHT имеют более высокое сродство связывания с рецептором, чем тестостерон.В простате в 7 раз больше рецепторов андрогенов, чем в бульбокавернозных / поднимающих задний проход мышцах, которые, в свою очередь, имеют в 10 раз больше, чем другие скелетные мышцы. Исследования in vitro , проведенные Глойной и Уилсоном (1969) и Масса и Мартини (1974), показали, что активность 5α-редуктазы очень высока в половых тканях крыс, таких как простата и семенные пузырьки, но незначительна, если вообще существует, в скелетных мышцах. например, поднимающий задний проход и мышца бедра. Таким образом, внутриклеточный DHT содержит мало скелетных мышц, и стоит подчеркнуть, что его присутствие еще больше уменьшается из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы в этой ткани (а также сердечной ткани), фермента, который превращает DHT необратимо превращается в 3α-андростандиол (Massa and Martini, 1974; Smith et al ., 1980). Очень низкая активность 5α-редуктазы в скелетных (и сердечных) мышцах была впоследствии подтверждена другими исследователями (Krieg et al. ., 1976; Bartsch et al. ., 1980), и хотя ферментативная активность в поднимающем животе кажется значительно выше, он все еще составляет только 5% от простаты. Levator ani крысы может быть несколько атипичной поперечно-полосатой мышцей из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, но из-за очень низкой активности 5α-редуктазы также можно утверждать, что это не типичная часть тканей-мишеней, связанных с репродуктивная система.Celotti и Cesi (1992) в своем обзоре возможных механизмов действия анаболических стероидов обсуждают, что специфическая андрогенная чувствительность этой мышцы является промежуточной между чувствительностью скелетных мышц и простатой. Миотрофический эффект анаболических стероидов может отражаться усиленным ответом мышцы, поднимающей задний проход, из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, эффекта, который явно недостаточен для других (типичных) скелетных мышц крыс, чтобы наблюдать, используя разницу в весе ( по сравнению с контролем) в качестве измеряемой величины.

Возможной основой для увеличения миотрофического и андрогенного соотношения может быть использование фундаментального различия между концентрациями 5α-редуктазы в скелетных мышцах и андрогенной ткани. Один из способов увеличения анаболической-андрогенной диссоциации — введение стероида, который имеет большее сродство связывания с рецептором андрогенов, но при восстановлении до 5α-метаболита имеет меньшее сродство. Среди анаболических стероидов 19-нортестостерон (нандролон) был одним из первых синтезированных, наиболее часто используемых и, вероятно, наиболее изученных.Хотя DHT имеет большее сродство связывания с рецептором андрогена, чем его родительский стероидный тестостерон, в отличие от 5α-восстановленной формы 19-нортестостерона, 5α-дигидро-19-нортестостерон, имеет меньшее сродство связывания, чем его исходный стероид 19-нортестостерон ( Тот и Закар, 1982). Следовательно, в андрогенной ткани тестостерон превращается в более мощный метаболит, тогда как 19-нортестостерон превращается в менее мощный. Поскольку 5α-снижение легко происходит в андрогенной ткани, но незначительно в скелетных мышцах, это объясняет, почему 19-нортестостерон имеет большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном (2).Если модель верна, такое снижение андрогенной активности не должно ограничиваться дополнительными репродуктивными тканями человека, такими как простата, но также и негенитальными тканями-мишенями, где четко определены роли метаболизма в DHT, такие как мужские модели роста волос на лице и теле, что позволяет увеличить мышечную массу на каждый ус. Более того, даже если тестостерон, а не ДГТ, по-видимому, стимулирует другие вторичные половые признаки, такие как углубление голоса, с открытием двух изоферментов 5α-редуктазы (см. Обзор в Russell and Wilson, 1994), нельзя исключать, что некоторые из эти действия, приписываемые тестостерону, необходимо пересмотреть, результаты которого могут иметь отношение к применимости анаболических стероидов с высоким миотрофно-андрогенным индексом.Большая часть знаний об отдельных ролях тестостерона и ДГТ пришла из синдрома недостаточности 5α-редуктазы, но все эти эффекты приписываются мутациям в изоферменте типа 2 (Randall, 1994), а биологическая роль 5α-редуктазы типа 1 заключается в следующем. труднее установить, поскольку нет признанного дефицита 1 типа. Например, 5α-редуктаза 2-го типа, по-видимому, не является необходимой для реакции сальных желез на андрогены и развития акне, но теперь известно, что основным изоферментом в этой железе является форма 1-го типа (Thiboutot et al ., 1995; Сато и др. ., 1998). В качестве дополнения используется дутастерид (Avodart; производство GlaxoSmithKline), который ингибирует 5α-редуктазы как 1, так и 2 типа и используется при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Clark et al ., 2004) и облысения по мужскому типу ( Olsen et al ., 2006), по-видимому, не помогает при лечении вульгарных угрей (Leyden et al ., 2004). Это говорит о том, что необходимы дальнейшие исследования на молекулярном уровне, чтобы лучше понять действие андрогенов на функцию сальных желез.

В андрогенных тканях нандролон (19-нортестостерон) легко превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидро-19-нортестостерон, т.е. двойная связь между C4 и C5 восстанавливается. Этот метаболит связывается с рецептором андрогенов с меньшим сродством по сравнению с исходным стероидом. Дальнейший метаболизм может происходить из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы (который восстанавливает 3-оксогруппу) в андрогенной ткани. В скелетных мышцах активность 5α-редуктазы незначительна, и, следовательно, сам исходный стероид связывается с сильным сродством с рецептором андрогенов.Отсюда следует, что существует благоприятная диссоциация миотрофических эффектов от андрогенных эффектов нандролона, а также имеется большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном.

Этот механизм миотрофно-андрогенной диссоциации не объясняет, почему другие анаболические стероиды, которые не подвергаются 5α-восстановлению, например, с дополнительной двойной связью в A-кольце, такие как хлородегидрометилтестостерон и метандиенон (Schanzer, 1996), имеют благоприятный митотрофно-андрогенный индекс.Тем не менее, возможно, что эта миотрофно-андрогенная диссоциация может произойти просто потому, что эффект конкретного стероида не может быть усилен за счет 5α-редукции в андрогенных тканях-мишенях, что аналогично гипотезе, предложенной для дифференциального действия стероидного SARM ( см. раздел «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов» для объяснения термина), называемого MENT (7α-метил-19-нортестостерон; трестолон) (Agarwal and Monder, 1988; Kumar et al. ., 1992), в обзоре Сундарам. и Кумар (2000).

Недавно, в рамках исследований по оценке того, обладает ли дизайнерский стероид THG анаболическими и андрогенными свойствами (см. Также следующий раздел), в трех статьях сообщается о влиянии его приема на рост levator ani, простаты и семенных пузырьков по сравнению с контрольной группой. стероиды (Jasuja et al ., 2005; Labrie et al ., 2005; Friedel et al ., 2006a). Несмотря на возможные различия в фармакокинетике и биодоступности между THG и вводимыми контрольными стероидами, миотрофно-андрогенная диссоциация, по-видимому, была небольшой, но, тем не менее, биотесты ясно продемонстрировали, что THG обладает анаболической и андрогенной активностью in vivo , и, следовательно, принадлежал к запрещенному классу допинга анаболических агентов в спорте, как это определено ВАДА.

В качестве последнего и очень важного момента следует отметить, что полная диссоциация не была достигнута ни с одним синтезированным анаболическим стероидом, и, следовательно, при длительном приеме этих препаратов, даже тех, которые имеют очень высокое значение миотрофо-андрогенного индекса, например, обнаруженный с нандролоном (19-нортестостерон), приведет к гирсутизму и, в конечном итоге, к вирилизации женщин и детей.

Экспрессия рецептора андрогена и важность корегуляторов

Рецептор андрогена принадлежит к семейству суперсемейства ядерных рецепторов (Mangelsdorf et al ., 1995), эти внутриклеточные рецепторы вызывают так называемые «классические» или геномные действия, взаимодействуя с ДНК и модулируя транскрипцию. Эти рецепторы характеризуют ДНК-связывающий домен, лиганд-связывающий домен и по меньшей мере два домена активации транскрипции. Помимо связывания со стероидом, лиганд-связывающий домен также участвует в образовании димеров и опосредует активацию транскрипции. ДНК-связывающий домен нацеливает рецептор на специфические последовательности ДНК, известные как элементы стероидного (или гормонального) ответа.На рецепторе ДНК-связывающий домен состоит из двух субдоменов, называемых «цинковые пальцы»; каждый субдомен содержит четыре остатка цистеина, которые координируются с атомом цинка, таким образом, стабилизируя структуру «пальца». Цинковые пальцы вставляются между определенными бороздками спирали ДНК, что позволяет поддерживать ДНК-связывающую активность.

Отображается общая модель действия стероидных рецепторов. В отсутствие гормона в целом считается, что стероидные рецепторы существуют в виде неактивных олигомерных комплексов, секвестрируемых белком теплового шока (Hsp), Hsp90, который действует как молекулярный шаперон.Hsps так называются, потому что было обнаружено, что они накапливаются в стрессовых условиях, в том числе в клетках, травмированных высокой температурой, но многие из них присутствуют и функционально важны в нормальных условиях; они названы в соответствии с их молекулярной массой в килодальтонах. Другой шаперон, называемый p23, стабилизирует апорецепторный комплекс, блокируя Hsp90 в конформации АТФ-связанного субстрата. Ко-шапероны, использующие повторяющиеся мотивы тетратрикопептида, необходимы для стыковки Hsp90. В качестве дополнения другие шапероны, называемые Hsp40 и Hsp70, и организующий белок, называемый Hop (организующий белок теплового шока), играют важную роль в сборке комплекса стероидный рецептор-Hsp90.Пикард (2006) дает четкий обзор молекулярных шаперонов и кофакторов, которые имеют отношение к действию стероидных рецепторов. Фосфорилирование рецепторов также важно для регуляции функции рецепторов (Weigel and Moore, 2007).

В отсутствие гормона стероидный рецептор существует в виде неактивного олигомерного комплекса с молекулярным шаперонным белком теплового шока, Hsp90 и p23, и ко-шаперонов, использующих мотивы тетратрикопептидных повторов (TPR). После связывания гормона комплекс рецептор-Hsp90 разъединяется, и активированный рецептор перемещается в ядро.Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры с элементом стероидного ответа на хроматине, запуская образование комплекса транскрипции, кластера корегуляторов, что приводит к активации гена, транскрипции гена, трансляции белка и, как следствие, к изменению функции, роста или дифференцировки клеток. . Этот рисунок перерисован в собственном авторском стиле, но был основан на части рисунка из статьи Weigel and Moore (2007).

Комплекс стероидного рецептора-Hsp90, по-видимому, необходим для стабилизации рецептора в конформации для связывания с лигандом с высоким сродством, а также для поддержания его растворимости в клетке.Принято считать, что, хотя рецептор удерживается в этом комплексе, он неактивен как фактор транскрипции, то есть комплекс Hsp90 действует как репрессор транскрипционной активности, предотвращая одно или несколько из следующего: ядерная локализация, димеризация, Связывание ДНК и взаимодействие с коактиваторами транскрипции.

Стероиды — это относительно небольшие молекулы, например, тестостерон имеет молекулярную массу 288, и они могут пассивно диффундировать в клетки. В тканях-мишенях, то есть клетках, содержащих стероидные рецепторы, гормон связывается с рецепторным лиганд-связывающим доменом, вызывая диссоциацию комплекса рецептор-Hsp90, в результате чего конформационное (аллостерическое) изменение делает рецептор активным.В случае рецептора андрогена (и глюкокортикоида) шаперонный комплекс находится в цитоплазме, и после диссоциации от шаперона активированный рецептор перемещается в ядро. Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры со стероидным ответным элементом на хроматине, причем эффект связывания двух рецепторов является кооперативным (большее сродство и стабильность). Это прикрепление к ДНК, в свою очередь, запускает образование комплекса транскрипции, группы корегуляторов (также называемых комодуляторами), которые подходят к рецепторам, как «кусочки мозаики».Корегуляторы могут быть как положительными, так и отрицательными регуляторными белками, называемыми коактиваторами или корепрессорами, соответственно (Perissi and Rosenfeld, 2005). Комплексы соактиватора и корепрессора требуются для опосредованной ядерным рецептором регуляции транскрипции, обычно лигандированные рецепторы привлекают коактиваторы, приводящие к активации гена, транскрипции гена, трансляции и, как следствие, изменению функции клетки, росту или дифференцировке.

Функция доменов активации транскрипции на рецепторе — опосредовать связывание рецептора с комодуляторами.Рецептор имеет N-концевую активационную функцию-1 (AF-1) и вторую активационную функцию-2 (AF-2) в С-концевом лиганд-связывающем домене. Механизмы активации генов AF-1 и AF-2 с акцентом на конформацию AF-1 и AF-2 и связывание соактиватора были рассмотрены Warnmark et al . (2003). Механизм активации гена AF-1 не совсем понятен из-за отсутствия конформационной информации, но, напротив, было достигнуто множество кристаллических структур лиганд-связывающего домена различных ядерных рецепторов, что позволяет более полно понять AF-2- опосредованная активация транскрипции.AF-2 зависит от связывания лиганда с рецептором для его активности, что вызывает сворачивание С-концевой спирали (спираль-12), действуя как крышка над карманом лиганда при связывании лиганда. Это сворачивание создает активационную поверхность / домен AF-2, позволяя стыковку соактиваторов AF-2 и образование зажима заряда, который стабилизирует взаимодействие соактиваторов, эти соактиваторы содержат лейцин-XX-лейцин-лейцин ( LXXLL), необходимый для такого взаимодействия (X — любая аминокислота).

Молекулярная биология рецептора андрогенов была рассмотрена Klocker et al .(2004). В отличие от других стероидных рецепторов, большая часть его транскрипционной активности опосредуется N-концевым доменом AF-1, при этом способность AF-2 в рецепторе андрогена привлекать коактиваторы, содержащие LXXLL, снижена. Вместо этого было высказано предположение, что AF-2 рецептора андрогена действует в первую очередь как платформа взаимодействия для рекрутирования коактиваторов в N-концевую область, причем такая регуляция экспрессии генов посредством внутридоменного взаимодействия и коммуникации является уникальной для этого. рецептор.

На сегодняшний день идентифицировано несколько семейств белков-коактиваторов, но идентифицировано только два прямых ингибитора функции рецепторов андрогенов in vivo , SHP и DAX-1, это атипичные сиротские рецепторы, у которых отсутствуют ДНК-связывающие домены. С помощью рентгеновской кристаллографии было исследовано взаимодействие между пептидными сегментами SHP, содержащими LXXLL-подобные мотивы, и лиганд-связывающим доменом на рецепторе андрогенов, и было обнаружено, что мотив LKKIL образует комплекс, связывающийся с гидрофобной бороздкой на рецептор андрогенов (Jouravel et al ., 2007). Было высказано предположение, что эта транскрипционная активность рецепторов андрогенов может быть ингибирована SHP, конкурирующим за связывание с коактиваторами рецепторов андрогенов. Мотив связывания DAX-1 с рецептором андрогена еще предстоит выяснить. Другой корепрессор, FoxG1, по-видимому, является вероятным кандидатом для взаимодействия с рецептором андрогена in vivo , но необходимы исследования, чтобы доказать, так ли это (Obendorf et al ., 2007).

Анаболические стероиды связываются с рецептором андрогенов с различным сродством.Саарток и др. . (1984) сравнили относительную аффинность связывания анаболических стероидов этилэстренола, флуоксиместерона, местеролона, метандиенона, метенолона, 17α-метилтестостерона, нандролона и оксиметолона с меченным тритием метилтриенолоном (17β-гидрокси-17α-метил-4,9,11-эстратриеном). -3-он; стероид, напоминающий тренболон, но с 17α-алкильным заместителем) к рецепторам андрогенов в цитозоле, выделенном из скелетных мышц и предстательной железы крысы и скелетных мышц кролика.Порядок относительных аффинностей связывания по сравнению с метилтриенолоном, который имел самое сильное сродство, был следующим: нандролон> метенолон> тестостерон> местеролон; группа, которая имела относительно высокое и в целом одинаковое сродство к рецептору андрогенов во всех трех тканях. Эти исследователи не ранжировали 17α-метилтестостерон, но он имел относительную аффинность связывания 0,1, что делало его эффективным конкурентом. Относительное связывание с флуоксиместероном, метандиеноном и станозололом было намного слабее, а с оксиметолоном и этилэстренолом было слишком низким, чтобы его можно было определить.Существует большое расхождение в том, что известно об активности in vivo этих стероидов по сравнению с их активностью in vitro , даже с учетом возможных различий в биодоступности и клиренсе этих стероидов (не в последнюю очередь определяемых аффинностью к глобулину, связывающему половые гормоны, в кровообращении). Например, оксиметолон и станозолол имеют низкую относительную аффинность связывания по сравнению с 17α-метилтестостероном в исследовании in vitro , но, наоборот, эти стероиды обладают относительно высокой миотрофической активностью по сравнению с тем же стероидом при введении кастрированной крысе (см.) .Кроме того, Feldkoren и Andersson (2005) обнаружили, что станозолол и метандиенон имеют значительно более низкую аффинность связывания по сравнению с тестостероном, но все три стероида были мощными активаторами в анализе трансактивации, зависящей от андрогенных рецепторов. Очевидно, что степень физического связывания с рецептором андрогена, измеренная с помощью анализов связывания лиганда, не полностью объясняет биологическую активность анаболических стероидов. Также сообщалось об отчетливых профилях экспрессии генов-мишеней из-за активации рецепторов андрогенов структурно разными андрогенами (Holterhus et al ., 2002), исследование включало три анаболических стероида — нандролон, оксандролон и станозолол, вместе с тем, что исследователи называют тремя «вирилизирующими андрогенами» (тестостерон, ДГТ и метилтриенолон) и двумя предшественниками тестостерона (ДГЭА и андростендион). Используемая модель представляла собой три структурно различных конструкции андрогенного промотора в котрансфицированных клетках яичника китайского хомячка. Все стероиды оказались мощными активаторами рецептора андрогенов, но анаболические стероиды и предшественники тестостерона показали характерные профили активации промоторов, отличные от вирилизирующих андрогенов.Предполагается, что конкретная индуцированная лигандом конформация определяет, как рецепторный комплекс гормона может специфически взаимодействовать с корегуляторами и соседними факторами транскрипции, а также что способность к трансактивации зависит от структуры элемента ответа. Хотя многие коактиваторы были идентифицированы как усиливающие лиганд-индуцированную транскрипционную активность рецептора андрогена, их относительная важность по отношению к конкретным типам клеток и тканям неясна (Heinlein and Chang, 2002b).Новые знания о взаимодействии рецептора андрогена с его корегуляторами в различных тканях явно имеют отношение к пониманию того, как анаболические стероиды проявляют свое действие, и дадут дальнейшее понимание того, как может быть достигнута благоприятная анаболико-андрогенная диссоциация.

Совсем недавно были использованы биоанализов in vitro , чтобы определить, что созданный анаболический стероид THG действительно является сильнодействующим андрогеном. Смерть и др. . (2004) продемонстрировали, что THG примерно на порядок более эффективен, чем нандролон, тестостерон и тренболон в дрожжевых клетках, экспрессирующих андрогенные рецепторы человека.Friedel и др. . (2006b) также использовали анализ репортерного гена, основанный на штамме дрожжей, содержащем трансфицированные конструкции рецептора андрогена, и обнаружили, что THG примерно в 10 раз ниже, чем EC 50 эталонного вещества DHT. (Jasuja et al . (2005) обнаружили, что ТГГ усиливает экспрессию рецептора андрогенов в мезенхимальных мультипотентных клетках, измеряя транслокацию рецептора в ядро ​​с помощью иммуногистохимических исследований и анализов, но это существенно не отличается от ДГТ.Авт. Подчеркивают важный момент, что неизвестно, экспрессируют ли дрожжевые системы репертуар корегуляторов, которые присутствуют в тканях млекопитающих, чувствительных к андрогенам. Лабри и др. . (2005) изучили геномную сигнатуру THG и сравнили ее с эффектами DHT на экспрессию генов в тканях мыши путем извлечения РНК, преобразования ее в кДНК и затем транскрибирования ее in vitro для получения биотинилированной кРНК для анализа. Эти исследователи обнаружили, что THG и DHT модулируют сходным образом 671 ген в мышце, поднимающей задний проход, 95 генов в икроножной мышце и 939 генов в простате.

Использование анализов in vitro , основанных на экспрессии рецепторов андрогенов, как описано выше, может помочь оценить, обладают ли будущие дизайнерские стероиды анаболически-андрогенной активностью, и может помочь свести к минимуму экспериментов in vivo . Эти подходы могут предоставить полезные данные государственным органам, занимающимся регулированием лекарственных средств для защиты здоровья населения. Более того, использование таких анализов должно принести особую пользу спортивным властям, чтобы помочь подавить юридические проблемы, основанные на предпосылке, что новые дизайнерские стероиды обладают недоказанной анаболической активностью и, следовательно, не должны подлежать допинг-контролю и штрафам, связанным с их применением.

Антикатаболическая активность

Принято считать, что введение анаболических стероидов здоровым женщинам и детям имеет анаболический эффект, а с вирилизирующими эффектами наблюдается увеличение мышечной массы и силы. Однако в течение многих лет было трудно окончательно доказать, что введение этих стероидов оказывает миотрофический эффект у здоровых молодых спортсменов, как это обсуждалось Райаном (1976) (см. Раздел «Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте»).Примерно в этот период интересным, но спекулятивным биохимическим объяснением этой разницы в реакции между полами было то, что из-за воздействия тестостерона в период полового созревания у мужчин происходит подавление рецепторов (снижение чувствительности рецепторов часто сопровождается уменьшением количества). в скелетных мышцах и что популяция рецепторов андрогенов затем насыщается тестостероном у взрослых, так что фармакологические дозы андрогенов не могут вызвать дальнейший ответ (Wilson, 1988).Поэтому было высказано мнение, что любой возможный миотрофический эффект от введения анаболических стероидов эугонадным мужчинам может происходить через антикатаболический механизм, а не за прямой анаболический эффект. Однако предполагаемое подавление рецепторов андрогенов в скелетных мышцах из-за повышенного воздействия андрогенов было основано на нескольких исследованиях на животных того времени (Dahlberg et al ., 1981; Rance and Max, 1984), и противоречивые доказательства были представлены Мишелем и Baulieu (1980) и совсем недавно другими, например, Антонио и др. .(1999). Действительно, Антонио и др. . предполагают, что активация может происходить при введении фармакологических количеств андрогенов, превращая мышцы, которые обычно имеют незначительную реакцию или не имеют никакой реакции, в мышцы с повышенной реактивностью андрогенов. Регулирование рецепторов андрогенов в различных группах скелетных мышц в ответ на физиологическое и супрафизиологическое воздействие тестостерона является сложной задачей, не говоря уже о том, что может произойти после введения ксенобиотических анаболических стероидов, и заинтересованный читатель может обратиться к подробному обзору д-ра Ф. Кади в той же статье. выпуск этого журнала.

Косвенное свидетельство антиглюкокортикоидного эффекта содержится в описании случая синдрома частичной нечувствительности к андрогенам (Tincello et al ., 1997). Тем не менее, пациент с единственной аминокислотной мутацией в ДНК-связывающем домене андрогенного рецептора (от Arg-608 до Lys), что объясняет отсутствие у него общего ответа на лечение высокими дозами андрогенов в разное время его жизни, тем не менее, могло быть вызвано в положительный баланс азота с введением тестостерона. Привлекательным объяснением этого открытия является то, что анаболические стероиды действуют как антагонисты рецепторов глюкокортикоидов.Однако большинство исследований связывания показывают, что анаболические стероиды имеют очень низкую аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов (Hickson et al ., 1990), заметным исключением является THG, который связывается с высоким сродством (Friedel et al ., 2006b). ). Альтернативная гипотеза, таким образом, заключается в том, что анаболические стероиды могут мешать экспрессии рецепторов глюкокортикоидов на уровне генов.

За прошедшие годы стало очевидно, что эндокринология скелетных мышц очень сложна и существует тонкий баланс между синтезом и распадом во время роста, здоровья, болезней и старения, как считают Шеффилд-Мур и Урбан (2004). .Именно эта сложность затрудняет определение значения анаболических стероидов как антикатаболических (и анаболических) агентов по всему спектру, от здорового спортсмена, который желает более быстрого восстановления после напряженного графика тренировок, когда уровень кортизола может быть несколько повышен (Hervey, 1982), до пациент с тяжелой физической травмой, например, в результате ожоговой травмы, где наблюдается крайняя гиперкортизолемия и гипоандрогенемия (Sheffield-Moore and Urban, 2004).

Поведенческие механизмы

Поведенческие эффекты андрогенов / анаболических стероидов у мужчин и женщин, включая те, которые касаются сексуального поведения, когнитивных способностей, агрессии и настроения, были рассмотрены Лукасом (1996), Кристиансеном (2001, 2004) и Куном ( 2002) и также обсуждаются в исследовательских монографиях Национального института злоупотребления наркотиками (NIDA) (Katz and Pope, 1990; Svare, 1990; Yesalis et al ., 1990). Андрогены имеют решающее значение для мужского сексуального поведения человека, а также могут усиливать женское сексуальное желание и возбуждение. Тестостерон, по-видимому, играет важную роль в когнитивных функциях, таких как внимание и бдительность, память и пространственные навыки, хотя это основано на выводах ограниченного числа исследований. Что касается настроения, существует значительная положительная корреляция между концентрациями эндогенных андрогенов с чувством благополучия и радости и отрицательная корреляция с депрессией и тревогой.При употреблении анаболических стероидов могут возникать серьезные синдромы настроения, в том числе мания или гипомания (мания легкого типа) во время воздействия и депрессивные симптомы во время отмены стероидов (Pope and Katz, 1994). Введение анаболических стероидов также связано с повышенной агрессией, особенно у людей, принимающих высокие дозы, но это не предрешенная уверенность, учитывая, что взаимодействие между андрогенами и поведением у мужчин и женщин является сложным. Это вполне разумная гипотеза, что спортсмен может научиться распознавать и использовать усиление агрессии, которое может возникнуть при употреблении стероидов, чтобы стимулировать тренировки и повысить свою конкурентоспособность (Brooks, 1978).Кроме того, спортсмены-мужчины, которые принимают анаболические стероиды, а затем отказываются от участия непосредственно перед соревнованиями в ожидании допинг-теста, могут испытывать (по мнению автора) отсутствие мотивации и, возможно, депрессию, потому что они будут в состоянии андрогенной недостаточности, требуя времени. для восстановления стероидогенеза яичек. Чтобы избежать этой проблемы, возможно, что некоторые спортсмены могут переключиться на использование довольно малых доз препаратов тестостерона с коротким периодом полураспада для замещающих целей в надежде, что во время сбора их пробы для тестирования на наркотики Соотношение тестостерон / эпитестостерон в моче будет ниже порогового значения для отчетности ВАДА, равного 4.

Кларк и Хендерсон (2003) обобщили литературу относительно эффектов анаболических стероидов на нервные цепи, лежащие в основе поведенческих эффектов; их обзор сосредоточен на животных моделях и воздействии стероидов, имитирующих режимы жестокого обращения с людьми. Рецепторы андрогенов опосредуют действие анаболических стероидов на мозг млекопитающих; экспрессия рецепторов гестагена и эстрогена также может быть нарушена. Негеномные пути также важны, наиболее хорошо охарактеризованным примером является аллостерическая модуляция функции рецептора GABA A анаболическими стероидами, возможно, через предполагаемый сайт связывания анаболических стероидов, находящихся в трансмембранном домене рецептора.Индукция агрессии анаболическими стероидами, по-видимому, перекрывается с нервными цепями, лежащими в основе регуляции агрессии эндогенными андрогенами, это системы, использующие ГАМК, серотонин и аргинин вазопрессин.

Селективные модуляторы рецепторов андрогенов

Многие анаболические стероиды были синтезированы и охарактеризована их биологическая активность (миотрофно-андрогенный индекс, метаболические исследования на животных и людях) более 40 лет назад, в то время, когда молекулярная эндокринология только зарождалась.С учетом полученных в 1980-х и 1990-х годах знаний о том, как селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как тамоксифен и ралоксифен, могут работать на молекулярном уровне (Jordan, 1998), возможно, неудивительно, что в настоящее время существует интерес к возможности модуляции рецептор андрогенов аналогичным образом. Разработка SARM, включая их лигандные взаимодействия с рецептором андрогенов, рассмотрена Bhasin et al . (2006). Тканевая селективность может быть достигнута путем синтеза лигандов, которые модулируют экспрессию рецептора андрогена, вызывая специфические конформационные изменения, которые влияют на его взаимодействие с корегуляторами.Андрогены, стероидные или нестероидные, которые обеспечивают тканевую селективность на основе расхождения во внутриклеточном метаболизме, также включены в термин SARM, например стероидный MENT, который не может подвергаться 5α-восстановлению (Kumar et al ., 1992), но почти безусловно, ароматизированный до активного эстрогена (Lamorte et al ., 1994; de Gooyer et al ., 2003). В самом деле, роль 5α-редуктазы, по-видимому, играет критическую роль в определении тканеспецифической экспрессии SARMs (Gao and Dalton, 2007a).Тем не менее, клиническое применение стероидных андрогенов обычно ограничено плохой тканевой селективностью, фармакокинетикой и токсичностью, и есть надежда, что возможность структурных модификаций нестероидных лигандов преодолеет эти ограничения. Текущие нестероидные фармакофоры SARM являются аналогами арилпропионамида, бициклического гидантоина, хинолина и тетрагидрохинолина (Gao and Dalton, 2007b) ().

Таблица 2

Клинически SARM могут предложить уникальный терапевтический потенциал андрогенной терапии (Negro-Vilar, 1999; Roy et al ., 2001; Wolf и Obendorf, 2004), и, в конечном итоге, те, которые поддерживают анаболическое действие андрогенов, не вызывая вирилизации, значительно расширили бы терапевтические возможности для женщин (Gao and Dalton, 2007b). Negro-Vilar (1999) приводит список желаемых профилей активности SARM, адаптированный к ряду мужских и женских приложений. Как правило, все они включают анаболический эффект на мышцы и кости, но андрогенные эффекты изменяются в разной степени от стимулирующего, до слабого или нейтрального, в зависимости от состояния болезни.Например, для лечения гипогонадизма у пожилых мужчин важно свести к минимуму индукцию роста предстательной железы, чтобы избежать увеличения риска развития доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты, и, таким образом, SARM можно вводить с более слабая или неактивная в этой железе. SARM также могут быть полезны, но не ограничиваются только ими, для лечения остеопении, остеопороза и саркопении у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе (при условии, что для последних может быть достигнута достаточная анаболико-андрогенная диссоциация), остеопоризма, вызванного глюкокортикоидами, истощения при ВИЧ, рака кахексия и разные виды мышечных дистрофий.

Клиническое применение

Клиническое применение анаболических стероидов недавно было рассмотрено Basaria et al . (2001) и Шахиди (2001). Исторически полезность анаболических стероидов в обращении катаболического состояния пациентов не была убедительной, и к концу 1980-х годов многие анаболические стероиды были исключены как лицензированные продукты, а оставшиеся были ограничены для целей заместительной гормональной терапии и лечения. лечение конкретных заболеваний (см. следующий абзац).Подробный анализ множества клинических отчетов, включая неконтролируемые испытания и тематические исследования, вместе с рассмотрением рисков и преимуществ различных анаболических стероидов для целей построения белка выходит за рамки этого обзора. Однако следует особо отметить то, что в последнее время возможности анаболических стероидов в качестве терапевтических средств для увеличения веса, мышечной массы и силы пересматриваются. Анаболические стероиды, такие как сложные эфиры тестостерона и 17α-алкилированные стероиды оксиметолон и оксандролон, могут играть значительную роль в лечении кахексии, связанной со СПИДом, тяжелых ожогов и почечной недостаточности, когда питание и стандартная помощь были неэффективны, согласно обзору Basaria и др. .(2001). Кроме того, было продемонстрировано, что деканоат нандролона эффективен в борьбе с саркопенией у пациентов, получающих диализ (Johansen et al ., 1999, 2006), а трестолон (MENT) может быть многообещающей новой андрогенной терапией саркопении (потеря мышечной массы и силы при саркопении). старение). У пожилых женщин введение оксандролона стимулирует анаболизм мышечного белка (Sheffield-Moore et al , 2006), но роль терапии анаболическими стероидами у женщин с синдромами истощения очень нуждается в оценке (Basaria et al ., 2001). Несмотря на вышесказанное, ряд нормативных и концептуальных проблем препятствует прогрессу в решении, какие клинические состояния могут быть полезны при лечении анаболическими стероидами (Bhasin et al ., 2006), не в последнюю очередь, какие результаты должны служить доказательством эффективности в клинических испытаниях. Например, хотя теоретически увеличение безжировой массы тела и веса у ВИЧ-инфицированных, страдающих от потери веса, должно приводить к улучшению физического функционирования и качества жизни и, в конечном итоге, к увеличению выживаемости, это не было продемонстрировано (Johns et al. al ., 2005). Тщательно спланированные рандомизированные исследования могут в конечном итоге дать окончательные ответы на вопрос о клинической пользе терапии анаболическими стероидами и о том, предлагают ли ксенобиотические анаболические стероиды какое-либо преимущество перед супрафизиологическими дозами тестостерона для мужчин. При планировании исследований с участием женщин, чтобы уменьшить нежелательные андрогенные эффекты, следует рассмотреть возможность назначения ксенобиотических стероидов с благоприятным миотрофно-андрогенным индексом. Тем временем, по крайней мере, кажется разумным рассмотреть возможность заместительной гормональной терапии мужчин в катаболическом состоянии, когда наблюдается значительное снижение циркулирующего тестостерона, связанное с хроническим заболеванием, например, у людей с тяжелыми ожоговыми травмами или истощением, связанным с ВИЧ. .

Для заместительной гормональной терапии препараты тестостерона используются при мужском гипогонадизме и мужских гормональных контрацептивах (где прогестагены вводятся для подавления секреции гонадотропинов). Местеролон также доступен для лечения мужского гипогонадизма, но используется редко, если вообще используется. Оксиметолон и станозолол, которые индуцируют выработку ингибитора C-1 эстеразы, использовались для предотвращения и контроля приступов наследственного ангионевротического отека (за исключением беременных женщин и пациентов препубертатного возраста из-за риска вирилизации), но последний стероид имеет был недавно отозван в Соединенном Королевстве.Анаболические стероиды также стимулируют синтез эритроцитов, что может быть полезно при лечении гипопластических анемий, но их использование в богатых странах, вероятно, будет ограничено относительно недавней доступностью рекомбинантного эритропоэтина человека и его аналогов. У женщин в постменопаузе лечение остеопороза анаболическими стероидами, такими как нандролон деканоат, не рекомендуется, учитывая успех заместительной терапии эстрогенами и, в последнее время, введение бифосфонатов.

Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте

Действие анаболических стероидов на увеличение массы и силы скелетных мышц у женщин не подвергается сомнению. Спортсмены мужского и женского пола из Германской Демократической Республики (ГДР) примерно с 1972 года и далее показывали исключительно хорошие результаты на международных соревнованиях, постоянно занимая первые места в рейтинге медалистов. Спортивные результаты их спортсменок, особенно в соревнованиях, зависящих от силы, были впечатляющими. После воссоединения Германии в 1990 году бывшая спортсменка, г-жа Бриджит Берендонк, и ее муж профессор Вернер Франке провели новаторское документальное исследование, которым удалось получить ряд строго засекреченных научных отчетов, которые не были уничтожены.Эти документы касаются систематической программы допинга спортсменов, спонсируемой государством, и включают научные отчеты, докторские диссертации и рукописный протокол с указанием времени и дозировки анаболических стероидов для спортсменов. Ежегодно анаболическими стероидами лечились несколько тысяч спортсменов, включая подростков каждого пола. Особое внимание уделялось назначению анаболических стероидов женщинам и девочкам-подросткам, несмотря на вирилизирующий эффект, из-за быстрого улучшения спортивных результатов.Важно отметить, что ученые из ГДР установили (для себя), что «андрогенное начало» имеет постоянный эффект у девочек и женщин, когда увеличение силы и работоспособности не возвращается к значениям до лечения после отмены препарата. Таким образом, нынешний акцент на внесоревновательном тестировании на наркотики имеет жизненно важное значение для предотвращения допинга во время тренировок, за которым следует период отмены наркотиков, а затем соревнования.

Что касается мужчин, то наиболее исчерпывающий обзор предыдущих результатов, проведенный в 1976 г., пришел к выводу, что существует мало доказательств того, что супрафизиологические дозы тестостерона или синтетических анаболических стероидов оказывают какое-либо заметное влияние на размер или силу мышц у здоровых мужчин (Ryan, 1976).Несмотря на это, во многих рассмотренных исследованиях отсутствовал надлежащий контроль и стандартизация. Несмотря на дебаты в научном сообществе относительно эффективности анаболических стероидов как средств повышения производительности у мужчин, спортсмены-мужчины и бодибилдеры продолжали использовать их, зная из собственных экспериментов, что они эффективны. Выводы из более поздних обзоров показали, что прием анаболических стероидов может постоянно приводить к значительному увеличению силы, если спортсмены-мужчины удовлетворяют определенным критериям, включая время приема доз и диетические факторы (Wright, 1980; Haupt and Rovere, 1984; Alen and Hakkinen, 1987). ; Strauss, Yesalis, 1991).Затем в 1996 году Бхасин и др. . (1996) в очень тщательно спланированном исследовании без сомнения доказали, что лечение тестостероном в супрафизиологических дозах (600 мг тестостерона энантата внутримышечно в течение 10 недель) увеличивает размер и силу мышц, и что с упражнениями эти эффекты усиливаются.

Последующая работа показала, что увеличение массы без жира, размера мышц, силы и мощности сильно зависит от дозы и коррелирует с концентрацией тестостерона в сыворотке (Bhasin et al ., 2001; Woodhouse et al ., 2003) (Примечание: Сила — это максимальное количество силы, которое может быть приложено, например, самый тяжелый вес, который можно оттолкнуть при жиме ногами, в отличие от силы, которая является продуктом сила и скорость, обычно измеряемые в ваттах, например, количество веса, которое можно оттеснить на скорости, часто многократно. Некоторые соревнования по легкой атлетике требуют взрывной силы, которая зависит от спортсменов, которые сначала разовьют прочную основу силы). Последствия этих последующих результатов должны быть подчеркнуты теми, кто занимается антидопингом в спорте, поскольку приблизительное удвоение общих и свободных концентраций тестостерона в сыворотке по сравнению с исходными значениями у эугонадальных мужчин в течение 20-недельного периода привело к значительному увеличению силы. и мощность (см. результаты, представленные Bhasin et al .(2001) относительно еженедельного приема 300 мг тестостеронэнантата). Хотя уровень тестостерона в сыворотке измерялся через 7 дней после предыдущей инъекции, что отражает самые низкие значения после введения, такое воздействие андрогенов относительно невелико в контексте схем, о которых часто пишут в связи с бодибилдингом. Даже в отношении спортсменов эта доза мала по сравнению с дозами, которые некоторые спортсмены, возможно, вводили около 30 лет назад, как отмечает Райт (1980) в этот период, что «уровень дозы у спортсменов национального уровня не является редкостью. превышают 1 мг / кг массы тела в день, причем довольно большое количество людей употребляет в два-четыре раза больше этого количества.Спустя более десяти лет стоит отметить, что Рогол и Есалис (1992) отмечают, что «спортсмены на выносливость и спринтерские бега используют дозы, близкие к тем, которые используются в медицине для замены уровней», и, следовательно, коннотацией является то, что такие спортсмены к тому времени признали что скромный прирост силы и мощности, вызванный приемом лекарств, может быть всем, что требуется для обеспечения преимущества в таких спортивных соревнованиях. Использование меньших доз анаболических стероидов, особенно разработанных для ежедневного приема (таких как трансдермальные аппликации тестостерона, в отличие от i.м. вводимый тестостерон энантат) позволит быстро удалить стероид в ожидании теста на наркотики. Внеконкурсное тестирование должно противоречить этой стратегии. Независимо от вышесказанного, следует подчеркнуть, что из-за скрытого применения анаболических стероидов в легкой атлетике по очевидным причинам, в последнее время появилось очень мало информации о дозах анаболических стероидов, используемых элитными спортсменами, которые предпочитают жульничать.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты, возникающие при приеме анаболических стероидов (), были подробно рассмотрены (Haupt and Rovere, 1984; Di Pasquale, 1990; Graham and Kennedy, 1990; Landry and Primos, 1990; Shahidi, 2001; Kicman and Гауэр, 2003b; Джеймс и Кикман, 2004).Как правило, анаболические стероиды принимают циклами продолжительностью около 6–12 недель («период приема»), за которым следует переменный период прекращения приема лекарств, от 4 недель до нескольких месяцев («период отключения»), чтобы снизить вероятность нежелательных эффектов, но некоторые бодибилдеры будут принимать их почти постоянно.

Таблица 3

Побочные эффекты от приема анаболических стероидов

Цель Неблагоприятный эффект Комментарий
Кость преждевременное закрытие эпидермиса линейного роста
Грудь Атрофия у женщин
Гинекомастия и увеличенные соски у мужчин
Гинекомастия может быть выраженной и болезненной; может потребоваться коррекционная операция.Поскольку известно, что некоторые анаболики устойчивы к ароматизации, необходимо учитывать другие механизмы, такие как изменение функции печени, вызывающее дисбаланс между андрогенами и эстрогенами
Сердечно-сосудистые Повышает риск тромботических событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт (повышение уровня ЛПНП). , снижение ЛПВП и аполипопротеина-1, повышение гематокрита (из-за полицитемии) и снижение фибриногена в плазме
Поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, фиброз и сердечная недостаточность)
Внезапная сердечная смерть
Связь между длительным приемом анаболических стероидов и сердечно-сосудистыми событиями еще предстоит четко установить, но собранные доказательства довольно убедительны.Об этом эффекте, вероятно, не сообщается.
Болезнь сердца может быть усилена сопутствующим приемом гормона роста или инсулина (также неправильно используемого в анаболических целях)
CNS Повышенное либидо у мужчин и женщин, которое может быть трудно контролировать
Гипомания (меньше тяжелая форма мании)
Повышенная раздражительность
Повышенная агрессия и враждебность
Деструктивные импульсы
Саморазрушающие импульсы
Абстинентный синдром может включать тяжелую депрессию
Психологические эффекты непредсказуемы.Анаболические стероиды участвуют в случаях агрессивного поведения («ярости»), включая непредумышленное убийство и убийство.
Полифармация может увеличить риск насильственной преступности (Klotz et al., ., 2007)
Волосы Гирсутизм у женщин ( преобразование пушкового волоса в терминальные волосы и модель роста мужского тела)
Ускорение облысения у мужчин; облысение по мужскому типу у женщин.
Гирсутизм в лучшем случае обратим лишь частично после прекращения приема.
Печень Нарушение функции
Холестаз печени (обструкция желчного канала), вызывающий желтуху
Пелиозный гепатит (заполненные кровью мешочки в печени)
Опухоли печени (повышенный риск)
Гепатоксичность связана с 17α-алкилированными стероидами активный)
Для теста функции печени важно включать GGT и CK, так как ALT и AST могут повышаться естественным образом в результате физических упражнений
Репродуктивная Подавление стероидогенеза гонад
Аменнорея
Гипертрофия клитора
Атрофия яичек
Атрофия яичек
рост внутренней простаты
Маскулизация плода женского пола
Восстановление фертильности может занять от месяцев до примерно 1 года после прекращения приема препарата, в зависимости от степени злоупотребления
Рост клитора необратим
Кожа Кистоз прыщи Это может быть очень серьезным грудь, спина и лицо
Голосовые связки Удлиняются у женщин Необратимое углубление голоса может привести к значительному стрессу
Другое Серьезная инфекция, связанная с инъекционными наркотиками
Токсичность от нелицензированных продуктов?
Программы обмена игл помогают решить эту проблему.
Степень неизвестна. соотношение рисков по отношению к состоянию пациента.Напротив, в целях улучшения результатов в спорте или в косметических целях, обычно потому, что это подпольная деятельность, спортсмены и бодибилдеры принимают субъективные решения относительно влияния этих стероидов на их здоровье. Многие, вероятно, имеют отношение к личной неуязвимости, потому что считают себя умными потребителями стероидов (Perry et al ., 1990), их знания основаны на изучении значительного количества популярной литературы (также в электронной форме), написанной стероидами ». гуру, консультации коллег, принимающих стероиды в тренажерном зале, и их личный опыт экспериментов.Кроме того, может казаться, что у спортсменов, не прошедших тест, нет явных признаков нездоровья, таких как явная гинекомастия, тяжелые стероидные прыщи или гирсутизм, и это может означать для других, что побочные эффекты от использования анаболических стероидов преувеличены. Эти спортсмены могли проявлять умеренность в дозах, которые они вводили, что должно помочь свести побочные эффекты к минимуму (Millar, 1994). Однако следует отметить, что многие из побочных эффектов может быть трудно распознать без тщательного медицинского обследования (при этом необходимо сохранять конфиденциальность между пациентом и врачом), а другие разрушительные эффекты коварны, когда сами спортсмены не знают, например, возможные вредные изменения сердечно-сосудистой системы.Тем не менее, важно не переоценивать медицинские риски, связанные с употреблением анаболических стероидов (Hoffman and Ratamess, 2006), но подчеркивать, что опасность для здоровья зависит от пола, дозы, продолжительности приема, а также от гепатоксичности 17α- вводятся алкилированные стероиды и подверженность самих людей воздействию андрогенов (вероятно, это зависит от генетических факторов, возраста и образа жизни). Аксиома, особенно среди бодибилдеров, которые могут употреблять чрезмерно большие количества стероидов, гласит, что чем «больше вы принимаете, тем больше вы растете», тем больше вы можете навредить своему здоровью.Трудно измерить распространенность серьезных побочных эффектов того, что является подпольной деятельностью, и, более того, было бы неэтично имитировать режимы больших доз в контролируемых исследованиях в течение длительных периодов времени для оценки рисков для здоровья. Тем не менее, из записей допинговой программы в бывшей Германской Демократической Республике, врачи ГДР нигде не зафиксировали разрушительный эффект, который не был бы описан в «западной» литературе. Эти эффекты включали необратимые эффекты вирилизации (маскулинизирующие эффекты) у женщин и девочек-подростков, а также опасное для жизни повреждение печени, связанное с 17α-алкилированными стероидами (обычно применялся пероральный туринабол), что, к сожалению, привело к смерти метателя молота. Г-н Детлеф Герценберг, после послеоперационных осложнений.

Бодибилдеры отправляются в Паттайю, чтобы набрать вес на фоне бума стероидного туризма | Жизнь | Английское издание

Простота приобретения препаратов для повышения производительности, таких как стероиды и анаболические стероиды, а также их низкая стоимость в Таиланде ежегодно привлекают тысячи бодибилдеров в туристическое направление Паттайи.

Efe подтвердила, что любому человеку, заинтересованному в употреблении стероидов, относительно просто получить полный набор таблеток, ампул и инъекционных препаратов в центральной аптеке, расположенной в центре прибрежного города.

«Согласно закону, для покупки этих продуктов необходим рецепт, но аптеки не соблюдают правила строго. Иногда рецепт можно даже выписать на месте, заплатив несколько долларов врачу», — сказал Алекс, австралийский бодибилдер из Паттайи, который предпочитает называть только свое имя.

Алекс, один из многих бодибилдеров, которые часто ездят в Паттайю, примерно в 150 километрах к юго-западу от Бангкока, признает, что принимает допинговые препараты для улучшения своих силовых показателей.

По словам Алекса, в течение двух месяцев спортсмены принимают комбинацию лекарств каждые 48–72 часа, чтобы укрепить свое тело и ускорить рост и объем мышц.

«Некоторые аптеки даже предоставляют услуги доставки, когда у них есть лекарства на складе», — добавил он.

Цены на эти лекарства в Таиланде «смехотворно дешевы» по сравнению с теми, которые можно найти на «черном рынке» в Австралии, где, по словам бодибилдера, цена может увеличиться в десять раз.

Учитывая огромный потенциал прибыли, возник ряд нелегальных предприятий, которые основали свои штаб-квартиры в мегаполисе на побережье Мексиканского залива для экспорта наркотиков за границу.

«Я сам отправил несколько пакетов со стероидами. Я даже рискнул поехать в Австралию с таблетками в багаже. Это простой способ окупить расходы на поездку и заработать немного дополнительных денег», — сказал Алекс. .

Ассоциации спортивной медицины предупреждают, что использование таких препаратов может привести к серьезным проблемам со здоровьем, включая повышенный риск рака или внезапной смерти от сердечной недостаточности.

В августе 2011 года 22-летний популярный австралийский бодибилдер Азиз Шавершян был найден мертвым в сауне в Паттайе.

После вскрытия врачи выяснили, что Зизз, как его любили называть, умер от сердечного приступа.

За несколько недель до его смерти австралийская полиция арестовала брата Шавершяна Саида Шавершяна за незаконное хранение стероидов.

«Проблема в том, что безмозглые молодые люди приезжают в Паттайю, стремясь покорить мир, и злоупотребляют стероидами, не зная заранее, что они принимают», — жалуется Алекс, который говорит, что принимал стероиды почти десять лет и без каких-либо ограничений. негативные последствия.

Другие проблемы, которые могут возникнуть в результате использования стероидов, включают проблемы с почками, алопецию и бесплодие.

«Вы должны быть осторожны, потому что иногда это дешевые поддельные продукты или некачественные лекарства местного производства», — предупреждает Алекс.

Подавляющее большинство бодибилдеров, посещающих Паттайю, приехали из Австралии, страны с жесткими ограничениями на спортивные лекарства, незаконный ввоз которых может привести к штрафам на сумму до 110 000 долларов и пяти годам тюремного заключения.

Бодибилдеры злоупотребляют лекарствами, отпускаемыми только по рецепту | EurekAlert!

Бодибилдеры, которые злоупотребляют лекарствами, отпускаемыми только по рецепту, покупаемыми в Интернете, рискуют своим здоровьем, подчеркивается в отчете о случае в British Journal of
Спортивная медицина.Легкая доступность этих препаратов из этого источника является важным фактором.
повод для беспокойства, заключают авторы.

Бодибилдер в возрасте около 30 лет был доставлен в больницу для обследования.
после неоднократных отключений электричества, в том числе одного, при котором потребовались швы. Анализы показали, что у него ненормальное сердцебиение и частота сердечных сокращений. Во время пребывания в больнице у него было еще два отключения электроэнергии.

На вопрос бодибилдер признал, что принимает анаболический анаболик Дианабол.
стероид, который был официально снят с употребления в 1982 году из-за его
сообщали о побочных эффектах и ​​бромокриптине, который мешает
нейромедиатор, называемый дофамином, в головном мозге.Сообщенные побочные эффекты
включают низкое кровяное давление, сердечную недостаточность, обострение стенокардии и сердечные приступы
атака. Оба препарата были куплены в Интернете.

Его симптомы были приписаны бромокриптину. Хотя он не принимал высокие дозы, авторы предполагают, что строгая диета и высокие дозы стероидов, вероятно, преувеличивали эффекты препарата.

Бодибилдер сказал, что как любители, так и профессиональные бодибилдеры часто используют бромокриптин в течение последних нескольких недель тренировочной программы, чтобы сжечь лишний жир, и что препарат легко найти в Интернете.Год спустя он перестал принимать бромокриптин, но продолжал принимать анаболические стероиды вопреки медицинским рекомендациям, а также начал делать инъекции гормона роста и инсулина.

Авторы приходят к выводу: «беспокоит степень, в которой культуристы злоупотребляют лекарствами, отпускаемыми только по рецепту, и легкость, с которой эти и многие другие препараты доступны широкой публике через Интернет без
рецепт «.

###

[Обморочные эпизоды у молодого культуриста-любителя 2002; 36; 67-8]



Журнал

Британский журнал спортивной медицины

Заявление об ограничении ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.

Безопасное использование товаров для бодибилдинга

Многие продукты для бодибилдинга, продаваемые в Интернете и в розничных магазинах, часто продаются и маркируются как диетические добавки, хотя на самом деле это не так. Часто эти продукты содержат скрытые ингредиенты, которые могут быть вредными, и / или являются неутвержденными лекарствами, которые не были проверены Министерством здравоохранения Канады на предмет безопасности, эффективности и качества.

На этой странице

Риски для здоровья при использовании продуктов для бодибилдинга

Некоторые продукты для бодибилдинга содержат вредные ингредиенты, такие как анаболические стероиды.Анаболические стероиды — это синтетические разновидности мужского гормона тестостерона. Анаболические стероиды и их производные классифицируются как контролируемые вещества и могут вызывать злоупотребление и зависимость.

Ниже приведены некоторые примеры анаболических стероидов, которые содержатся в продуктах для бодибилдинга:

  • Андростендион
  • Дегидрохлорметилтестостерон
  • Метандиенон
  • Метилтестостерон
  • Нандролон
  • Оксандролон
  • Оксиметолон
  • Станозолол

Существуют серьезные риски и последствия для здоровья, связанные с употреблением анаболических стероидов, некоторые из которых включают тяжелые угри, агрессию, высокое кровяное давление, сердечные приступы, инсульт, повреждение печени и маскулинизацию женщин.

Некоторые продукты для бодибилдинга могут содержать селективные модуляторы рецепторов андрогенов (SARM). Как и анаболические стероиды, SARM — это синтетические препараты, которые обладают действием, аналогичным тестостерону. SARM, которые продаются как продукты для бодибилдинга, связаны с серьезными проблемами безопасности, включая возможность увеличения риска сердечного приступа или инсульта и опасных для жизни состояний, таких как повреждение печени.

ингредиента SARM были обнаружены на этикетках пищевых добавок, бодибилдинга и других продуктов под разными названиями.К ним относятся, помимо прочего, следующее:

  • Андарин (S4)
  • Остарин (МК-2866)
  • Кардарин (GW 501516)
  • Астатин
  • LGD-4033
  • МК-677
  • РАД-140
  • YK-11

Что делать

Если вы принимаете продукты для бодибилдинга, которые, как утверждается, содержат вышеуказанные вещества, Министерство здравоохранения Канады рекомендует немедленно прекратить их прием из-за потенциально серьезных рисков для здоровья, связанных с их использованием.Также рекомендуется сделать следующее:

  • Проконсультируйтесь со своим врачом о любых продуктах или добавках для бодибилдинга, которые вы принимаете или планируете принимать, особенно если вы не уверены в их составе.
  • Поговорите со своим врачом, если вы испытываете симптомы, которые могут быть связаны с этими продуктами.

Если у вас возникли побочные реакции при использовании этих продуктов, немедленно обратитесь к врачу.Потребителям и практикующим врачам также рекомендуется уведомлять Health Canada о побочных реакциях через веб-сайт MedEffect.

Пищевые добавки часто классифицируются как натуральные продукты для здоровья (NHP). Лицензированным NHP присваивается номер натурального продукта (NPN) или номер гомеопатического лекарства (DIN-HM) Министерством здравоохранения Канады, подтверждающий их безопасность, эффективность и качество.

Канадцам запрещен ввоз в Канаду неразрешенных наркотиков, содержащих контролируемые вещества, для личного использования.Чтобы узнать, содержит ли продукт рецептурный ингредиент, обратитесь к Списку рецептурных препаратов Министерства здравоохранения Канады.

Роль Министерства здравоохранения Канады

Чтобы минимизировать риски, Министерство здравоохранения Канады регулирует продажу товаров для здоровья в Канаде, чтобы убедиться, что они соответствуют требованиям безопасности, эффективности и качества.

Когда Health Canada выявляет неразрешенные продукты, которые могут представлять серьезную опасность для здоровья, Health Canada принимает соответствующие меры и информирует канадцев. Это включает в себя изъятие неразрешенных продуктов и сотрудничество с Управлением пограничной службы Канады (CBSA) для предотвращения дальнейшего ввоза неразрешенных продуктов.

По следующей ссылке представлена ​​информация о ряде неразрешенных продуктов, которые могут представлять серьезную опасность для здоровья канадцев: http://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2017/65132a-eng.php . Информация обновляется, когда Министерство здравоохранения Канады обнаруживает неразрешенные товары для здоровья, которые ложно рекламируются и маркируются как содержащие или проверенные и содержащие опасные ингредиенты. Полный список отзывов, рекомендаций и предупреждений о безопасности для различных товаров для здоровья также можно получить через базу данных отзывов и предупреждений о безопасности.

Если вы покупаете в Интернете рецептурное лекарство или любой продукт для здоровья, который не был разрешен для продажи в Канаде, ему может быть отказано во въезде или оно может быть изъято на границе. Министерство здравоохранения Канады продолжает задерживать на границе большое количество неразрешенных товаров. Вашу посылку могут рекомендовать для отказа CBSA или изъять, если есть подозрения:

  • Подделка
  • Adulterated (содержит ингредиент, не указанный на этикетке)
  • Ложные заявления о здоровье
  • Несоответствие требованиям личного или коммерческого ввоза

Для получения дополнительной информации

Для получения дополнительной информации перейдите по следующим ссылкам:

неразрешенных фармацевтических ингредиентов, включенных в диетические добавки, связанные с предупреждениями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США | Дополнительная и альтернативная медицина | Открытие сети JAMA

Ключевые моменты español 中文 (китайский)

Вопрос
Каковы тенденции в отношении фальсифицированных пищевых добавок, связанных с предупреждением, выпущенным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США с 2007 по 2016 годы?

Выводы
В этом исследовании по повышению качества анализ предупреждений Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США с 2007 по 2016 год показал, что неутвержденные фармацевтические ингредиенты были обнаружены в 776 пищевых добавках, и эти продукты обычно продавались для повышения сексуальной активности, снижения веса или наращивания мышечной массы.Наиболее распространенными примесями были силденафил для добавок для повышения сексуальной активности, сибутрамин для добавок для похудания и синтетические стероиды или стероидоподобные ингредиенты для добавок для наращивания мышечной массы, при этом 157 продуктов (20,2%) содержали более 1 неутвержденного ингредиента.

Значение
Потенциально вредные активные фармацевтические препараты продолжают обнаруживаться в пищевых добавках, отпускаемых без рецепта.

Важность
Более половины взрослых в Соединенных Штатах сообщают о потреблении пищевых добавок.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предупредило о многочисленных пищевых добавках, содержащих необъявленные, неутвержденные фармацевтические ингредиенты. Эти предупреждения FDA не подвергались всестороннему анализу в последние годы.

Цель
Обобщение тенденций в отношении фальсифицированных (содержащих неутвержденные ингредиенты) пищевых добавок, связанных с предупреждением, выпущенным FDA с 2007 по 2016 год.

Дизайн, условия и участники
В этом исследовании по повышению качества данные были извлечены из базы данных Центра оценки и исследования лекарств FDA, Tainted Products Markeed as Dietary Supplements_CDER, с 2007 по 2016 год.Данные по каждому предупреждению записывались, если в течение 6-месячного периода не было выпущено несколько предупреждений для одного и того же продукта. Дата, название продукта, компания, скрытый ингредиент (ы), категория продукта, источник образца и тип предупреждающего документа записывались для каждого включенного предупреждения. Анализ данных проводился с февраля по июнь 2017 года.

Результаты
С 2007 по 2016 год FDA обнаружило 776 фальсифицированных пищевых добавок, и в этом замешано 146 различных компаний, производящих пищевые добавки.Большая часть этих продуктов продавалась для повышения сексуальной активности (353 [45,5%]), потери веса (317 [40,9%]) или наращивания мышечной массы (92 [11,9%]), причем 157 фальсифицированных продуктов (20,2%) содержали более 1 неутвержденный ингредиент. Наиболее распространенными примесными добавками были силденафил для добавок для повышения сексуальной активности (166 из 353 [47,0%]), сибутрамин для добавок для похудания (269 из 317 [84,9%]), а также синтетические стероиды или стероидоподобные ингредиенты для добавок для наращивания мышечной массы (82 из 92 [89,1%]). Было 28 продуктов, названных в 2 или 3 предупреждениях с интервалом более 6 месяцев.Из этих продуктов 19 (67,9%) содержали новые неутвержденные ингредиенты во втором или третьем предупреждении, что согласуется с предположением, что FDA обнаружило, что продукт был фальсифицирован более одного раза. В последние годы (2014–2016 гг.) 117 из 303 фальсифицированных образцов (38,6%) были выявлены с помощью онлайн-выборки, а 104 из 303 (34,3%) были выявлены в результате проверки международных почтовых отправлений.

Выводы и значимость
Активные фармацевтические препараты продолжают обнаруживаться в пищевых добавках, особенно в тех, которые продаются для повышения сексуальной активности или снижения веса, даже после предупреждений FDA.Лекарственные ингредиенты в этих пищевых добавках могут вызвать серьезные неблагоприятные последствия для здоровья из-за случайного неправильного использования, чрезмерного использования или взаимодействия с другими лекарствами, основными состояниями здоровья или другими фармацевтическими препаратами в составе добавки.

В Соединенных Штатах более 50% взрослого населения потребляют пищевые добавки, что способствует развитию индустрии с оборотом в 35 миллиардов долларов. 1 , 2 Пищевые добавки включают витамины, минералы, растительные вещества, аминокислоты и ферменты, которые, согласно Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), не предназначены для лечения или предотвращения заболеваний. 3 , 4 В соответствии с Законом о пищевых добавках от 1994 г., диетические добавки были отнесены к категории пищевых продуктов и не подлежат предпродажному тестированию на безопасность и эффективность, требуемому FDA для лекарственных препаратов. 5

Для выявления продуктов, которые небезопасны или фальсифицированы (содержат неутвержденные ингредиенты), FDA полагается на усилия постмаркетингового надзора, включая анализ отчетов о побочных эффектах и ​​жалоб потребителей, инспектирование фирм по производству пищевых добавок и скрининг импортируемых продуктов. 6 Кроме того, компания по производству пищевых добавок обязана сообщать в FDA о событиях, требующих медицинского вмешательства для предотвращения смерти, госпитализации или врожденного дефекта. 6 Если продукт потенциально может вызвать серьезные неблагоприятные последствия для здоровья, FDA может выдать класс I отзыва и снять его с продажи. 7

Одно исследование показало, что употребление пищевых добавок было связано с 23000 посещений отделений неотложной помощи и 2000 госпитализаций в Соединенных Штатах каждый год. 8 Серьезные побочные эффекты, о которых сообщалось при использовании пищевых добавок, включают инсульт, острое повреждение печени, почечную недостаточность, легочную эмболию и смерть. 9 Выявление нежелательных явлений с помощью постмаркетингового надзора сопряжено с некоторыми трудностями, в основном из-за трудностей с установлением причинно-следственной связи и занижения данных. Отчет Счетной палаты правительства США показал, что из всех отчетов о неблагоприятных событиях, полученных FDA, большинство из них не инициирует действия по защите потребителей, такие как проверки или предупреждающие письма. 6 Кроме того, многие потребители и врачи могут не приписывать симптомы употреблению пищевых добавок или знать, что следует сообщать в FDA или соответствующую фирму по производству пищевых добавок. 6 , 10 Фактически, токсикологические центры получили на 1000 сообщений о побочных эффектах, связанных с использованием пищевых добавок, больше, чем FDA за 3-летний период. 6

В целях повышения прозрачности и осведомленности общественности Центр оценки и исследований лекарственных средств FDA поддерживает на своем веб-сайте базу данных Tainted Products Marketed as Dietary Supplements_CDER (база данных Tainted Supplements) в качестве ресурса для снижения риска для потребителей. 11 , 12 В этом исследовании анализируются данные из базы данных Tainted Supplements для фальсифицированных пищевых добавок, связанных с предупреждением FDA с 2007 по 2016 год, чтобы обобщить тенденции.

Данные с 2007 по 2016 год были извлечены из базы данных Tainted Supplements 28 февраля 2017 года. Каждая запись в базе данных была связана с одним предупреждающим документом FDA и включала дату, название продукта, компанию, скрытые ингредиенты, партию и продукт. категория (указание, для которого продукт был продан).Тип предупреждающего документа (добровольный отзыв, выпущенный ответственной фирмой по производству пищевых добавок, публичное уведомление, выпуск новостей, обновленная информация для потребителей или предупреждающее письмо в адрес фирмы) также был записан.

Каждая запись рассматривалась индивидуально. Иногда в предупреждающем документе FDA упоминается несколько продуктов или более одного предупреждения называют один и тот же продукт. FDA нередко выпускает публичное уведомление о продукте, за которым в ближайшие недели или месяцы следует добровольный отзыв от ассоциированной компании по производству пищевых добавок или дистрибьютора, что приводит к появлению 2 предупреждений для продукта в базе данных.В целях избежания двойного учета таких продуктов, а также учета добавок, которые неоднократно определялись FDA с течением времени, предупреждения с указанием одного и того же продукта, выпущенного с интервалом менее 6 месяцев, считались действиями, вытекающими из того же расследования FDA и только информацией. из наиболее серьезного типа предупреждения, выпущенного для этого продукта, был включен для анализа. Когда предупреждения называли один и тот же продукт с разницей в 6 или более месяцев, это предполагалось, что это были отдельные расследования FDA и были включены в качестве отдельных записей в набор данных.Этот 6-месячный отрезок времени для учета реакции компании на предупреждение FDA соответствует методам, использованным в исследовании 2014 года, также ориентированном на испорченные пищевые добавки, определенные FDA. 33 Для записей с 2014 по 2016 год источник тестируемой выборки был записан, если он отмечен в соответствующем предупреждении. После очистки набора данных был проведен описательный анализ с использованием SAS Enterprise Guide, версия 7.1 (SAS Institute) и Microsoft Excel 2010 для Windows (Microsoft Inc).

Необработанные данные из базы данных Tainted Supplements FDA включали 781 запись с 2007 по 2016 год.После просмотра каждой записи и соответствующего предупреждения было добавлено 14 продуктов и удалено 19 дубликатов с интервалом менее 6 месяцев. В результате было получено 776 фальсифицированных пищевых добавок, о которых сообщило FDA (таблица). Большинство фальсифицированных продуктов продавалось для повышения сексуальной активности (353 [45,5%]), потери веса (317 [40,9%]) или наращивания мышечной массы (92 [11,9%]) (таблица). Также было 14 продуктов (1,8%), которые продавались для других показаний (отнесенных к категории «прочие»), которые в основном включали боль в суставах или мышцах (таблица).Было обнаружено, что все фальсифицированные добавки содержат ингредиенты, не одобренные к применению; в большинстве случаев (757 из 776 [97,6%]) эти ингредиенты не были указаны на этикетке.

776 записей включали 746 различных продуктов, из которых 718 продуктов (96,2%) имели однократный положительный результат теста на фальсификацию. Остальные 28 продуктов (3,8%) были протестированы FDA и были признаны фальсифицированными в 2 (26 продуктов) или 3 (2 продукта) случаях. Девятнадцать товаров (67.9%) с несколькими предупреждениями содержали новые ингредиенты во втором или третьем предупреждении по сравнению с первым предупреждением.

Наибольшее количество продуктов, содержащих скрытые ингредиенты, было зарегистрировано в 2009 году (таблица). Такое большое количество было в первую очередь связано с 2 крупными отзывами, в которых вместе было названо 99 продуктов. В противном случае наибольшее количество фальсифицированных продуктов было выявлено за последние годы данных: с 2012 по 2016 годы было зарегистрировано 443 из 776 продуктов (57,1%) (Рисунок 1).

Было обнаружено, что большинство фальсифицированных продуктов (619 [79,8%]) содержат 1 неутвержденный лекарственный ингредиент (таблица). Тем не менее, 157 из 776 продуктов (20,2%), как было установлено, содержат более одного фармацевтического препарата, включая 33 продукта, которые дали положительный результат на 3 или более примесей. Из них 16 из 33 продуктов (48,5%) были проданы для снижения веса, 13 из 33 (39,4%) для повышения сексуальной активности и 4 из 33 (12,1%) для «других» показаний. Два продукта, один из которых предназначен для повышения сексуальной активности, а другой — от боли в суставах, содержат по 6 лекарственных ингредиентов.

Определенные ингредиенты лекарств обычно обнаруживались в продуктах, продаваемых для одних и тех же целей (Рисунок 2 и Рисунок 3). В целом, 287 из 353 фальсифицированных добавок для повышения сексуальной активности (81,3%) содержали силденафил (166 из 353 [47,0%]) и / или по крайней мере 1 из его структурных аналогов (134 из 353 [38,0%]). Силденафил — активный фармацевтический ингредиент виагры, рецептурного лекарства, производимого Pfizer Inc для лечения эректильной дисфункции. 13 Аналоги метаболизируются в организме в активные фармацевтические ингредиенты.В начале 10-летнего периода с 2007 по 2016 годы аналоги силденафила были обнаружены в большинстве фальсифицированных добавок для повышения сексуальной активности (рис. 2). Однако в 2012 году доля препаратов, содержащих силденафил, начала увеличиваться.

Тадалафил также был обнаружен в 72 из 353 добавок для повышения сексуальной активности (20,4%). Тадалафил является активным ингредиентом сиалиса, который производится Eli Lilly и назначается при эректильной дисфункции. 14 Варденафил, активный ингредиент рецептурного препарата Левитра, производимого Bayer Pharmaceuticals для лечения эректильной дисфункции, был обнаружен в 5 продуктах за 10-летний период. 15 Силденафил, тадалафил и варденафил являются ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ5) и влияют на один и тот же путь при лечении эректильной дисфункции. 16 Другие ингибиторы PDE5, включая аналоги ингибиторов PDE5, также были обнаружены в 27 из 353 фальсифицированных продуктов для повышения сексуальной активности (7,6%).

Дапоксетин, антидепрессант, не одобренный FDA, был обнаружен в 14 из 353 фальсифицированных добавок для повышения сексуальной активности (4,0%). 17 Было обнаружено, что два продукта для повышения сексуальной активности содержат сибутрамин, лекарственный ингредиент, обычно содержащийся в добавках для похудания (рис. 3), который был удален с рынка США в 2010 году из-за сердечно-сосудистых рисков. 18 В целом было обнаружено, что 65 из 353 фальсифицированных добавок для повышения сексуальной активности (18,4%) содержат более 1 скрытого наркотического ингредиента.

Наиболее распространенными лекарственными ингредиентами, обнаруженными в фальсифицированных пищевых добавках, продаваемых для похудания, были сибутрамин, аналоги сибутрамина и слабительное фенолфталеин (рис. 3). Сибутрамин был обнаружен в 269 из 317 фальсифицированных добавок для снижения веса (84,9%), аналоги сибутрамина были обнаружены в 20 из 317 (6,3%), а фенолфталеин был обнаружен в 75 из 317 (23.7%). И сибутрамин, и фенолфталеин были удалены с рынка США FDA в 2010 и 1999 годах, соответственно. 18 Флуоксетин, рецептурный антидепрессант из того же класса препаратов, что и дапоксетин, был обнаружен в 17 из 317 продуктов для похудания (5,4%). 19 Силденафил или один из его аналогов также был обнаружен в 12 из 317 добавок для снижения веса (3,8%). Один фальсифицированный продукт для похудения в 2010 году и другой в 2012 году (2 из 317 [0,6%]) содержали эфедрин, стимулятор, повышающий кровяное давление, и в 2004 году FDA запретило его использовать в пищевых добавках. 20

Было обнаружено, что шестнадцать из 317 фальсифицированных добавок для похудения (5,0%) содержат другие ингредиенты лекарственного средства, включая буметанид, цетилистат, диклофенак, диметиламиламин, фенфлурамин, фенпропорекс, фуросемид, лорказерин, орлистат, фенитоин, пропранантолур и антимонабепец. В общей сложности 80 из 317 фальсифицированных добавок для похудения (25,2%) содержат более 1 скрытого лекарственного ингредиента.

Всего было сообщено о 92 фальсифицированных добавках для наращивания мышечной массы.Среди них 73 добавки, которые, по мнению FDA, содержат необъявленные анаболические стероиды или стероидоподобные вещества, 9 содержат анаболические стероиды и / или стероидоподобные вещества, указанные на этикетке, и 10 содержат ингибиторы ароматазы, указанные на этикетке. Ингибиторы ароматазы блокируют рецепторы эстрогена и используются при лечении рака груди у женщин в постменопаузе. 21 Восемьдесят девять (96,7%) этих фальсифицированных продуктов для наращивания мышечной массы, о которых сообщалось с 2007 по 2016 год, были обнаружены всего за 2 года, 74 из 92 (80.4%) в 2009 г. и 15 из 92 (16,3%) в 2010 г. В целом синтетические стероиды или стероидоподобные ингредиенты были обнаружены в 82 из 92 фальсифицированных продуктов для наращивания мышечной массы (89,1%).

FDA сообщило о четырнадцати фальсифицированных добавках, продаваемых по показаниям, отличным от сексуального улучшения, потери веса или наращивания мышечной массы. Эти пищевые добавки из категории «прочее» были проданы для лечения различных состояний, включая боли в суставах, мышечные боли, остеопороз, рак костей, проблемы со сном, подагру и здоровье простаты.Половина (7 из 14) этих продуктов содержала диклофенак, рецептурный нестероидный противовоспалительный препарат, а 5 из 14 продуктов (35,7%) содержали дексаметазон, кортикостероид, обычно используемый для лечения воспалительных состояний. 22 , 23 Большинство (10 из 14 [71,4%]) продавались для лечения боли в суставах и / или мышцах, и все, кроме 1, содержали диклофенак или дексаметазон. Один продукт, предназначенный для лечения артрита, мышечной боли, остеопороза, рака костей и других состояний 22 , содержал как диклофенак, так и дексаметазон.Хлорфенирамин, антигистаминный препарат, был обнаружен в 3 из 14 продуктов (21,4%). Индометацин, рецептурный нестероидный противовоспалительный препарат, аналогичный диклофенаку, также был обнаружен в 3 из 14 продуктов (21,4%). Кроме того, 10 из 14 фальсифицированных добавок в категории «прочие» (71,4%) содержали по крайней мере 1 из 11 других лекарственных ингредиентов, которые были идентифицированы в 1 или 2 продуктах каждый: хлорпромазин, хлорзоксазон, ципрогептадин, доксепин, фуросемид, фенилбутазон, ибупрофен, метокарбамол, напроксен, нефопам и теразоцина гидрохлорид.Более 1 скрытого ингредиента лекарственного средства было обнаружено в 11 из 14 фальсифицированных добавок в категории «прочее» (78,6%).

При оценке предупреждений о продуктах, опубликованных FDA, 360 из 776 фальсифицированных продуктов (46,4%) были связаны с добровольным отзывом, выпущенным фирмой по производству пищевых добавок, а 342 из 776 продуктов (44,1%) были связаны только с публичным уведомлением (таблица) . На рисунке 4 показана растущая тенденция использования быстрых, более неформальных типов предупреждений. За последние 5 лет, с 2012 по 2016 год, 321 из 443 фальсифицированных продуктов (72.5%) были связаны с публичным уведомлением, и как в 2015, так и в 2016 году более 80% продуктов были связаны с публичными уведомлениями, а не с добровольным отзывом.

В целом, 415 из 776 испорченных продуктов (53,5%) были связаны с конкретной компанией, при этом всего было названо 147 различных компаний по производству пищевых добавок. С 2012 по 2016 год компания не идентифицировалась по 306 из 443 товаров (69,1%). С 2014 по 2016 год 117 из 303 продуктов (38,6%) были идентифицированы с помощью онлайн-выборки, а 104 из 303 (34.3%) были выявлены при проверке международных почтовых отправлений. Остальные 82 из 303 фальсифицированных пищевых добавок (27,1%), зарегистрированных с 2014 по 2016 год, не имели четкого источника, указанного в предупреждении. Кроме того, хотя эта база данных не предназначена в качестве механизма для сообщения о нежелательных явлениях, связанных с использованием пищевых добавок, несколько предупреждений действительно указывали на то, что побочные эффекты были связаны с указанными продуктами диетических добавок, включая возможную печеночную недостаточность и смерть. 34 -36

Наличие фармацевтически активных ингредиентов в пищевых добавках делает их неутвержденными лекарствами и представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения. Из продуктов, которые были фальсифицированы более одного раза, у 19 (67,9%) во втором или третьем предупреждении были указаны новые ингредиенты. Это указывает на то, что эти продукты продолжают продаваться и потенциально опасны даже после предупреждений FDA.Это вызывает тревогу, особенно с учетом того, что FDA может тестировать только часть продуктов, доступных на рынке. 12

В последние годы в качестве наиболее распространенного примеси, обнаруживаемого в добавках для повышения сексуальной активности, произошел переход от аналогов силденафила к самому силденафилу. Это может быть связано с тем, что патент Pfizer на виагру истек в 2012 году в странах за пределами США. 24 Возможно, что таким образом силденафил стал более доступным на международном рынке и поэтому все чаще использовался в пищевых добавках, продаваемых для повышения сексуальной активности.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5, такие как силденафил, могут взаимодействовать с нитратами, содержащимися в некоторых фармацевтических препаратах, назначаемых при таких состояниях, как диабет, высокое кровяное давление или высокий уровень холестерина, и могут снизить кровяное давление до опасного уровня. 25 Мужчинам, которым прописаны нитраты, противопоказан прием ингибиторов ФДЭ5, и они могут обратиться к полностью натуральным диетическим добавкам для лечения эректильной дисфункции, не зная, что они потребляют активные фармацевтические ингредиенты.Лекарства, отпускаемые по рецепту, Виагра, Сиалис и Левитра содержат по 1 активному ингредиенту и сопровождаются подробными предупреждениями, инструкциями по применению, лекарственными взаимодействиями и противопоказаниями. С другой стороны, фальсифицированные диетические добавки могут содержать более одного активного фармацевтического ингредиента и не иметь необходимых предупреждений и противопоказаний; эти продукты потребляются исходя из соображений безопасности и могут вызвать опасные последствия в случае неправильного использования или передозировки.

Дапоксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), который не был одобрен FDA, также был обнаружен в фальсифицированных добавках для повышения сексуальной активности.Использование антидепрессантов SSRI не по назначению для лечения преждевременной эякуляции является обычным явлением; однако антидепрессанты могут увеличивать риск суицидального мышления и поведения у детей, подростков и молодых людей. 26 , 27 Данные FDA показывают, что любой, кто употребляет пищевые добавки для повышения сексуальной активности, может неосознанно принимать ингибиторы ФДЭ5 или СИОЗС, рискуя взаимодействовать с другими лекарствами или существующими ранее заболеваниями.

Испорченные добавки для похудения обычно фальсифицировали сибутрамином или фенолфталеином.Сибутрамин может значительно повысить артериальное давление или частоту пульса у некоторых пациентов. 28 , 37 Это представляет риск для пациентов с сердечными заболеваниями или инсультом в анамнезе. 28 , 38 Было обнаружено, что шесть пищевых добавок, продаваемых для похудания, содержат как сибутрамин, так и силденафил, снижающий кровяное давление. Эти препараты могут быть включены в одну и ту же пищевую добавку, чтобы противодействовать влиянию друг друга. Исследования показывают, что фенолфталеин представляет собой потенциальный канцерогенный риск, а также может привести к желудочно-кишечным расстройствам или нерегулярному сердцебиению. 18 , 19 Он был исключен из безрецептурных слабительных средств в США в 1999 году. 18

Флуоксетин также был обнаружен в фальсифицированных добавках для похудания. Флуоксетин, антидепрессант SSRI, такой как дапоксетин, был связан с серьезными побочными эффектами, включая суицидальные мысли, аномальные кровотечения и судороги. 19 Хотя эфедрин был обнаружен только в двух добавках для похудания, это ингредиент, запрещенный FDA в 2004 году. 20 Несмотря на то, что ряд смертей был связан с диетическими добавками, содержащими эфедрин, он все же обнаруживался в добавках для похудания через 6 и 8 лет после запрета.

В 2009 году 66 продуктов для наращивания мышечной массы были отозваны в одном выпуске, что существенно повлияло на большое количество продуктов, связанных с предупреждением в этом году. После этого отзыва FDA редко сообщало о фальсифицированных продуктах для наращивания мышечной массы. Большинство фальсифицированных продуктов для наращивания мышечной массы содержат анаболические стероиды или стероидоподобные вещества.Анаболические стероиды связаны с повреждением печени, выпадением волос, изменением настроения, повреждением почек, сердечным приступом, инсультом, тромбоэмболией легочной артерии и тромбозом глубоких вен. 29 Некоторые продукты для наращивания мышечной массы содержат ингибиторы ароматазы. Использование ингибиторов ароматазы может привести к замедлению созревания и роста костей, бесплодию, агрессивному поведению, почечной недостаточности и дисфункции печени. 30 Эти продукты представляют опасность для потребителей, особенно молодых людей и спортсменов, которые часто являются целевым рынком для продуктов для наращивания мышечной массы. 31

Испорченные добавки, продаваемые по показаниям, отличным от сексуального улучшения, потери веса или наращивания мышечной массы, чаще всего фальсифицировали диклофенаком или дексаметазоном. Диклофенак — это нестероидный противовоспалительный препарат, отпускаемый по рецепту, который может повысить риск сердечного приступа, инсульта и язв желудочно-кишечного тракта. 22

В целом, количество фальсифицированных продуктов, о которых сообщает FDA, увеличилось. В то время как FDA в последние годы сосредоточило усилия на проверке международных почтовых отправлений и онлайн-выборке, в других исследованиях сообщалось, что зараженные добавки также продаются в розничных точках США. 32 , 33 Фальсификация активных фармацевтических ингредиентов не происходит случайно и представляет серьезный риск для здоровья населения, поскольку потребители неосознанно проглатывают эти лекарства. 9 Фальсифицированные пищевые добавки могут вызывать неблагоприятные последствия для здоровья как сами по себе, так и в сочетании с другими лекарствами, которые может принимать человек.

Этот анализ был проведен независимо от какого-либо участия FDA.Хотя были предприняты усилия по минимизации редактирования исходных данных, взятых с веб-сайта FDA, любые предположения, сделанные в отношении данных и / или базы данных загрязненных добавок во время процесса очистки данных, принадлежат только исследователям.

Кроме того, неизвестно общее количество и разнообразие продуктов, ежегодно тестируемых FDA. Таким образом, изменения количества продуктов, о которых сообщается, или типов продуктов, о которых сообщается каждый год, могут отражать истинные изменения в тенденциях в отношении фальсифицированных пищевых добавок, доступных в Соединенных Штатах, или они могут отражать приоритеты усилий FDA по отбору проб, тестированию и отчетности.

Эти данные относятся к препаратам, протестированным FDA. Кроме того, возможно, что некоторые из продуктов, подлежащих добровольному отзыву, были названы без тестирования FDA, поскольку фирмы нередко отзывают все свои продукты с большой осторожностью после того, как одна из них подвергается тщательной проверке. Поскольку выборка FDA была сосредоточена на пищевых добавках, найденных в Интернете или в ходе проверки импорта, этот анализ данных не указывает на распространенность этих фальсифицированных добавок в местах розничной торговли.

Наконец, FDA поддерживает другие базы данных на своем веб-сайте. Обзор этих страниц показывает, что база данных загрязненных добавок содержит наиболее последовательные и полные данные о фальсифицированных пищевых добавках, однако возможно, что предупреждения были размещены на других сайтах FDA и пропущены в базе данных загрязненных добавок.

Диетические добавки не подлежат предварительному одобрению FDA в отношении безопасности и эффективности, а некоторые из них содержат необъявленные ингредиенты лекарств.Из продуктов, которые были фальсифицированы более одного раза, в большинстве последующих предупреждений сообщалось, что они содержат новые лекарственные ингредиенты, что указывает на то, что фальсифицированные пищевые добавки продолжают оставаться проблемой даже после действий FDA.

Активные фармацевтические ингредиенты, указанные в пищевых добавках, присутствуют в неизвестных концентрациях и не были охарактеризованы FDA как безопасные и эффективные, что делает их неутвержденными лекарствами. Эти продукты могут вызвать серьезные неблагоприятные последствия для здоровья из-за случайного неправильного использования, чрезмерного использования или взаимодействия с другими лекарствами, основными состояниями здоровья или другими лекарствами в той же пищевой добавке.Поскольку индустрия пищевых добавок в Соединенных Штатах продолжает расти, важно и дальше решать эту важную проблему общественного здравоохранения.

Принято к публикации: 13 августа 2018 г.

Опубликовано: 12 октября 2018 г. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2018.3337

Исправление: Эта статья была исправлена ​​30 ноября 2018 г., чтобы исправить ошибки в текст, рисунок 4 и сведения об авторах.

Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии CC-BY.© 2018 Tucker J et al. Открытая сеть JAMA .

Автор для переписки: Мадхур Кумар, магистр медицины, доктор философии, Отделение пищевых продуктов и медикаментов, Департамент общественного здравоохранения Калифорнии, 1500 Capitol Ave, MS 7602, Сакраменто, Калифорния 95814 ([email protected]).

Вклад авторов: Г-жа Такер и доктор Кумар имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Tucker, Upjohn, Mazzera, Kumar.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Tucker, Fischer, Upjohn, Kumar.

Составление рукописи: Такер, Фишер, Апджон, Кумар.

Критический пересмотр рукописи с учетом важного интеллектуального содержания: Все авторы.

Статистический анализ: Tucker, Fischer, Upjohn, Kumar.

Получено финансирование: Upjohn.

Административная, техническая или материальная поддержка: Upjohn, Kumar.

Надзор: Upjohn, Mazzera, Kumar.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.

Финансирование / поддержка: Финансирование для этого проекта получено не было; однако работа была завершена в рамках стажировки Калифорнийской службы эпидемиологических расследований в Отделе науки и образования Отделения по контролю за продуктами питания и лекарствами.

Роль спонсора / спонсора: Спонсоры не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

Дополнительные взносы: Мы благодарим сотрудников программы Калифорнийской службы эпидемиологических расследований за их помощь и поддержку на протяжении всей стипендии, а также за блок-грант профилактических медицинских услуг от Центров по контролю и профилактике заболеваний, который поддерживает Калифорнийскую службу эпидемиологических исследований. программный персонал.

6. Счетная палата правительства США, отчет для запрашивающих в Конгресс. Пищевые добавки: FDA может иметь возможности расширить использование сообщаемых проблем со здоровьем для наблюдения за продуктами .http://www.gao.gov/assets/660/653113.pdf. Опубликовано в марте 2013 г. Проверено в июне 2017 г. 13.

Виагра [листок-вкладыш]. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Pfizer Inc; 2010.

14.

Сиалис [вкладыш в упаковке]. Индианаполис, Индиана: Эли Лилли и Ко; 2011.

15.

Левитра [листок-вкладыш]. Вест-Хейвен, Коннектикут: Bayer Pharmaceuticals Corporation; 2007.

32. Кэмпбелл
N, Кларк
JP, Stecher
VJ,
и другие. Фальсификация предполагаемых травяных и естественных пищевых добавок для повышения сексуальной активности синтетическими ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа. J Sex Med . 2013; 10 (7): 1842-1849. DOI: 10.1111 / jsm.12172PubMedGoogle ScholarCrossref 37. Ван Гал
LF, Катерсон
ID, Коутиньо
W,
и другие; РАЗВЕДКА. Следователи. Реакция веса и артериального давления на контроль веса и сибутрамин у диабетических и недиабетических пациентов высокого риска: анализ 6-недельного вводного периода исследования сибутрамина сердечно-сосудистых исходов (SCOUT). Диабет, ожирение, метаболизм . 2010; 12 (1): 26-34. DOI: 10.1111 / j.1463-1326.2009.01090.xPubMedGoogle ScholarCrossref

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *