Обмен веществ это процесс состоящий из: ДИССИМИЛЯЦИЯ И АССИМИЛЯЦИЯ — это… Что такое ДИССИМИЛЯЦИЯ И АССИМИЛЯЦИЯ?

IV. Закрепление материала.

V. Подведение итогов урока.

VI. Домашнее задание.

Ход урока

I. Организационный момент

• Приветствие, подготовка аудитории к работе;
• Наличие учащихся.

II. Проверка знаний учащихся:

Разминка по теме «Органоиды»

1. Система мембран, разделяющих клетку на отдельные отсеки, в которых протекают реакции обменных процессов – это..
2. Внутренняя мембранная структура хлоропластов –..
3. Структура обеспечивающая движение клетки –…
4. Клеточная структура, содержащая генетический материал в форме ДНК– …
5. Двумембранная органелла клетки, в которых идет запасание энергии в форме АТФ…
6. Складки мембраны митохондрии, увеличивающие общую площадь поверхности..
7. Основное вещество клетки, в котором находится  все органоиды..
8. Полые цилиндры, состоящие из микротрубочек и участвующие в делении клетки – это…

Игра «Лото» по теме «Генетический код»

Для проведения игры каждому ученику выдается  с терминами, всего два варианта. Термины – ответы на игровых полях:

1 вариант

 2 вариант

Для заполнения игрового поля ученикам выдаются разноцветные кружки (синий, красный, зеленый) соответствующих размеров. Задавая вопрос, учитель оговаривает, кружком какого цвета следует закрыть ответ. В случае правильного выполнения на игровом поле появляется определенный цветной орнамент – это значительно облегчает проверку. В ходе игры, ученики достают из конверта, заранее заготовленные вопросы и найдя в своей таблице ответ, закрывает его кружком. Если вся карточка оказывается заполнена правильно – ученику выставляется оценка «5», если один ответ не верен, оценка «4».

Вопросы:

1. Важнейший компонент живой клетки, составляющую большую часть массы клетки (белок) – синий;
2. Содержит информацию о строении белка в клетке (хромосомы) – синий;
3. Участок молекулы ДНК, глее закодирована информация о строении белка (ген) – зеленый;
4. Цепочка, состоящая из последовательности нуклеотидов, содержащая только уроцил (РНК) – синий;
5. Система записей наследственной информации в молекуле нуклеиновой кислоты (генетический код) – зеленый;
6. Основные мономеры, входящие в молекулу ДНК, состоящие из азотистых оснований (А, Г, Т, Ц)– синий;
7. Основные мономеры белков (аминокислоты) – красный;
8. Как называются бессмысленные триплеты, не кодирующие аминокислоты (стоп-кодон) – красный;
9. Разновидность нуклеиновой кислоты, обеспечивающую транспортную функцию (ТРНК) – синий ;
10. Комплекс ДНК с белком (хроматин) – красный;
11. Процесс раскручивания спирали ДНК (репликация) – зеленый;
12. Процесс разрушения структуры белка называют (денатурацией) – красный;
13. Разновидность РНК, служащей матрицей при сборке белковой молекулы (ИРНК) – красный;
14. Место сборки белка (рибосомы) – красный;
15. Все белковые молекулы называют (полипептидами) – красный;
16. Белковая молекула, свернутая в клубок, называется…(глобула) – синий;
17. Совокупность всех ферментативных реакций клетки, связанных между собой, и с внешней средой обменом веществ, называют… (метаболизмом) – зеленый;
18. Реакция биологически высокомолекулярных веществ из простых, протекающих с поглощением энергии, называют … (анаболизмом или пластическим обменом).

III. Изучение новой темы

Учитель: Активизация знаний. Сегодня на уроке, мы будем говорить о пластическом обмене. Выясним, как происходит биосинтез белка. А белки представляют биополимерные цепи. Участок молекулы ДНК (ген) служит матрицей для синтеза одной цепи белка.

К примеру, любая книга издается определенным тиражом в несколько тысяч экземпляров, которые совершенно одинаковы, т.к опечатаны из одного шаблона – типографской матрицей. Если бы в матрице были бы допущены ошибки, то анна была бы воспроизведена во всех экземплярах.

В клетке живых организмов, роль матрицы выполняет молекула ДНК. Биосинтез белков происходит на рибосомах – это особые органеллы клетки, которые находятся в цитоплазме.

Работа с опорным конспектом.

Обмен веществ – это метаболизм

Организация работы с терминами и понятиями.

Рис.1. Органоиды клетки.

А) Пользуясь учебником, из текста, выпишите все органические вещества, которые принимают участие в биосинтезе белка.

Б) Выпишите все органеллы клетки, которые участвуют в биосинтезе белка.

В) Пользуясь таб. 1 (см. Приложение 1) «Строение нуклеотидов, кодирующих информацию в генах и геномах». Назовите характерные признаки строения генома.

Г) Пользуясь рисунком, раскройте понятие принципа комплементарности.

Рис.2. Последовательность нуклеотидов в молекуле ДНК.

Работа по рисункам и таблицам, показ на слайдах.

Учитель: Биосинтез белка – это пластический обмен, он состоит ид двух этапах:

1. Просмотр анимации о этапах синтеза белка на рибосомах.
2. Анимация «Транскрипция», обобщение.

1) Транскрипциия (переписывание) – биосинтез молекул РНК, осуществляется на молекулах ДНК по принципу матричного синтеза. При помощи ферментов РНК – полимеразы на соответствующих участках молекулы ДНК синтезируются все виды РНК. Затем и РНК и т РНК выходят в цитоплазму, р РНК встраивается в субъединицах рибосом, которые так же выходят в цитоплазму.

2) Анимация (трансляция)

Транскрипция – синтез полипептидных цепей белков на матрице т РНК, согласно генетическому колу, осуществляющий в рибосомах. Транскрипция начинается со стартового кодона – АУГ. Отсюда рибосома прерывисто, триплет за триплетом, движется вдоль молекулы и РНК, что сопровождается ростом полипептидной цепочки. Число аминокислот равно числу триплетов и РНК. Полипептидная цепочка удлиняется до тех пор, пока не закончится  трансляция, и рибосома не дойдет до одного из колонов. После этого синтез белка прекращается .на одной из и РНК, может размещается одновременно несколько рибосом.

 Рис.3. Копирование информации на молекуле ДНК и образование и РНК.

Учитель: Рассмотрите рис.16 стр. и составьте общую схему биосинтеза белка. Дайте определение понятиям: «транскрипция», «трансляция», «биосинтез».

(Один ученик у доски выполняет задание), проверку проводят путем показа слайда схемы и дополнительного пояснения учителя.

Схема.

Решение поисковых обучающих задач.

К доске вызываются 3 учащихся для выполнения задач по карточкам.

Задача 1. В искусственных условиях (вне клетки), удается синтезировать белок, используя для этого готовые, взятые из клеток различных организмов комплексы (и РНК, рибосомы, аминокислоты, АТФ, ферменты). Какой – овечий или кроличий белок будет синтезироваться, если для искусственного синтеза, взять рибосомы кролика, а и РНК, из клеток овцы? Почему получен этот ответ?

Дано:

Компоненты и РНК из клеток овцы

Рибосомы – кролика

Решение:

1. Синтез происходит на рибосомах.
2. Информацию несет и РНК о структуре белка
3. Все комплексы имеются для сборки.

Ответ: будет синтезироваться белок овцы, т.к информацию несет и РНК овцы.

Задача 2. Часть матричной нити молекулы ДНК, состоит из нуклеотидов А-Т-Т-Ц-Ц-Т-Т-А-А-Т-А-Ц-Г. Каков будет порядок нуклеотидов комплексе молекулы РНК?

Решение: А-Т-Т-Ц-Ц-Т-Т-А-А-Т-А-Ц-Г

У-А-А-Т-Г-Ц-А-У-У-У-Г-Ц

Задача 3. Считается, что средний молекулярный вес аминокислоты равен 110, а нуклеотида 300.Объяните что тяжелее: молекула белка или его ген?

Дано:

Ср. мол. масса аминокислоты –110

Нуклеотида – 300

Что тяжелее, молекула белка или его ген?

Решение:

1. Ген – это участок молекулы ДНК.
2. Он кодирует первичную структуру полипептид.
3. Аминокислоты кодируются тремя нуклеотидами.
4. и РНК имеет молекулярный вес – 900.
5. Участок ДНК участвует в синтезе аминокислот. За счет двойной спирали, еще в два раза тяжелее.

Ответ: Молекулярная масса гена будет равняется 1800, что намного тяжелее чем аминокислота.

Задача 4. Сколько содержится аденина, гуанина, цитозина, во фрагменте ДНК, если обнаружено 600 тиминов, который составляет 20% от общего числа нуклеотидов в данной фрагменте молекулы ДНК.

Дано:

Тимин – 600

Сколько А, Г, Ц – ?

Решение:

1. Остаточный процент нуклеотидного состава 100 – 20% равняется 80%.
2. Количество Т-А.
3. Количество А и Ц , составит : 80-20% равняется 60%.
4. Так как А и Ц поровну, тогда 60 делим пополам, что составит по 30%.
5. А в 10% составляет30 нуклеотидов, тогда 30% составит 900 нуклеотидов.

Ответ: А и Т составит по 20%, 600 нуклеотидов, а А-Ц составит по 30%, всего 900 нуклеотидов.

IV. Закрепление материала.

Беседа по вопросам:

1. Что происходит в ядре клетки
2. Что происходит в цитоплазме клетки?
3. Что происходит на рибосоме?
4. Что такое генетический код?
5. Какую структуру имеет полипептидная цепочка, отделяющая от матрицы, молекулы РНК?
6. Какова Роль ферментов в процессе биосинтеза?

V. Подведение итогов урока.

– Оценить степень реализации поставленных задач на занятии целей.

– Оценить работу учеников во время занятия.

VI. Домашнее задание:

Изучить параграф 16, вопросы, подготовится к тесту. Решение задач.

1. При исследовании свойств ДНК ученые обнаружили что молекула обладает тепловой неустойчивостью она разрушается даже при нормальной для организма температуре. Каким образом целостность ДНК сохраняется в организме? Используйте алгоритм системного анализа,

А. составьте подробную схему системы, в которой возникла проблема.

Б. определите проблемный элемент и укажите функцию. Которую необходимо выполнить для решения проблемы.

В. Для получения необходимой информации измените:

• структуру и состав вещества проблемного элемента;
• форму и размеры проблемного элемента и  системы;
• расположение проблемного элемента в системе;
• стадии развития проблемного элемента;
• внесите в систему элементы из других систем и организуйте их взаимодействие с проблемным.

2. Ученые доказали, что в аминокислотной последовательности белков имеет отношение только 10% ДНК. Как вы думаете, какие функции выполняют остальные 90% ДНК?

3. Известно, что у представителей различных видов организмов встречаются белки со сходной первичной структурой. Предложите объяснение этому факту.

Использованая литература:

1. Бухвалов В.А. Общая методика развивающего образования.– Рига: Педагогический центр «Эксперимент», 2003 – 126 с.
2. Бухвалов В.А, Мурашковский Ю.С. Изобретаем черепаху: как применить ТРИЗ в школьном курсе биологии. Книга для учителей и учащихся – Рига, «Эксперимент», 1993.

Метаболизм | Очерки биохимии

Фенилкетонурия (ФКУ) и дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы со средней длиной цепи (MCADD) — два наиболее часто наследуемых нарушения обмена веществ, которым страдает примерно 1 из 10000 новорожденных в Великобритании.

ФКУ — это аминокислотное заболевание, вызванное дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, вызывающим ферментативный блок. Это приводит к снижению метаболизма аминокислоты фенилаланина, вызывая повышенное накопление в крови и головном мозге.Если не лечить новорожденных, это может вызвать задержку развития или повреждение головного мозга. Лечение начинается рано с диеты с низким содержанием белка, дополненной смесью аминокислот с удаленным фенилаланином. Однако небольшая часть людей с диагнозом ФКУ не отвечает на этот предложенный вид лечения. Эти люди обычно имеют дефекты синтеза дигидроптеридинредуктазы или биоптерина, вызывающие нарушение функции фенилаланингидроксилазы. Эти люди также обычно имеют дефекты тирозингидроксилазы, что может привести к дефициту нейротрансмиттеров.Затем этим пациентам требуются дополнительные добавки с нейротрансмиттерами, а также диета с низким содержанием фенилаланина.

MCADD — это пожизненное состояние, которое возникает из-за мутации ацил-CoA-дегидрогеназы со средней длиной цепи (MCAD) при β-окислении жирных кислот. Эта мутация нарушает расщепление жирных кислот со средней длиной цепи в ацетил-КоА. Потеря или недостаточность MCAD снижает окисление жирных ацил-CoA, которые содержат более шести атомов углерода, поскольку первая стадия дегидрирования β-окисления не может происходить.Используя тандемную масс-спектрометрию, можно увидеть, что профиль жирных кислот крови в MCADD показывает накопление C6, C8 и C10: 1. MCADD является основной причиной гипокетотической гипогликемии и может вызывать нарушение функции печени с метаболическим ацидозом, гипераммониемией и внезапной смертью. MCADD особенно опасен во время голодания, когда организм использует запасы гликогена, а свободные жирные кислоты высвобождаются из жировой ткани для получения энергии. Сниженная способность метаболизировать средние жирные кислоты значительно снижает доступность субстратов для кетогенеза, синтеза АТФ и цикла TCA при низкой энергии.Накопление промежуточных продуктов жирных кислот подавляет глюконеогенез, усугубляя гипогликемию. Это накопление может также способствовать сердечно-сосудистым и неврологическим осложнениям, обнаруживаемым в этих условиях. Лечение пациентов с MCADD включает потребление напитков с высоким содержанием сахара и избегание длительных периодов голодания.

Последнее наследственное нарушение обмена веществ, которое мы обсуждаем, встречается гораздо реже и встречается у 1 из 100 000 или 1 50000 новорожденных.Болезнь мочи кленового сиропа (MSUD) возникает из-за дефицита или снижения функции комплекса дегидрогеназы α-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKAD). Это приводит к накоплению аминокислот с разветвленной цепью (BCAA), таких как лейцин, изолейцин и валин, в крови и моче. Название болезни происходит от запаха мочи кленового сиропа из-за избытка BCAA. BCAA потребляются в рационе, богатом белком, в таких продуктах, как мясо, рыба, яйца и молоко. Обычно избыточные аминокислоты расщепляются через аминотрансферазы с разветвленной цепью (BCAT) на α-кетокислоты в митохондриях.На второй стадии катаболизма комплекс BCKAD инициирует окислительное декарбоксилирование α-кетокислот, что приводит к образованию ацетоацетата, ацетил-КоА и сукцинил-КоА. Нормальное функционирование катаболизма аминокислот необходимо для синтеза белка, передачи клеточных сигналов и метаболизма глюкозы. BCKAD состоит из четырех субъединиц. Мутации в каталитических компонентах BCKAD снижают его активность и, следовательно, увеличивают уровни BCAA, проявляясь как MSUD и вызывая дисфункцию иммунной системы, скелетных мышц и центральной нервной системы.По мере накопления токсичных метаболитов, таких как молочная кислота и аммиак, функция иммунных клеток подавляется, вызывая нарушение их регуляции. Скелетные мышцы повреждены, как показали исследования, которые обнаружили уменьшение диаметра мышечных волокон и поражения миофибрилл у крыс MSUD, однако его механизм полностью не изучен. Нарушение регуляции нервной системы, в частности, поражение головного мозга, было связано с накоплением токсичных метаболитов. Однако исследования показали, что образование азот-активных форм у пациентов с MSUD может вызывать морфологические изменения в клетках глиомы C6.Кроме того, у пациентов с MSUD обнаруживаются маркеры окислительного повреждения белков, ДНК и липидов, возможно, в результате продукции свободных радикалов.

Происхождение и эволюция метаболических путей: почему и как первичные клетки построили метаболические пути? | Эволюция: образование и пропаганда

Увлекательно. Захватывающе. Реконструкция истории жизни на Земле представляет собой один из самых интригующих вопросов науки. И еще более интригующим является попытка понять (самые) первые молекулярные шаги, ведущие к первичным клеткам и их ранней эволюции.Существующие клетки представляют собой довольно сложные образования, состоящие из множества различных молекул, которые, однако, должны действовать и взаимодействовать согласованным образом, чтобы обеспечить выживание и воспроизводство клеток (и многоклеточных организмов). В каждый момент клеточной жизни миллиарды молекул превращаются в разные посредством реакций, которые ускоряются (катализируются) так называемыми ферментами, большинство из которых представлены белками. Несмотря на то, что эти белки могут взаимодействовать с множеством различных молекул во время своего хаотического путешествия внутри клетки, они связываются только с конкретными молекулами, представляющими их субстрат , и трансформируют его в другую, отличную молекулу, называемую продуктом (реакции).В целом это верно не для всех ферментов; каждый фермент взаимодействует с одним субстратом, в результате чего образуется определенный продукт. Следовательно, в каждый момент жизни клетки миллиардов субстратов превращаются в миллиардов продуктов с помощью миллиардов молекул ферментов. Эти реакции очень быстрые, и мы можем представить клетку как вязкую среду, в которой эти реакции протекают упорядоченным (и только кажущимся хаотическим) образом. Все эти реакции называются , метаболизм , круговая «сущность» в том смысле, что молекулы могут быть разрушены (катаболизм) для получения энергии и «кирпичиков», необходимых для создания других различных молекул (анаболизм) (рис.1). Таким образом, ясно, что внутри клетки существует «равновесие» между катаболическими и анаболическими реакциями. Таким образом, метаболизм сохранившихся клеток довольно сложен, но мы также можем считать его чрезвычайно упорядоченным. На рисунке 2 показан пример катаболической (разложение глюкозы во время гликолиза) и анаболической (биосинтез аминокислоты гистидина) систем. Как видно из рис. 2, и гликолиз, и биосинтез гистидина протекают по своего рода «каскаду» реакций, в которых разрушение глюкозы и образование гистидина требует последовательного действия различных ферментов, каждый из которых способен катализировать один шаг этого каскада.Набор реакций, начинающихся с субстрата и ведущих к конечному продукту реакции, называется метаболическим путем . В большинстве случаев каждый этап метаболического пути катализируется одним ферментом, который (в трети случаев) представляет собой один белок, кодируемый одним геном (Holliday et al. 2011).

Рис. 1

Схематическое изображение метаболических сетей, существующих в существующих клетках (из http://manet.illinois.edu/pathways.php)

Рис.2

Схематическое изображение катаболического (гликолиза) (из http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?pathway+hsa00010) ( a ) и анаболического пути (биосинтез гистидина) (из http: //www.genome.jp/kegg/pathway/map/map00340.html) ( b ) в гамма-протеобактериях Escherichia coli K12

Если предположить, что существующие и очень сложные клетки произошли от гораздо более простых предковых клеток, можно также предположить, что последние обладали более простым метаболизмом по сравнению с существующим.Это, в свою очередь, означает, что они должны обладать гораздо более простыми геномами, которые, скорее всего, состоят из нескольких сотен генов. Если это так, то возникает вопрос: , почему и , как первичные клетки собрались и эволюционировали в своих метаболических путях? Вопрос можно перефразировать следующим образом: почему и как ранние клетки увеличили количество своих генов и сложность своих геномов? Ответ (ы), которые мы можем попытаться дать на эти вопросы, явно зависит от условий примитивной Земли и того, как выглядели первобытные живые существа.Однако это одна из самых туманных проблем; на самом деле, хотя были предприняты значительные усилия, чтобы понять появление первых живых существ, мы до сих пор не знаем, когда и как возникла жизнь (Peretò et al. 1998). Тем не менее, обычно считается, что первые организмы возникли и заселили водную среду (океаны, реки, пруды и т. Д.), Богатую органическими соединениями, спонтанно образовавшимися в пребиотическом мире. Это гетеротрофное происхождение жизни принято считать и часто называют теорией Опарина – Холдейна (Oparin 1924; Lazcano and Miller 1996).Если эта идея верна, жизнь произошла из изначального супа, содержащего различные органические молекулы (многие из которых используются существующими формами жизни). Этот суп из питательных веществ был доступен для ранних гетеротрофных организмов, поэтому им приходилось проводить минимум биосинтеза. Экспериментальная поддержка этого предложения была получена в 1953 году, когда Миллер (1953) и Юри показали, что аминокислоты и другие органические молекулы образуются в атмосферных условиях, которые, как считается, являются типичными для тех, что существовали на ранней Земле.Первые живые системы, вероятно, действительно произошли непосредственно от изначального бульона и относительно быстро эволюционировали до общего предка, обычно называемого Последним универсальным общим предком (LUCA), сущности, представляющей отправную точку дивергенции всех существующих на Земле форм жизни. (Рис. 3). Если мы предположим, что жизнь возникла в пребиотическом супе, содержащем большую часть, если не все, необходимых малых молекул, то можно предположить большую потенциальную доступность питательных веществ на примитивной Земле, обеспечивающую как рост, так и снабжение энергией большого количества предковые организмы.Мы можем представить себе существование «раннего плавающего живого мира», состоящего из первичных клеток, которые могли бы выглядеть как «мыльные пузыри», вмещающие одну или несколько информационных молекул и выполняющие ограниченное количество метаболических реакций. Эти пузыри были способны делиться, взаимодействовать друг с другом, сливаться и делиться своими геномами и метаболическими способностями, давая начало прогрессивно сложным живым существам. Если этот сценарий верен, то есть первобытные организмы были гетеротрофными и не нуждались в развитии новых и улучшенных метаболических способностей, поскольку большинство необходимых питательных веществ были доступны, мы можем вернуться к двум вопросам, на которые можно ответить, а именно: почему и , как первичные клетки расширили свои метаболические способности и геномы?

Фиг.3

Ориентировочная эволюционная шкала времени от происхождения Земли до разнообразия жизни

Ответ на первый вопрос довольно интуитивно понятен. Действительно, увеличение числа ранних клеток, процветающих на первичном бульоне, привело бы к истощению основных питательных веществ, создавая все более сильное селективное давление, которое, в свою очередь, благоприятствовало (в дарвиновском смысле) тем микроорганизмам, которые стали способны синтезировать эти молекулы. концентрация которого в изначальном супе уменьшалась.Следовательно, происхождение и эволюция основных метаболических путей представляет собой решающий шаг в молекулярной и клеточной эволюции, поскольку это сделало первичные клетки менее зависимыми от экзогенных источников питательных веществ (рис. 4).

Рис. 4

Схематическое изображение сообщества предковых клеток с давлением отбора, допускающим приобретение и распространение нового метаболического признака (изменено из Fondi et al. 2009a)

Но как произошло расширение геномов? В следующем разделе мы сосредоточимся на молекулярных механизмах, которые управляли этим переходом, т.е.е., расширение и уточнение древних метаболических путей, приводящее к структуре существующих метаболических путей.

Регуляция системного метаболизма вегетативной нервной системой, состоящая из афферентной и эфферентной иннервации | Международная иммунология

Абстрактные

Вегетативные нервы, симпатические и парасимпатические, иннервируют органы и регулируют их функции. Стало очевидно, что афферентные и эфферентные сигналы вегетативной нервной системы играют важную роль в регулировании системного метаболизма, тем самым поддерживая гомеостаз на уровне всего тела.Афферентные нервы блуждающего нерва получают сигналы, такие как питательные вещества и гормоны, от периферических органов / тканей, включая желудочно-кишечный тракт и жировую ткань, а затем передают эти сигналы в гипоталамус, регулируя тем самым пищевое поведение. В дополнение к роли в контроле аппетита области в гипоталамусе служат регулирующими центрами как симпатических, так и парасимпатических эфферентных волокон. Эти эфферентные иннервации регулируют функции периферических органов / тканей, таких как островки поджелудочной железы, жировая ткань и печень, которые играют роль в регуляции метаболизма.Более того, недавние данные раскрыли метаболические регуляторные системы, управляемые вегетативными нервными цепями. В этих системах афферентные нервы передают метаболическую информацию от периферических органов в центральную нервную систему (ЦНС), и тем самым ЦНС регулирует функции органа через эфферентные волокна вегетативных нервов. Таким образом, вегетативная нервная система регулирует гомеостаз системного метаболизма, а афферентные и эфферентные волокна играют решающую роль в его регуляции. Кроме того, несколько линий доказательств демонстрируют роль вегетативной нервной системы в регулировании и дисрегуляции иммунной системы.В этом обзоре представлены различные нейронно-опосредованные системы перекрестного взаимодействия органов и систематизированы текущие знания о вегетативном контроле / координации системного метаболизма, уделяя особое внимание вегетативной нервной цепи печень-мозг-панкреатические β-клетки, а также выделяя потенциальная важность связей с нейрональной и иммунной системами.

Введение

Функции органов регулируются не только гуморальными факторами, но и нервными сигналами.Вегетативные нервы, включая симпатические и парасимпатические нервы, иннервируют органы и модулируют функцию органов, регулируя тем самым системный метаболизм.

Пучки вегетативных нервов содержат как афферентные волокна от периферических органов к центральной нервной системе (ЦНС), так и эфферентные волокна от ЦНС к периферическим органам. Афферентные и эфферентные сигналы передают метаболическую информацию от периферических органов к ЦНС и модулируют функции периферических внутренних органов, соответственно, что приводит к регуляции системного метаболизма, а также к поддержанию гомеостаза глюкозы и энергии.

Например, афферентные блуждающие нервы передают сигналы, полученные из желудочно-кишечного тракта, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) (1–4), холецистокинин (CCK) (5, 6), грелин (7). , 8) и механические сигналы, тем самым регулируя режим кормления. Афферентные блуждающие нервы также передают сигналы от гепатопортальной системы, регулируя тем самым метаболизм глюкозы (9). Между тем эфферентные блуждающие нервы регулируют системный гомеостаз глюкозы, усиливая глюкозо-стимулированную секрецию инсулина (GSIS) из β-клеток (10) и активируя синтез гликогена в печени (11).С другой стороны, эфферентные симпатические нервы подавляют секрецию инсулина β-клетками (12, 13) и способствуют выработке глюкозы печенью (14, 15). Кроме того, эфферентные симпатические нервы участвуют в регуляции энергетического метаболизма, способствуя липолизу в белой жировой ткани (WAT) (16) и индуцируя термогенез в коричневой жировой ткани (BAT) (17).

Более того, все больше данных указывает на то, что вегетативные нервные цепи, состоящие из афферентных и эфферентных сигналов, играют важную роль в регуляции глюкозы и энергетического метаболизма.В этих системах афферентные нервы передают метаболическую информацию от периферических органов в ЦНС, и тем самым ЦНС регулирует функции органов через эфферентные волокна вегетативных нервов. Напр., Межорганная автономная цепь β-клеток печени и поджелудочной железы, состоящая из афферентных внутренних нервов от печени и эфферентных блуждающих нервов к поджелудочной железе, регулирует пролиферацию β-клеток поджелудочной железы (18, 19). Кроме того, вегетативные нервные цепи, состоящие из блуждающих афферентных нервов, иннервирующих печень, и эфферентных симпатических нервов, ведущих к жировой ткани, регулируют энергетический обмен (20–23).Между тем, вегетативные нервные цепи, состоящие из блуждающих афферентных нервов, иннервирующих желудочно-кишечный тракт, и эфферентных блуждающих нервов, ведущих к печени, участвуют в производстве глюкозы в печени (24, 25).

В этом обзоре освещаются эти регуляторные механизмы системного метаболизма вегетативными нервами, включая межорганные системы перекрестного взаимодействия, состоящие как из афферентных, так и из эфферентных волокон.

Роль гипоталамуса в регулировании аппетита

В гипоталамусе находится регуляторный центр вегетативных нервов, включая блуждающие нервы.Несколько ядер в гипоталамусе, например дугообразное ядро ​​(ARH), вентромедиальное ядро ​​(VMH) и латеральная область гипоталамуса (LHA) играют важную роль в регуляции системного метаболизма (26).

ARH жизненно важен для контроля кормления. В ARH присутствуют две основные субпопуляции нейронов, регулирующих аппетит. Нейроны, экспрессирующие проопиомеланокортин (POMC), участвуют в стимулировании анорексигенных ответов, тогда как нейроны, экспрессирующие агути-родственный пептид и / или нейропептид Y, способствуют орексигенным ответам (27).Нейроны ARH экспрессируют рецепторы анорексигенных гуморальных факторов, таких как лептин и инсулин, которые секретируются в основном из WAT и островков поджелудочной железы соответственно (28, 29). Нейроны ARH также экспрессируют рецепторы грелина, орексигенного гуморального фактора, который секретируется в основном из желудка (28, 29).

В дополнение к этим гуморальным факторам, регулирующим аппетит, нейроны ARH получают входные данные от солитарного ядра (NTS) ствола головного мозга, по которому передается метаболическая информация от периферических органов (рис.1). Гуморальные факторы, регулирующие аппетит, такие как GLP-1, грелин и CCK, влияют на активность нейронов NTS через афферентные блуждающие нервы как часть парасимпатической нервной системы (28, 29). Таким образом, аппетит сильно регулируется комбинацией этих многочисленных входов в нейроны ARH.

Рис. 1.

Анатомия афферентных блуждающих нервов, связанных с системным метаболизмом. Нейроны ARH получают входные данные от NTS ствола мозга, по которому передается метаболическая информация от периферических органов, таких как части желудочно-кишечного тракта и воротной вены печени.

Рис. 1.

Анатомия афферентных блуждающих нервов, связанных с системным метаболизмом. Нейроны ARH получают входные данные от NTS ствола мозга, по которому передается метаболическая информация от периферических органов, таких как части желудочно-кишечного тракта и воротной вены печени.

Регулирование пищевого поведения афферентными сигналами из желудочно-кишечного тракта

Пучки вегетативных нервов содержат как эфферентные, так и афферентные нервные волокна (30, 31), а афферентные нейрональные сигналы играют важную роль в регуляции системного метаболизма.В частности, как упоминалось выше, афферентные нервы блуждающего нерва получают сигналы, полученные из желудочно-кишечного тракта, такие как сигналы, запускаемые питательными веществами и гормонами, и эти сигналы передаются в NTS в заднем мозге (32, 33).

Афферентные нейроны блуждающего нерва биполярны, и их аксоны возникают из тел клеток узлового ганглия (NG), причем один конец заканчивается в заднем мозге, а другой — в периферических органах (33). Афферентные аксоны блуждающего нерва обнаруживаются по всему желудочно-кишечному тракту, включая желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкий и толстый кишечник, и известно, что афферентные сигналы из желудочно-кишечного тракта передаются в NTS (34).Недавно было показано, что энтероэндокринные клетки, расположенные в желудочно-кишечном тракте, находятся в прямом контакте с афферентными нервами блуждающего нерва через синапсоподобные структуры (35, 36). Некоторые гормоны кишечника, включая GLP-1, CCK и грелин, являются хорошо известными передатчиками регулирующих аппетит сигналов из желудочно-кишечного тракта через афферентный блуждающий нерв, систему, называемую осью кишечник-мозг (рис. 2).

Рис. 2.

Регуляция системного метаболизма посредством афферентной иннервации вегетативных нервов.Афферентные нервы блуждающего нерва получают поступающие из желудочно-кишечного тракта сигналы, такие как питательные вещества и гормоны, и передают эти сигналы к NTS в заднем мозге через ось кишечник-мозг. Блуждающие афферентные нервы от воротной вены печени участвуют в регуляции метаболизма глюкозы. Внутрипортальное введение глюкозы увеличивает клиренс глюкозы во всем организме. Этот эффект, по-видимому, опосредуется афферентными волокнами блуждающего нерва, иннервирующими воротную вену, и называется «гепатопортальным датчиком глюкозы».

Фиг.2.

Регуляция системного метаболизма посредством афферентной иннервации вегетативных нервов. Афферентные нервы блуждающего нерва получают поступающие из желудочно-кишечного тракта сигналы, такие как питательные вещества и гормоны, и передают эти сигналы к NTS в заднем мозге через ось кишечник-мозг. Блуждающие афферентные нервы от воротной вены печени участвуют в регуляции метаболизма глюкозы. Внутрипортальное введение глюкозы увеличивает клиренс глюкозы во всем организме. Этот эффект, по-видимому, опосредуется афферентными волокнами блуждающего нерва, иннервирующими воротную вену, и называется «гепатопортальным датчиком глюкозы».

Энтероэндокринные L-клетки, расположенные в дистальном отделе тощей кишки и подвздошной кишки, секретируют GLP-1 в ответ на поступающие питательные вещества (29). GLP-1 вызывает чувство насыщения, напрямую проникая в мозг и косвенно передавая сигналы через афферентные блуждающие нервы (рис. 2) (37). Рецептор GLP-1 экспрессируется в нейрональных клетках NG, а GLP-1 проявляет свои эффекты через рецепторы GLP-1 на нервных окончаниях, иннервирующих желудочно-кишечный тракт (33, 38). Эффекты внутрибрюшинной (внутрибрюшинной) инъекции GLP-1 на снижение потребления пищи и активацию нейронов ARH подавляются ваготомией как у грызунов (1), так и у людей (2).

Дополнительно либо i.p. введение антагониста рецептора GLP-1 (3) или селективного нокдауна рецептора GLP-1 в афферентных нейронах блуждающего нерва (4) ингибирует аноректический эффект i.p. вводили GLP-1. Эти результаты подтверждают идею о том, что сигнал GLP-1 передается из желудочно-кишечного тракта в ЦНС через афферентные блуждающие нервы. Недавно d-аллюлоза, некалорийный подсластитель, была идентифицирована как выдающийся агент, высвобождающий GLP-1. d-аллюлоза снижает потребление пищи в моделях на животных с ожирением, и этот эффект опосредуется GLP-1, который действует на афферентные блуждающие нервы (39).

CCK секретируется клетками двенадцатиперстной кишки и подвздошной кишки в ответ на такие питательные вещества, как насыщенные жирные кислоты, длинноцепочечные жирные кислоты (40) и аминокислоты (41). CCK связывается с рецепторами CCK1, расположенными на окончаниях афферентных нервов блуждающего нерва (42). Избирательное рассечение афферентных блуждающих нервов посредством вентрального хирургического доступа к стволу головного мозга (5) или системного введения капсаицина (6), специфического нейротоксина для сенсорных нервных волокон, устраняет эффект сытости от i.p. вводили CCK крысам.Таким образом, афферентные нервы блуждающего нерва могут также передавать сигналы сытости, полученные от периферических CCK, в NTS (рис. 2).

Грелин в основном секретируется желудком и вызывает чувство голода. На сегодняшний день установлено, что грелин является единственным орексигенным сигналом от желудочно-кишечного тракта. Уровни грелина в крови повышаются перед едой и снижаются после еды (43). Рецепторы грелина локализуются на афферентных нервах блуждающего нерва (7), а сигналы грелина из желудка передаются в NTS через блуждающие нервы (рис.2) (44, 45). Ваготомия или периферическое применение капсаицина устраняет индуцированное грелином кормление у крыс (7). Кроме того, периферически вводимый грелин не стимулирует прием пищи у пациентов, перенесших полную туловищную ваготомию (8). Таким образом, неповрежденные блуждающие нервы, вероятно, необходимы для индукции сигналов голода периферически вводимым грелином.

Механические сигналы, такие как растяжение и изменение объема органов желудочно-кишечного тракта, также могут активировать афферентные нервы блуждающего нерва, тем самым влияя на аппетит (46, 47).В совокупности многие сигналы, вызванные проглоченной пищей, передаются через ось кишечник-мозг и координированно регулируют пищевое поведение.

Регуляция органов обмена веществ посредством эфферентной иннервации вегетативных нервов

И VMH, и LHA участвуют в регуляции аппетита. С другой стороны, эти ядра также служат вегетативными нервными центрами и регулируют метаболизм периферических органов (48, 49). Нервные волокна, возникающие из VMH, достигают продолговатого мозга через средний мозг и, следовательно, соединяются с преганглионарными симпатическими нервными волокнами.Преганглионарные симпатические нервные волокна соединяются с постганглионарными симпатическими нервными волокнами в симпатических ганглиях, расположенных рядом со спинным мозгом. Между тем, нервные волокна, отходящие от LHA, соединяются с дорсальным двигательным ядром блуждающего нерва (DMV) в продолговатом мозге, откуда берут начало парасимпатические нервы. Преганглионарные блуждающие нервы соединяют постганглионарные блуждающие волокна в парасимпатических ганглиях, расположенных в периферических органах (рис. 3).

Рис. 3.

Анатомия эфферентных симпатических и парасимпатических нервов, связанных с системным метаболизмом.Нервные волокна, возникающие из VMH, достигают продолговатого мозга через средний мозг и, следовательно, соединяются с преганглионарными симпатическими нервными волокнами. Преганглионарные симпатические нервные волокна соединяются с постганглионарными симпатическими нервными волокнами в симпатических ганглиях, расположенных рядом со спинным мозгом. Между тем нервные волокна, отходящие от LHA, соединяются с DMV в продолговатом мозге, откуда берут начало парасимпатические нервы. Преганглионарные блуждающие нервы соединяют постганглионарные блуждающие волокна в парасимпатических ганглиях, расположенных в периферических органах.

Рис. 3.

Анатомия эфферентных симпатических и парасимпатических нервов, связанных с системным метаболизмом. Нервные волокна, возникающие из VMH, достигают продолговатого мозга через средний мозг и, следовательно, соединяются с преганглионарными симпатическими нервными волокнами. Преганглионарные симпатические нервные волокна соединяются с постганглионарными симпатическими нервными волокнами в симпатических ганглиях, расположенных рядом со спинным мозгом. Между тем нервные волокна, отходящие от LHA, соединяются с DMV в продолговатом мозге, откуда берут начало парасимпатические нервы.Преганглионарные блуждающие нервы соединяют постганглионарные блуждающие волокна в парасимпатических ганглиях, расположенных в периферических органах.

В условиях голодания симпатические нервы активируются у животных, чтобы поддерживать снабжение органов питательными веществами (50). Симпатические нервы повышают уровень питательных веществ в крови, включая липиды и глюкозу, что позволяет тканям, таким как мозг и мышцы, легче усваивать эти питательные вещества (51). Одновременно симпатические нервы усиливают кровоток, увеличивая частоту сердечных сокращений и артериальное давление, что способствует притоку питательных веществ в органы (52).

Напротив, парасимпатические нервы способствуют хранению гликогена в печени (48), чтобы обеспечить организм глюкозой в случае чрезвычайных ситуаций или голода в будущем. Кроме того, парасимпатические нервы, по-видимому, усиливают некоторые реакции после кормления, такие как подвижность гладких мышц ЖКТ, секреция пищеварительной жидкости и атоничность препилорического сфинктера, тем самым способствуя всасыванию проглоченной пищи (53).

В следующих разделах описывается регуляция каждого метаболического органа посредством эфферентной иннервации вегетативных нервов.

Островки поджелудочной железы

Инсулин — это гормон, который снижает уровень глюкозы в крови и секретируется β-клетками островков поджелудочной железы. Инсулин вызывает анаболические реакции, способствуя захвату глюкозы периферическими тканями и подавляя выработку глюкозы в печени.

Островки поджелудочной железы обильно иннервируются симпатическими и парасимпатическими нервами как у людей (54), так и у грызунов (55). Парасимпатические и симпатические нервы, иннервирующие островки поджелудочной железы, являются блуждающими и чревными, соответственно, и эти вегетативные нервы участвуют в регуляции секреции инсулина (рис.4) (10).

Рис. 4.

Регуляция метаболических органов посредством эфферентной иннервации вегетативных нервов. В целом симпатические нервы увеличивают количество питательных факторов крови, таких как липиды и глюкоза, за счет стимулирования липолиза и глюконеогенеза. Это позволяет органам, таким как мозг и мышцы, легче поглощать питательные вещества в чрезвычайных ситуациях или в условиях голода. Подавление секреции инсулина косвенно участвует в этих процессах. Напротив, парасимпатические нервы подавляют глюконеогенез и способствуют хранению гликогена в печени, обеспечивая доставку питательных веществ всему телу в случае чрезвычайной ситуации в будущем.В эти процессы косвенно участвует стимуляция секреции инсулина.

Рис. 4.

Регуляция метаболических органов посредством эфферентной иннервации вегетативных нервов. В целом симпатические нервы увеличивают количество питательных факторов крови, таких как липиды и глюкоза, за счет стимулирования липолиза и глюконеогенеза. Это позволяет органам, таким как мозг и мышцы, легче поглощать питательные вещества в чрезвычайных ситуациях или в условиях голода. Подавление секреции инсулина косвенно участвует в этих процессах.Напротив, парасимпатические нервы подавляют глюконеогенез и способствуют хранению гликогена в печени, обеспечивая доставку питательных веществ всему телу в случае чрезвычайной ситуации в будущем. В эти процессы косвенно участвует стимуляция секреции инсулина.

Во время кормления ацетилхолин высвобождается из окончаний блуждающего нерва, тем самым усиливая GSIS (56, 57) из β-клеток посредством механизма, зависимого от мускаринового рецептора 3 (M3R) (58). M3R представляет собой Gq-связанный рецептор, связанный с G-белком (GPCR), и связанная с M3R фосфолипаза C опосредует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) в плазматической мембране при стимуляции ацетилхолином.Гидролиз PIP2 приводит к образованию 1,4,5-инозитолтрифосфата (IP3) (59, 60). IP3, который представляет собой гидрофильную молекулу, диффундирует в цитоплазму и связывается с рецептором IP3 на мембране эндоплазматического ретикулума (ER), что приводит к высвобождению Ca ²⁺ из ER. Результирующее увеличение внутриклеточной концентрации Ca ²⁺ способствует GSIS (61–63). Блуждающие нервы также индуцируют секрецию глюкагона α-клетками островков поджелудочной железы (64, 65), вероятно, посредством немускаринового механизма (рис.4) (66).

Известно, что блуждающие нервы изменяют секрецию инсулина не только тогда, когда проглоченная пища достигает желудочно-кишечного тракта, но также и до того, как пища проглочена. Секреция инсулина после и до приема пищи называется кишечной и головной фазами секреции инсулина соответственно. В головной фазе блуждающие нервы стимулируются сигналами, вызываемыми зрительными, обонятельными и вкусовыми ощущениями (67, 68). Секреция инсулина в головной фазе может быть необходима для быстрого регулирования метаболизма глюкозы после приема пищи.Действительно, ранее сообщалось о значении секреции головного инсулина в регуляции уровня глюкозы в крови после еды у людей (69, 70).

Островки поджелудочной железы также иннервируются внутренними нервами, которые являются симпатическими. Симпатические нервы выделяют норадреналин, катехоламин, который стимулирует секрецию глюкагона α-клетками в островках поджелудочной железы (71, 72), подавляя секрецию инсулина β-клетками через адренергические рецепторы (рис. 4) (12, 13). Адренергические рецепторы представляют собой GPCR и подразделяются на подсемейства α-адренергических и β-адренергических рецепторов.Α-адренорецепторы и β-адренорецепторы далее делятся на несколько подтипов, и связанные G-белки различаются между этими подтипами. На β-клетках α-адренорецепторы экспрессируются в большей степени, чем β-адренорецепторы (73). Электрическая стимуляция внутренних нервов подавляет GSIS, а альфа-блокатор фентоламин подавляет это подавление (74). Кроме того, для подавления GSIS достаточно селективного агониста α2-адренорецепторов, клонидина (75). Следовательно, подавление секреции инсулина адренергическими сигналами опосредуется механизмом, зависимым от α2-адренорецепторов.

Хотя роль симпатической иннервации в базальной или постпищевой секреции инсулина остается неясной, симпатические нервы могут предотвращать снижение уровня глюкозы в крови во время физических упражнений или в гипогликемических состояниях, подавляя секрецию инсулина и способствуя секреции глюкагона (76).

Жировая ткань

Жировая ткань в высокой степени регулируется как нервной, так и иммунной системами; последний — за счет секреции цитокинов, таких как IL-6, TNF-α, IL-10 и антагониста рецептора IL-1 (IL-1Ra) (77).Жировая ткань подразделяется на WAT и BAT. Цитоплазма белых адипоцитов богата липидами, тогда как коричневые адипоциты содержат большое количество митохондрий и меньшее количество липидов, чем WAT. Когда животные испытывают нехватку энергии, норадреналин высвобождается из симпатических нервных окончаний, что приводит к липолизу триацилглицерина (TG) до свободных жирных кислот (FFA) и глицерина в WAT. Этот липолитический ответ повышает концентрацию в крови питательных веществ, полученных из жировой ткани, которые затем распределяются по различным органам (48).

В WAT симпатические нервы вызывают липолитические эффекты через β-адренорецепторы (рис. 4). β1-адренергические, β2-адренергические и β3-адренергические рецепторы все экспрессируются в WAT (78–80). Норадреналин, который высвобождается из симпатических нервных окончаний, активирует аденилатциклазу и повышает уровень цитоплазматического цАМФ. Следовательно, активируется цАМФ-зависимая протеинкиназа А, что приводит к активации гормоночувствительной липазы. Эта липаза действует как фермент, ограничивающий скорость липолитического ответа, который гидролизует TG до FFA и глицерина (16).

BAT более плотно иннервируется симпатическими нервами, чем WAT. Когда животным необходимо поддерживать температуру тела, например, при воздействии холода, симпатические нервы вызывают термогенез BAT посредством механизма, зависимого от β3-адренорецепторов (рис. 4) (17). Хотя ранее считалось, что у людей BAT существует только в младенчестве и исчезает в зрелом возрасте, несколько исследовательских групп показали, что функционально активные BAT существуют и у взрослых людей (81–84).Поскольку количество BAT обратно пропорционально индексу массы тела у людей (81–84), BAT предположительно участвует в энергетическом гомеостазе.

Недавно был открыт новый тип адипоцитов, «бежевый адипоцит» (85). Бежевые клетки появляются в WAT в ответ на различные стимулы, такие как простуда или агонист β3-адренорецепторов (85). Исследователи уделяют большое внимание бежевым адипоцитам в связи с их значением в патофизиологии ожирения у людей (86–88).

Неясно, иннервируют ли парасимпатические волокна WAT (89).Kreier и др. . показали, что инъекция вируса псевдобешенства или флюороголда, двух ретроградных транс-нейрональных индикаторов, во внутрибрюшные жировые подушечки крыс маркирует DMV, предполагая, что WAT иннервируется блуждающими нервами (90). Однако Джордано и др. . не обнаружили гистологических свидетельств маркеров блуждающего нерва, таких как везикулярные переносчики ацетилхолина или вазоактивный кишечный пептид (VIP), в WAT (91). Таким образом, в настоящее время роль вагусных сигналов в WAT остается спорной.

Печень

Сигналы симпатических нервов прямо и косвенно способствуют выработке глюкозы в печени, тем самым повышая концентрацию глюкозы в крови (рис. 4). Электрическая стимуляция внутренних нервов, которые являются симпатическими и иннервируют печень, усиливает гликогенолиз за счет активации гликогенфосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к повышению концентрации глюкозы в крови (14, 15). Норадреналин, полученный из внутренних нервов, оказывает свое действие на печень непосредственно через α1-адренорецепторы, которые представляют собой Gq-связанные GPCR (92), экспрессируемые в гепатоцитах.Кроме того, симпатические нервы способствуют секреции глюкагона (как упоминалось выше) и адреналина α-клетками поджелудочной железы и мозговым веществом надпочечников, соответственно, косвенно повышая выработку глюкозы в печени. Поскольку адреналин, полученный из мозгового вещества надпочечников, проявляет свои эффекты через β2-адренергический рецептор (92), катехоламины, вероятно, способствуют производству глюкозы в печени в координации с передачей сигналов как α1-адренергических, так и β2-адренергических рецепторов в печени.

Парасимпатические нервные сигналы способствуют синтезу гликогена в печени (рис.4). Парасимпатические волокна, иннервирующие печень, блуждающие. Сигналы блуждающего нерва активируют гликогенсинтазу (11), фермент, ограничивающий скорость пути синтеза гликогена. M3R представляет собой подтип мускариновых рецепторов, экспрессирующийся в основном в гепатоцитах мышей. Однако никаких значительных метаболических различий, включая содержание гликогена в печени, не наблюдалось у мышей, лишенных M3R в гепатоцитах (93). Таким образом, выяснение молекулярных механизмов, с помощью которых сигналы блуждающего нерва способствуют синтезу гликогена в печени, требует дальнейшего изучения.

Сигналы блуждающего нерва участвуют в регуляции регенерации печени. Гепатоциты заметно разрастаются после травмы, особенно на ранней стадии регенерации печени. Сообщается, что эта выраженная пролиферация гепатоцитов подавляется ваготомией по ветви печени (94, 95). Молекулярный механизм, лежащий в основе регенерации печени, опосредованной сигналами блуждающего нерва, был недавно выяснен (96). Сигналы блуждающего нерва способствуют высвобождению IL-6 из печеночных макрофагов, а IL-6 активирует boxM1 вилки гепатоцитов (FoxM1), фактор транскрипции, который имеет решающее значение для развития клеточного цикла и способствует регенерации печени.Примечательно, что этот механизм обеспечивает выживаемость после тяжелого повреждения органа (96). Таким образом, этот многоступенчатый механизм с участием блуждающих нервов способствует быстрой регенерации печени, тем самым поддерживая выживание всего организма после тяжелого повреждения печени.

Регуляция системного метаболизма афферентными сигналами гепатопортальной системы

Афферентные нервы блуждающего нерва иннервируют не только органы желудочно-кишечного тракта, но и воротную вену печени. Введение в воротную вену питательных веществ и гуморальных факторов, таких как глюкоза (97), аминокислоты (98, 99) и GLP-1 (100), влияет на афферентные блуждающие нервы.Внутрипортальное введение глюкозы увеличивает клиренс глюкозы во всем организме. Этот эффект, по-видимому, опосредован афферентными волокнами блуждающего нерва, иннервирующими воротную вену, которые составляют «гепатопортальный датчик глюкозы» (рис. 2) (9). Этот сенсор увеличивает системную утилизацию глюкозы, стимулируя ее усвоение печенью (101), блокируя секрецию как адреналина, так и норадреналина (102, 103) и стимулируя утилизацию глюкозы мышечными тканями (104, 105).

Интересно, что недавнее исследование показало, что интрапортальное введение l-аргинина активирует нейрональные клетки коры островка и что эффект l-аргинина блокируется перерезкой общей печеночной ветви блуждающего нерва (106).Эти результаты показывают, что сигналы о питательных веществах, передаваемые из воротной вены, достигают не только гипоталамуса, но и коры головного мозга. Это исследование также показало, что интрапортальная инфузия CCK активировала нейрональные клетки в дорсомедиальном гипоталамусе, но не в коре островка, и это действие CCK было отменено ваготомией. Соответственно, афференты блуждающего нерва активируют различные области мозга в зависимости от периферических стимулов. В этом контексте молекулярное разнообразие афферентных нейронов блуждающего нерва, иннервирующих органы желудочно-кишечного тракта, недавно было выяснено с помощью оптогенетических методов, визуализации in vivo, NG и генетически управляемого анатомического картирования (107).Таким образом, афферентные нервы блуждающего нерва хорошо настроены для передачи определенной информации от периферических органов.

Регуляция системного метаболизма афферентными сигналами от WAT

Как упоминалось выше, WAT получает симпатическую иннервацию, и механизмы липолиза, опосредованного эфферентными симпатическими сигналами, интенсивно изучаются. С другой стороны, лишь несколько исследований были сосредоточены на афферентных нервных сигналах от жировой ткани. Было продемонстрировано, что нервные афферентные сигналы от внутрибрюшной жировой ткани к ЦНС модулируют потребление пищи, влияя на чувствительность гипоталамуса к лептину (108).Опосредованная аденовирусом экспрессия разобщающего белка 1 (UCP1) в жировых подушках придатка яичка мышей улучшает резистентность гипоталамуса к лептину, вызванную кормлением с высоким содержанием жиров (HFD). Местное расслоение или фармакологическая деафферентация нервов от жировых подушечек придатка яичка устраняет повышенную HFD-индуцированную резистентность к лептину в ответ на экспрессию UCP1 жировой ткани (108). Это исследование представило внутрибрюшные жировые ткани как орган, регулирующий потребление пищи не только адипокинами, но и сигналами нейронов.

Регуляция системного метаболизма с помощью нейронального реле из печени, состоящего из афферентных и эфферентных нервов

Концепция, согласно которой реле афферентных и эфферентных сигналов играют важную роль в регулировании метаболизма глюкозы и энергии на уровне всего тела, была недавно предложена и получает признание.

Растущее количество доказательств, включая результаты, полученные в нашей лаборатории, показывают, что печень играет роль не только как приемник, но и как передатчик нейронных сигналов в вегетативных нервных цепях, состоящих как из афферентных, так и из эфферентных волокон.Во-первых, несколько исследований показали, что вегетативные нервные цепи участвуют в энергетическом обмене. Опосредованная аденовирусом экспрессия рецептора γ2, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ2), в печени приводит к накоплению липидов в печени, снижению периферического ожирения и повышению периферической чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе. Эти фенотипы притупляются хирургической денервацией или селективной фармакологической деафферентацией блуждающих волокон, иннервирующих печень, или введением блокатора β-адренорецепторов.Таким образом, экспрессия PPARγ2 в печени, то есть накопление липидов в печени, стимулирует афферентные блуждающие нервы, передавая метаболическую информацию в ЦНС, и тем самым предотвращает развитие ожирения и периферической инсулинорезистентности через эфферентные симпатические нервные пути (рис. 5A) (20).

Рис. 5.

Регуляция системного метаболизма вегетативными нервными цепями, состоящими как из эфферентных, так и из афферентных волокон. (A) Печень служит передатчиком нейронных сигналов в вегетативных нервных цепях, состоящих как из афферентных, так и из эфферентных волокон вегетативных нервов, и участвует в энергетическом обмене и регуляции артериального давления.Стрелки одного цвета указывают на отдельный вегетативный нервный контур. (B) Блуждающие афферентные нервы, иннервирующие желудочно-кишечный тракт, передают метаболическую информацию блуждающим эфферентным нервам, иннервирующим печень на уровне ЦНС, составляя цепь автономных нервов кишечник-мозг-печень. Этот нервный контур регулирует выработку глюкозы в печени.

Рис. 5.

Регуляция системного метаболизма вегетативными нервными цепями, состоящими как из эфферентных, так и из афферентных волокон. (A) Печень служит передатчиком нейронных сигналов в вегетативных нервных цепях, состоящих как из афферентных, так и из эфферентных волокон вегетативных нервов, и участвует в энергетическом обмене и регуляции артериального давления.Стрелки одного цвета указывают на отдельный вегетативный нервный контур. (B) Блуждающие афферентные нервы, иннервирующие желудочно-кишечный тракт, передают метаболическую информацию блуждающим эфферентным нервам, иннервирующим печень на уровне ЦНС, составляя цепь автономных нервов кишечник-мозг-печень. Этот нервный контур регулирует выработку глюкозы в печени.

Поскольку экспрессия PPARγ2 в печени физиологически связана с ожирением, это нейронное реле, по-видимому, действует как защитный механизм против избыточного потребления калорий.С другой стороны, этот нервный контур, как сообщается, также участвует в повышении артериального давления во время развития ожирения (рис. 5A) (109). Таким образом, по иронии судьбы, система обратной связи для поддержания энергетического гомеостаза вызывает гипертензию, главный фенотип метаболического синдрома.

Афферентные волокна блуждающего нерва, иннервирующие печень, также участвуют в индуцированной глюкокортикоидами инсулинорезистентности и гипертензии. Фармакологические или хирургические нарушения афферентных волокон блуждающего нерва, иннервирующих печень, предотвращают эти индуцированные глюкокортикоидами метаболические фенотипы.Печеночная экспрессия PPARα в этом механизме, по-видимому, участвует в активации афферентных блуждающих нервов (рис. 5A) (110).

Кормление HFD увеличивает экспрессию печеночной глюкокиназы (GK) у мышей. Опосредованная аденовирусом экспрессия GK в печени снижает адаптивный термогенез за счет уменьшения связанных с термогенезом генов в BAT. Повышающая регуляция GK в печени снижает как активность нейронов в ядре бледного шва, симпатического центра, предположительно ответственного за термогенез BAT, так и оборот норадреналина в BAT.Кроме того, хирургическая денервация блуждающих волокон, иннервирующих печень, притупляет снижение адаптивного термогенеза в ответ на экспрессию GK в печени. Эти результаты показывают, что это межорганное взаимодействие печени и BAT достигается с помощью вегетативной нервной цепи, состоящей из афферентных блуждающих нервов от печени и эфферентных симпатических нервов к BAT (Fig. 5A) (21). Это реле нейронов печень-мозг-BAT может служить в качестве энергосберегающей системы у животных и способствовать определению предрасположенности к ожирению.

В поддержку этого мнения, когда содержание гликогена в печени снижается голоданием, липолиз в WAT увеличивается за счет нейронального реле, состоящего из афферентных блуждающих нервов от печени и эфферентных симпатических нервов, обеспечивающих иннервацию WAT (рис. 5A). Напротив, увеличение содержания гликогена в печени ингибирует эту ретрансляцию нейронов печень-мозг-WAT (22). Таким образом, содержание гликогена в печени играет роль в переключении источника топлива с гликогена на триглицериды в условиях голодания через нейронный ретранслятор.

Помимо накопления липидов и углеводов в печени, повышенное поглощение аминокислот печенью влияет на системный метаболизм липидов через нервный контур, состоящий как из афферентных, так и из эфферентных волокон (23). Таким образом, печень может функционировать как метаболический сенсор, ведущий к передаче информации о метаболизме глюкозы, липидов и аминокислот в ЦНС.

Регуляция системного метаболизма с помощью нейронального реле из желудочно-кишечного тракта, состоящего из афферентных и эфферентных нервов

Афферентные волокна блуждающего нерва, иннервирующие желудочно-кишечный тракт, также передают метаболическую информацию к эфферентным волокнам блуждающего нерва, иннервирующим печень на уровне ЦНС, составляя цепь автономных нервов кишечник – мозг – печень.Этот нервный контур регулирует выработку глюкозы в печени. Инфузия липидов из верхних отделов кишечника снижает выработку глюкозы в печени посредством механизма, зависящего от вегетативной нервной цепи кишечник – мозг – печень (рис. 5B) (24). Кроме того, введение CCK-8, биологически активной формы CCK, в двенадцатиперстную кишку также снижает продукцию глюкозы в печени через этот вегетативный нервный контур (рис. 5B) (25). Эффекты снижения выработки глюкозы в печени липидами и CCK-8 нарушаются у грызунов, получавших HFD (24, 25), что свидетельствует о значении этой нервной цепи в нарушении толерантности к глюкозе при статусе ожирения.

Рецептор GLP-1 расположен на афферентных окончаниях блуждающего нерва в портальной области, и введение антагониста рецептора GLP-1 в воротную вену усугубляет непереносимость глюкозы у крыс (111). Недавние сообщения предполагают, что рецепторы GLP-1, экспрессируемые на афферентных волокнах блуждающего нерва, иннервирующие воротную вену, участвуют в опосредованном GLP-1 усилении GSIS (112, 113). В этой системе усиление GSIS опосредуется эфферентными волокнами блуждающего нерва, иннервирующими поджелудочную железу (113). Следовательно, усиление GSIS с помощью GLP-1 происходит, по крайней мере частично, через вегетативный нервный контур воротная вена-мозг-поджелудочная железа.

Сообщалось о роли афферентных блуждающих нервов в опосредовании фармакологических эффектов некоторых лекарств. Хотя метформин является антидиабетическим препаратом, наиболее широко используемым при диабете 2 типа, механизм, с помощью которого метформин снижает уровень глюкозы, полностью не изучен. Недавнее исследование показало, что метформин активирует форму дуоденальной 5′-AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), тем самым снижая выработку глюкозы в печени через автономную нервную цепь кишечник-мозг-печень, состоящую из афферентных блуждающих нервов от кишечника и эфферентных блуждающих нервов. в печень (рис.5Б) (114). Кроме того, та же исследовательская группа сообщила, что ресвератрол, сильный антиоксидант, также снижает выработку глюкозы в печени посредством аналогичного механизма (рис. 5B) (115).

Регулирование пролиферации β-клеток вегетативным нервным контуром печень-мозг-панкреатические β-клетки

В инсулинорезистентных состояниях, таких как ожирение, β-клетки пролиферируют и секретируют больше инсулина, чтобы удовлетворить повышенную системную потребность в инсулине (116), что позволяет поддерживать гомеостаз глюкозы.Однако механизм (ы), с помощью которого ожирение вызывает компенсаторные реакции β-клеток, до конца не изучен.

Путь внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK) является одним из путей митоген-активируемых протеинкиназ (117). Путь ERK в печени активирован в нескольких моделях ожирения на мышах (18, 118). Ранее мы показали, что пролиферация β-клеток заметно усиливается активацией печеночного пути ERK (18, 119). Печеночные ERK-активированные мыши демонстрируют сильное усиление как GSIS, так и пролиферации β-клеток.Хирургическая денервация блуждающих волокон, иннервирующих поджелудочную железу, или селективная фармакологическая деафферентация чревных нервов капсаицином значительно подавляют усиление как GSIS, так и пролиферации β-клеток у мышей, активируемых ERK в печени. Таким образом, этот межорганный перекрестный обмен между печенью и β-клетками поджелудочной железы опосредуется через вегетативную нервную цепь, состоящую из афферентных внутренних нервов от печени и эфферентных блуждающих нервов к поджелудочной железе (рис. 6).

Рис.6.

Регулирование пролиферации β-клеток вегетативным нервным контуром печень-мозг-панкреатические β-клетки. Путь ERK в печени активируется при развитии ожирения. Нейрональные сигналы, запускаемые активацией печеночной ERK, передаются в мозг через афферентные волокна внутренних нервов. После модуляции этих сигналов в головном мозге эфферентные волокна блуждающих нервов передают их β-клеткам поджелудочной железы и тем самым вызывают компенсаторные реакции β-клеток, такие как секреция инсулина и пролиферация β-клеток.В этой системе блуждающие нервы высвобождают множество нервных факторов, включая ацетилхолин, PACAP и VIP, и активируют путь β-клеток FoxM1, тем самым способствуя компенсаторной пролиферации β-клеток.

Рис. 6.

Регулирование пролиферации β-клеток вегетативным нервным контуром печень-мозг-панкреатические β-клетки. Путь ERK в печени активируется при развитии ожирения. Нейрональные сигналы, запускаемые активацией печеночной ERK, передаются в мозг через афферентные волокна внутренних нервов.После модуляции этих сигналов в головном мозге эфферентные волокна блуждающих нервов передают их β-клеткам поджелудочной железы и тем самым вызывают компенсаторные реакции β-клеток, такие как секреция инсулина и пролиферация β-клеток. В этой системе блуждающие нервы высвобождают множество нервных факторов, включая ацетилхолин, PACAP и VIP, и активируют путь β-клеток FoxM1, тем самым способствуя компенсаторной пролиферации β-клеток.

Важно отметить, что блокирование этой вегетативной нервной цепи подавляет компенсаторную пролиферацию β-клеток наряду с развитием ожирения у мышей.Следовательно, эта вегетативная нервная цепь печень-мозг-панкреатические β-клетки действительно участвует в увеличении массы β-клеток, связанном с развитием ожирения. Кроме того, стимуляция этого вегетативного нервного контура посредством опосредованной аденовирусом активации печеночной ERK заметно снижает уровни глюкозы в крови в нескольких моделях инсулино-дефицитного диабета на мышах. Таким образом, есть надежда, что манипулирование этим вегетативным нервным контуром приведет к разработке новых и эффективных терапевтических стратегий для лечения инсулино-дефицитного диабета.

Недавно мы выяснили молекулярный механизм, посредством которого эфферентные сигналы блуждающего нерва в этой системе усиливают пролиферацию β-клеток. FoxM1 и его гены-мишени были значительно увеличены в изолированных островках поджелудочной железы как у мышей, активированных печеночным ERK, так и у мышей ob / ob, мышиной модели ожирения (19). Примечательно, что ингибирование вегетативной нервной цепи печень – β-клетки блокирует повышающую регуляцию пути β-клетки FoxM1 как у мышей, активируемых печеночными ERK, так и у мышей ob / ob. Кроме того, индуцированная ожирением пролиферация β-клеток явно нарушена у мышей, у которых специфический для β-клеток нокаут FoxM1 может быть индуцирован тамоксифеном, что указывает на то, что в условиях ожирения сигналы блуждающего нерва усиливают пролиферацию β-клеток через FoxM1. -зависимый механизм (рис.6). Мы также продемонстрировали, что комбинации нескольких нейромедиаторов блуждающего нерва, например ацетилхолин, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP) и VIP, способствуют пролиферации β-клеток посредством FoxM1-зависимого механизма (рис. 6). Таким образом, блуждающие нервы высвобождают несколько нейротрансмиттеров, тем самым способствуя компенсаторной пролиферации β-клеток во время развития ожирения.

Блуждающие нервы, иннервирующие островки поджелудочной железы, заканчиваются парасимпатическими ганглиями (120).Используя метод очистки тканей CUBIC (121), мы сделали любопытное наблюдение: парасимпатические ганглии расположены в основном вблизи островков. Таким образом, используя блуждающую систему в поджелудочной железе (19), которая высвобождает множество нейротрансмиттеров, достигая высоких концентраций этих факторов локально вокруг β-клеток, мы сочли вероятным, что несколько путей в β-клетках стимулируются одновременно, что приводит к эффективному и избирательная пролиферация β-клеток.

Возможное участие системного метаболизма, регулируемого вегетативными нервами, в иммунной системе

Вегетативная нервная система также играет важную роль в регулировании иммунной системы.Некоторые типы иммунных клеток, такие как макрофаги и Т-клетки, экспрессируют рецепторы нейротрансмиттеров, а нервные импульсы регулируют выработку цитокинов (122–125). Кроме того, «воспалительный рефлекс», который генерируется вегетативными нервными цепями, состоящими как из афферентных, так и из эфферентных блуждающих нервов, участвует в регулировании иммунитета и воспаления (124, 126).

Электрическая стимуляция блуждающих нервов отрицательно регулирует иммунные ответы при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника, на животных моделях (126–128).Используя преимущества этих знаний, стимуляция блуждающего нерва использовалась для лечения пациентов с ревматоидным артритом (129) и воспалительными заболеваниями кишечника (130) путем подавления статуса активации иммунных клеток в селезенке и кишечном тракте. Недавно, в контексте воспалительных заболеваний кишечника, группа Канаи продемонстрировала, что печеночные афферентные нервы блуждающего нерва играют роль в восприятии кишечного микроокружения, чтобы поддерживать регуляторные Т-клетки (клетки T _reg ), регулируя нишу этих клеток (131).Авторы также предположили, что система, поддерживающая клетки T _reg , обеспечивается вегетативной нервной цепью, состоящей из афферентных блуждающих нервов от печени и эфферентных блуждающих нервов к желудочно-кишечному тракту (131). Таким образом, концепции «нейроиммунной системы» в настоящее время уделяется значительное внимание.

Глюкоза необходима для функций всех клеток, включая иммунные. Например, Т-клетки требуют больших затрат энергии для их активации, пролиферации и секреции цитокинов (132).В этом отношении вполне вероятно, что системный метаболизм косвенно играет роль в регулировании иммунной системы. И наоборот, иммунные клетки участвуют в контроле термогенной активности BAT и бежевых адипоцитов. Привлечение эозинофилов, врожденных лимфоидных клеток 2 типа и инвариантных естественных Т-клеток-киллеров активирует макрофаги M2, которые связаны с активацией BAT и потемнением WAT (133). С другой стороны, провоспалительные цитокины, продуцируемые иммунными клетками, такие как макрофаги M1, ингибируют норадренергическую передачу сигналов, тем самым подавляя термогенную активность BAT и бежевой жировой ткани.Более того, активированные адипоциты у тучных животных демонстрируют повышенную экспрессию Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), что приводит к продукции провоспалительных факторов, таких как TNF-α, IL-6, CCL2, CCL5 и CCL11 (134). Эти молекулы ухудшают патологические состояния метаболических заболеваний за счет активации иммунной системы.

Таким образом, системный метаболизм и иммунная система влияют друг на друга, регулируя гомеостаз всего тела. Кроме того, вероятно, что нарушение взаимодействия между системным метаболизмом и иммунной системой приводит к патологическим состояниям, таким как инфекционные, аутоиммунные и метаболические заболевания.Учитывая важную роль вегетативной нервной системы как в системном метаболизме, так и в иммунной системе, вегетативная нервная система может участвовать в скоординированной регуляции иммуно-метаболических взаимодействий. Для уточнения этих механизмов необходимы дальнейшие исследования.

Заключение

Как описано в этом обзоре, недавно полученные данные прояснили механизмы систем метаболической регуляции, в которых афферентные вегетативные нервы передают метаболическую информацию от периферических органов к ЦНС, а ЦНС, в свою очередь, регулирует функции органов через эфферентные вегетативные нервы (135). .Помимо регуляции метаболизма, в настоящее время большое внимание привлекает важность связей между нейрональной и иммунной системами.

Электрическая стимуляция афферентных или эфферентных волокон вегетативных нервов недавно стала применяться в клинических условиях. Например, стимуляция афферентных блуждающих нервов применяется при лечении эпилепсии и депрессии (136–139). С другой стороны, стимуляция эфферентного блуждающего нерва используется при ревматоидном артрите, воспалительном заболевании кишечника (139) и сердечной аритмии (140).Совсем недавно было разработано поддиафрагмально имплантированное электрическое устройство, которое деактивирует эфферентные блуждающие нервы, для снижения веса и оказывает свой эффект, подавляя моторику желудочно-кишечного тракта у пациентов с ожирением (141). Следовательно, модуляция афферентных и эфферентных волокон вегетативных нервов, а также вегетативных нервных цепей, как описано выше, является потенциальным вариантом лечения нескольких метаболических заболеваний, а также заболеваний, связанных с иммунитетом. В частности, стимуляция вегетативной нервной цепи печень-мозг-панкреатические β-клетки является многообещающим вариантом лечения инсулино-дефицитного диабета.

Некоторые вопросы, касающиеся этих систем, требуют дальнейшего изучения. Например, пути ЦНС, участвующие в этих вегетативных нервных цепях, остаются в значительной степени неизвестными. Кроме того, необходимо изучить молекулярные механизмы, с помощью которых активируются афферентные нервные волокна в этих цепях. Дальнейшие исследования, направленные на выяснение этих вопросов, могут облегчить понимание как метаболического гомеостаза, так и патогенеза метаболических заболеваний. Точно так же эти механизмы можно использовать для понимания иммунного гомеостаза и патогенеза аутоиммунных заболеваний.

Благодарность

Авторы благодарят профессора Масааки Мураками (Университет Хоккайдо) за полезные советы относительно описания иммунных клеток, цитокинов и аутоиммунных заболеваний.

Финансирование

Исследовательские усилия авторов, представленные в этой рукописи, были поддержаны грантами на научные исследования J.I. (19H03706) и Х.К. (20H05694) от Японского общества содействия науке. Это исследование также было поддержано Японским агентством науки и технологий (Moonshot R&D) (номер гранта JPMJPS2023, выданный H.K.) и Японское агентство медицинских исследований и разработок под номерами грантов 20gm6210002h0003 (для J.I.) и JP20gm5010002h0004 (для H.K.).

Заявление о конфликте интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1

Abbott

,

C. R.

,

Monteiro

,

M.

,

Small

,

C. J.

et al.

2005

.

Ингибирующие эффекты периферического введения пептида YY (3-36) и глюкагоноподобного пептида-1 при приеме пищи ослабляются за счет устранения пути блуждающий нерв-ствол мозга-гипоталамус

.

Brain Res.

1044

:

127

,2

Plamboeck

,

A.

,

Veedfald

,

S.

,

Deacon

,

C. F.

et al.

2013

.

Эффект экзогенного GLP-1 на прием пищи теряется у субъектов мужского пола, подвергнутых резкой ваготомии с пилоропластикой

.

г. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol.

304

:

G1117

.3

Williams

,

D.L.

,

Baskin

,

D. G.

и

Schwartz

,

M. W

.

2009

.

Доказательства того, что кишечный глюкагоноподобный пептид-1 играет физиологическую роль в обеспечении чувства насыщения

.

Эндокринология

150

:

1680

.4

Krieger

,

J. P.

,

Arnold

,

M.

,

Pettersen

,

K. G.

et al.

2016

.

Нокдаун рецепторов GLP-1 в афферентах блуждающего нерва влияет на нормальное потребление пищи и гликемию

.

Диабет

65

:

34

.5

Smith

,

G. P.

,

Jerome

,

C.

и

Norgren

,

R

.

1985

.

Афферентные аксоны в брюшной полости блуждающего нерва опосредуют действие холецистокинина на сытость у крыс

.

г. J. Physiol.

249

(

5 Pt 2

):

R638

,6

MacLean

,

D. B

.

1985

.

Устранение периферического насыщения холецистокинином у крыс, получавших капсаицин

.

Рег. Pept.

11

:

321

.7

Date

,

Y.

,

Murakami

,

N.

,

Toshinai

,

K.

et al.

2002

.

Роль желудочного афферентного блуждающего нерва в индуцированном грелином кормлении и секреции гормона роста у крыс

.

Гастроэнтерология

123

:

1120

,8

le Roux

,

C. W.

,

Neary

,

N.M.

,

Halsey

,

T. J.

et al.

2005

.

Грелин не стимулирует прием пищи у пациентов с хирургическими вмешательствами, включающими ваготомию.

.

J. Clin. Эндокринол. Метаб.

90

:

4521

.9

Thorens

,

B.

и

Larsen

,

P.J

.

2004

.

Сигнальные молекулы кишечного происхождения и афференты блуждающего нерва в контроле глюкозы и энергетического гомеостаза

.

Curr. Opin. Clin. Nutr. Метаб. Care

7

:

471

.10

Ahrén

,

B

.

2000

.

Вегетативная регуляция секреции островкового гормона — последствия для здоровья и болезней

.

Диабетология

43

:

393

.11

Симадзу

,

T

.

1967

.

Активность гликоген синтетазы в печени: регуляция вегетативными нервами

.

Наука

156

:

1256

.12

Porte

,

D.

Jr.

1967

.

Рецепторный механизм подавления высвобождения инсулина адреналином у человека

.

J. Clin. Инвестировать.

46

:

86

.13

Bloom

,

S. R.

и

Edwards

,

A. V

.

1975

.

Высвобождение глюкагона поджелудочной железы и ингибирование инсулина в ответ на стимуляцию симпатической иннервации

.

J. Physiol.

253

:

157

.14

Симадзу

,

Т.

и

Фукуда

,

А

.

1965

.

Повышенная активность гликогенолитических ферментов в печени после стимуляции чревного нерва

.

Science

150

:

1607

.15

Edwards

,

A.V.

и

Silver

,

M

.

1970

.

Гликогенолитический ответ на стимуляцию чревных нервов у телят, подвергнутых адреналэктомии

.

J. Physiol.

211

:

109

.16

Lafontan

,

M.

,

Barbe

,

P.

,

Galitzky

,

J.

et al.

1997

.

Адренергическая регуляция метаболизма адипоцитов

.

Hum. Репрод.

12

(

доп.1

):

6

,17

Mund

,

R.A.

и

Frishman

,

W. H

.

2013

.

Термогенез коричневой жировой ткани: β3-адренорецепторы как потенциальная мишень для лечения ожирения у людей

.

Кардиол. Ред.

21

:

265

. 18

Имаи

,

Дж.

,

Катагири

,

Х.

,

Ямада

,

Т.

и др.

2008

.

Регулирование массы бета-клеток поджелудочной железы нейрональными сигналами из печени

.

Наука

322

:

1250

.19

Ямамото

,

Дж.

,

Имаи

,

Дж.

,

Идзуми

,

Т.

и др.

2017

.

Нейрональные сигналы регулируют индуцированную ожирением пролиферацию β-клеток с помощью FoxM1-зависимого механизма

.

Nat. Commun.

8

:

1930

.20

Uno

,

K.

,

Katagiri

,

H.

,

Yamada

,

T.

et al.

2006

.

Нейрональный путь от печени модулирует расход энергии и системную чувствительность к инсулину

.

Science

312

:

1656

.21

Tsukita

,

S.

,

Yamada

,

T.

,

Uno

,

K.

et al.

2012

.

Глюкокиназа печени модулирует предрасположенность к ожирению, регулируя термогенез BAT посредством нервных сигналов

.

Cell Metab.

16

:

825

.22

Идзумида

,

Y.

,

Yahagi

,

N.

,

Takeuchi

,

Y.

et al.

2013

.

Нехватка гликогена во время голодания запускает нейросистему печень-мозг-жир, способствуя утилизации жира

.

Nat. Commun.

4

:

2316

.23

Uno

,

K.

,

Yamada

,

T.

,

Ishigaki

,

Y.

et al.

2015

.

Печеночная аминокислота / mTOR / S6K-зависимый сигнальный путь модулирует системный метаболизм липидов посредством нейрональных сигналов

.

Nat. Commun.

6

:

7940

.24

Wang

,

P. Y.

,

Caspi

,

L.

,

Lam

,

C. K.

et al.

2008

.

Липиды верхних отделов кишечника запускают ось кишечник – мозг – печень для регулирования выработки глюкозы

.

Природа

452

:

1012

.25

Cheung

,

G. W.

,

Kokorovic

,

A.

,

Lam

,

C. K.

et al.

2009

.

Кишечный холецистокинин контролирует выработку глюкозы через нейронную сеть

.

Cell Metab.

10

:

99

.26

Ruud

,

J.

,

Steculorum

,

S. M.

и

Brüning

,

J. C

.

2017

.

Нейронный контроль периферической чувствительности к инсулину и метаболизма глюкозы

.

Nat. Commun.

8

:

15259

.27

Belgardt

,

B. F.

,

Okamura

,

T.

и

Brüning

,

J. C

.

2009

.

Передача сигналов гормона и глюкозы в нейронах POMC и AgRP

.

J. Physiol.

587

(

Pt 22

):

5305

,28

Валасси

,

E.

,

Scacchi

,

M.

и

Cavagnini

,

F

.

2008

.

Нейроэндокринный контроль приема пищи

.

Nutr. Метаб. Кардиоваск. Дис.

18

:

158

.29

Собрино Креспо

,

C.

,

Perianes Cachero

,

A.

,

Puebla Jiménez

,

L.

et al.

2014

.

Пептиды и прием пищи

.

Фронт.Эндокринол. (Лозанна)

5

:

58

.30

Berthoud

,

H. R.

и

Neuhuber

,

W. L

.

2000

.

Функциональная и химическая анатомия афферентной системы блуждающего нерва

.

Auton. Neurosci.

85

:

1

.31

Berthoud

,

H. R

.

2004

.

Анатомия и функция сенсорных печеночных нервов

.

Анат. Рек. Discov.Мол. Клетка. Evol. Биол.

280

:

827

.32

de Lartigue

,

G.

и

Diepenbroek

,

C

.

2016

.

Новые разработки в области определения афферентных питательных веществ блуждающего нерва и его роли в энергетическом гомеостазе

.

Curr. Opin. Pharmacol.

31

:

38

.33

Waise

,

T. M. Z.

,

Dranse

,

H.J.

и

Lam

,

T.К. Т

.

2018

.

Метаболическая роль афферентной иннервации блуждающего нерва

.

Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол.

15

:

625

.34

Berthoud

,

H. R.

и

Neuhuber

,

W. L

.

2019

.

Блуждающие механизмы как нейромодуляторные мишени для лечения метаболических заболеваний

.

Ann. NY Acad. Sci.

1454

:

42

.35

Бохоркес

,

Д.V.

,

Shahid

,

R.A.

,

Erdmann

,

A.

et al.

2015

.

Нейроэпителиальный контур, образованный иннервацией сенсорных энтероэндокринных клеток

.

J. Clin. Инвестировать.

125

:

782

.36

Kaelberer

,

M. M.

,

Buchanan

,

K. L.

,

Klein

,

M. E.

et al.

2018

.

Нейронная цепь кишечник-мозг для сенсорной трансдукции питательных веществ

.

Science

361

:

eaat5236

.37

van Bloemendaal

,

L.

,

Ten Kulve

,

J. S.

,

la Fleur

,

S. E.

et al.

2014

.

Влияние глюкагоноподобного пептида 1 на аппетит и массу тела: фокус на ЦНС

.

J. Endocrinol.

221

:

T1

.38

Накагава

,

A.

,

Satake

,

H.

,

Nakabayashi

,

H.

et al.

2004

.

Экспрессия гена рецептора глюкагоноподобного пептида-1, но не глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, в клетках узлового ганглия крысы

.

Auton. Neurosci.

110

:

36

.39

Ивасаки

,

Y.

,

Sendo

,

M.

,

Dezaki

,

K.

et al.

2018

.

Высвобождение GLP-1 и активация афферентного блуждающего нерва опосредуют полезные метаболические и хронотерапевтические эффекты D-аллюлозы

.

Nat. Commun.

9

:

113

.40

Liddle

,

R.A.

,

Goldfine

,

I. D.

,

Rosen

,

M. S.

et al.

1985

.

Биоактивность холецистокинина в плазме крови человека. Молекулярные формы, реакция на кормление и связь с сокращением желчного пузыря

.

J. Clin. Инвестировать.

75

:

1144

.41

Кубер

,

Дж. К.

,

Бернар

,

Г.

,

Фушики

,

Т.

и др.

1990

.

Люминальные ХЦК-рилизинг-факторы изолированного крыс с сосудистой перфузией двенадцатиперстной кишки

.

г. J. Physiol.

259

(

2 Pt 1

):

G191

.42

Gutzwiller

,

J. P.

,

Drewe

,

J.

,

Ketterer

,

S.

et al.

2000

.

Взаимодействие между CCK и преднагрузкой при сокращении потребления пищи опосредуется рецепторами CCK-A у людей

.

г. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol.

279

:

R189

.43

Tschöp

,

M.

,

Smiley

,

D. L.

и

Heiman

,

M. L

.

2000

.

Грелин вызывает ожирение у грызунов

.

Nature

407

:

908

.44

Kamegai

,

J.

,

Tamura

,

H.

,

Shimizu

,

T.

et al.

2001

.

Хроническая центральная инфузия грелина увеличивает уровни гипоталамического нейропептида Y и мРНК агути-родственного белка, а также массу тела у крыс

.

Диабет

50

:

2438

.45

Дата

,

Y.

,

Shimbara

,

T.

,

Koda

,

S.

et al.

2006

.

Периферический грелин передает орексигенные сигналы через норадренергический путь от заднего мозга к гипоталамусу

.

Cell Metab.

4

:

323

.46

Phillips

,

R.J.

и

Powley

,

T. L

.

1996

.

Объем желудка, а не содержание питательных веществ препятствует потреблению пищи

.

г. J. Physiol.

271

(

3 Pt 2

):

R766

.47

Mathis

,

C.

,

Moran

,

T.H.

и

Schwartz

,

G.J

.

1998

.

Чувствительные к нагрузке афференты блуждающего нерва желудка крысы кодируют объем, но не питательные вещества желудка

.

г. J. Physiol.

274

:

R280

.48

Симадзу

,

T

.

1981

.

Регуляция метаболизма печени и жировой ткани центральной нервной системой

.

Diabetologia

20

(

доп.1

):

343

.49

Niijima

,

A

.

1989

.

Нервная регуляция обмена веществ

.

Прог. Neurobiol.

33

:

135

.50

Янсен

,

A. S.

,

Nguyen

,

X. V.

,

Karpitskiy

,

V.

et al.

1995

.

Центральные командные нейроны симпатической нервной системы: основа реакции «бей или беги»

.

Science

270

:

644

.51

Webber

,

J.

и

Macdonald

,

I.А

.

2000

.

Сигнализация в гомеостазе массы тела: нейроэндокринные эфферентные сигналы

.

Proc. Nutr. Soc.

59

:

397

.52

Bers

,

D. M

.

2002

.

Муфта возбуждения-сокращения сердца

.

Nature

415

:

198

.53

Konturek

,

S. J.

,

Konturek

,

J. W.

,

Pawlik

,

T.

et al.

2004

.

Ось мозг – кишечник и ее роль в контроле приема пищи

.

J. Physiol. Pharmacol.

55

(

1 Pt 2

):

137

.54

Тан

,

S. C.

,

Baeyens

,

L.

,

Шен

,

C. N.

и др.

2018

.

Нейроинсулярная сеть поджелудочной железы человека в состоянии здоровья и жировой инфильтрации

.

Диабетология

61

:

168

.55

Родригес-Диас

,

Р.

,

Абдулреда

,

М. Х.

,

Формозо

,

А. Л.

и др.

2011

.

Паттерны иннервации вегетативных аксонов в эндокринной поджелудочной железе человека

.

Cell Metab.

14

:

45

.56

Frohman

,

L. A.

,

Ezdinli

,

E. Z.

и

Javid

,

R

.

1967

.

Влияние ваготомии и стимуляции блуждающего нерва на секрецию инсулина

.

Диабет

16

:

443

.57

Daniel

,

P. M.

и

Henderson

,

J. R

.

1967

.

Влияние стимуляции блуждающего нерва на уровни инсулина и глюкозы в плазме крови бабуина

.

J. Physiol.

192

:

317

.58

Гаутам

,

D.

,

Хан

,

S.J.

,

Hamdan

,

F. F.

et al.

2006

.

Критическая роль мускариновых ацетилхолиновых рецепторов бета-клеток M3 в регуляции высвобождения инсулина и гомеостаза глюкозы в крови in vivo

.

Cell Metab.

3

:

449

.59

Kelley

,

G. G.

,

Zawalich

,

K. C.

и

Zawalich

,

W. S

.

1995

.

Синергетическое взаимодействие глюкозы и нейрогуморальных агонистов для стимуляции гидролиза островкового фосфоинозитида

.

г. J. Physiol.

269

(

3 Pt 1

):

E575

,60

Verspohl

,

E.J.

и

Herrmann

,

K

.

1996

.

Участие G-белков в действии карбахола и холецистокинина на островки поджелудочной железы крыс

.

г. J. Physiol.

271

(

1 Pt 1

):

E65

.61

Ahrén

,

B.

,

Karlsson

,

S.

и

Линдског

,

S

.

1990

.

Холинергическая регуляция эндокринной поджелудочной железы

.

Прог. Brain Res.

84

:

209

.62

Verspohl

,

E.J.

,

Tacke

,

R.

,

Mutschler

,

E.

et al.

1990

.

Подтипы мускариновых рецепторов в островках поджелудочной железы крыс: связывание и функциональные исследования

.

евро. Дж.Pharmacol.

178

:

303

.63

Niwa

,

T.

,

Matsukawa

,

Y.

,

Senda

,

T.

et al.

1998

.

Ацетилхолин активирует внутриклеточное движение гранул инсулина в бета-клетках поджелудочной железы посредством инозитолтрифосфат-зависимой [коррекция трифосфат-зависимой] мобилизации внутриклеточного Ca ²⁺

.

Диабет

47

:

1699

.64

Bloom

,

S. R.

,

Edwards

,

A. V.

и

Vaughan

,

N.J

.

1974

.

Роль вегетативной иннервации в контроле высвобождения глюкагона при гипогликемии у теленка

.

J. Physiol.

236

:

611

.65

Кането

,

A.

,

Miki

,

E.

и

Kosaka

,

K

.

1974

.

Влияние стимуляции блуждающего нерва на секрецию глюкагона и инсулина

.

Эндокринология

95

:

1005

.66

Арен

,

Б.

и

Таборски

,

Г. Дж.

мл.

1986

.

Механизм стимуляции блуждающего нерва секреции глюкагона и инсулина у собак

.

Эндокринология

118

:

1551

.67

Hommel

,

H.

,

Fischer

,

U.

,

Retzlaff

,

K.

et al.

1972

.

Механизм секреции инсулина после перорального приема глюкозы. II. Рефлекторная секреция инсулина у находящихся в сознании собак со свищами пищеварительного тракта путем имитационного кормления глюкозой или водопроводной водой

.

Diabetologia

8

:

111

.68

Berthoud

,

H. R.

,

Trimble

,

E. R.

,

Siegel

,

E. G.

и др.

1980

.

Секреция инсулина в головной фазе у нормальных крыс и крыс с трансплантированными островками поджелудочной железы

.

г. J. Physiol.

238

:

E336

.69

Taylor

,

I. L.

и

Feldman

,

M

.

1982

.

Влияние цефало-вагальной стимуляции на инсулин, желудочно-ингибирующий полипептид и высвобождение полипептида поджелудочной железы у людей

.

J. Clin. Эндокринол. Метаб.

55

:

1114

.70

Брюс

,

D. G.

,

Storlien

,

L. H.

,

Furler

,

S. M.

et al.

1987

.

Метаболические реакции головной фазы у взрослых с нормальным весом

.

Метаболизм

36

:

721

.71

Bloom

,

S. R.

,

Edwards

,

A.V.

и

Vaughan

,

N.J

.

1973

.

Роль симпатической иннервации в контроле концентрации глюкагона в плазме у теленка

.

J. Physiol.

233

:

457

.72

Кането

,

A.

,

Kajinuma

,

H.

и

Kosaka

,

K

.

1975

.

Влияние стимуляции висцерального нерва на выработку глюкагона и инсулина у собак

.

Эндокринология

96

:

143

.73

Berger

,

M.

,

Scheel

,

D. W.

,

Macias

,

H.

et al. .

2015

.

Передача сигналов рецептора, связанного с Galphai / o, ограничивает рост бета-клеток поджелудочной железы

.

Proc. Natl Acad. Sci. USA

112

:

2888

.74

Kurose

,

T.

,

Seino

,

Y.

,

Nishi

,

S.

et al.

1990

.

Механизм симпатической нервной регуляции секреции инсулина, соматостатина и глюкагона

.

г. Дж.Physiol.

258

(

1 Pt 1

):

E220

,75

Skoglund

,

G.

,

Lundquist

,

I.

и

Ahrén

,

B

.

1988

.

Селективная активация альфа-2-адренорецепторов клонидином: влияние на отток 45Ca ²⁺ и секрецию инсулина из изолированных островков крысы

.

Acta Physiol. Сканд.

132

:

289

,76

Верберн

,

A.J.

,

Korim

,

W. S.

,

Sabetghadam

,

A.

et al.

2016

.

Адреналин: понимание его метаболической роли при гипогликемии и диабете

.

руб. J. Pharmacol.

173

:

1425

.77

Mraz

,

M.

и

Haluzik

,

M

.

2014

.

Роль иммунных клеток жировой ткани в ожирении и легких формах воспаления

.

J. Endocrinol.

222

:

R113

.78

Van Liefde

,

I.

,

Van Witzenburg

,

A.

и

Vauquelin

,

G

.

1992

.

Множественные подклассы бета-адренергических рецепторов опосредуют индуцированный l-изопротеренолом липолитический ответ в адипоцитах крыс

.

J. Pharmacol. Exp. Ther.

262

:

552

,79

Галицкий

,

J.

,

Reverte

,

M.

,

Portillo

,

M.

et al.

1993

.

Сосуществование бета-1-, бета-2- и бета-3-адренорецепторов в жировых клетках собак и их дифференциальная активация катехоламинами

.

г. J. Physiol.

264

(

3 Pt 1

):

E403

.80

Collins

,

S.

,

Daniel

,

K. W.

,

Rohlfs

,

E. M.

и др.

1994

.

Нарушение экспрессии и функциональной активности бета-3- и бета-1-адренорецепторов в жировой ткани мышей с врожденным ожирением (C57BL / 6J ob / ob)

.

Мол. Эндокринол.

8

:

518

.81

Cypess

,

A. M.

,

Lehman

,

S.

,

Williams

,

G.

et al.

2009

.

Идентификация и значение коричневой жировой ткани у взрослых людей

.

N. Engl. J. Med.

360

:

1509

.82

van Marken Lichtenbelt

,

W. D.

,

Vanhommerig

,

J. W.

,

Smulders

,

N. M.

et al.

2009

.

Холодная активированная коричневая жировая ткань у здоровых мужчин

.

N. Engl. J. Med.

360

:

1500

.83

Virtanen

,

K. A.

,

Lidell

,

M. E.

,

Orava

,

J.

et al.

2009

.

Функциональная коричневая жировая ткань у здоровых взрослых

.

N. Engl. J. Med.

360

:

1518

.84

Saito

,

M.

,

Okamatsu-Ogura

,

Y.

,

Matsushita

,

M.

et al.

2009

.

Высокая частота метаболически активной коричневой жировой ткани у здоровых взрослых людей: последствия воздействия холода и ожирения

.

Диабет

58

:

1526

.85

Wu

,

J.

,

Boström

,

P.

,

Sparks

,

L. M.

et al.

2012

.

Бежевые адипоциты представляют собой отдельный тип термогенных жировых клеток у мышей и людей

.

Ячейка

150

:

366

.86

Enerbäck

,

S

.

2013

.

Метаболизм жировой ткани в 2012 году: пластичность жировой ткани и новые терапевтические цели

.

Nat. Rev. Endocrinol.

9

:

69

.87

Хармс

,

M.

и

Seale

,

P

.

2013

.

Коричневый и бежевый жир: развитие, функции и терапевтический потенциал

.

Nat. Med.

19

:

1252

.88

Kajimura

,

S

.

2017

.

Жировая ткань в 2016 году: успехи в понимании биологии жировой ткани

.

Nat. Rev. Endocrinol.

13

:

69

.89

Berthoud

,

H. R.

,

Fox

,

E.A.

и

Neuhuber

,

W. L

.

2006

.

Причуды иннервации жировой ткани

.

г. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol.

291

:

R1240

.90

Kreier

,

F.

,

Fliers

,

E.

,

Voshol

,

P.J.

и др.

2002

.

Селективная парасимпатическая иннервация подкожного и внутрибрюшного жира — функциональные последствия

.

J. Clin. Инвестировать.

110

:

1243

.91

Giordano

,

A.

,

Song

,

C. K.

,

Bowers

,

R. R.

et al.

2006

.

Белая жировая ткань не обладает значительной иннервацией блуждающего нерва и иммуногистохимическими признаками парасимпатической иннервации

.

г. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol.

291

:

R1243

.92

Чу

,

С.A.

,

Sindelar

,

D. K.

,

Igawa

,

K.

et al.

2000

.

Прямое воздействие катехоламинов на продукцию глюкозы в печени происходит через альфа (1) — и бета (2) -рецепторы у собак

.

г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб.

279

:

E463

.93

Li

,

J. H.

,

Gautam

,

D.

,

Han

,

S. J.

et al.

2009

.

Печеночные мускариновые рецепторы ацетилхолина не имеют решающего значения в поддержании гомеостаза глюкозы у мышей

.

Диабет

58

:

2776

.94

Като

,

Х.

и

Симадзу

,

Т

.

1983

.

Влияние вегетативной денервации на синтез ДНК при регенерации печени после частичной гепатэктомии

.

евро. J. Biochem.

134

:

473

.95

Икеда

,

О.

,

Ozaki

,

M.

,

Murata

,

S.

et al.

2009

.

Автономная регуляция регенерации печени после частичной гепатэктомии у мышей

.

J. Surg. Res.

152

:

218

.96

Izumi

,

T.

,

Imai

,

J.

,

Yamamoto

,

J.

et al.

2018

.

Связь блуждающих нервов, макрофагов и гепатоцитов способствует регенерации печени после травм и выживанию всего тела за счет активации FoxM1 в печени

.

Nat. Commun.

9

:

5300

.97

Niijima

,

A

.

1982

.

Глюкозочувствительные афферентные нервные волокна в печеночной ветви блуждающего нерва морской свинки

.

J. Physiol.

332

:

315

.98

Niijima

,

A

.

2000

.

Рефлекторное влияние оральных, желудочно-кишечных и гепатопортальных сенсоров глутамата на активность блуждающего нерва

.

J. Nutr.

130

(

доп. 4S

):

971S

.99

Torii

,

K.

и

Niijima

,

A

.

2001

.

Влияние лизина на афферентную активность печеночной ветви блуждающего нерва у нормальных крыс и крыс с дефицитом L-лизина

.

Physiol. Behav.

72

:

685

.100

Накабаяси

,

H.

,

Nishizawa

,

M.

,

Nakagawa

,

A.

et al.

1996

.

Блуждающий гепатопанкреатический рефлекторный эффект, вызванный интрапортальным появлением tGLP-1

.

г. J. Physiol.

271

(

5 Pt 1

):

E808

.101

Stümpel

,

F.

и

Jungermann

,

K

.

1997

.

Обнаружение внутрипеченочными мускариновыми нервами градиента концентрации глюкозы в воротной артерии как сигнала для инсулинозависимого поглощения глюкозы перфузируемой печенью крысы

.

FEBS Lett.

406

:

119

.102

Донован

,

К. М.

,

Гамильтон-Весслер

,

М.

,

Холтер

,

Дж. Б.

и др.

1994

.

Приоритет глюкосенсоров печени в симпатическом ответе на прогрессирующую гипогликемию

.

Proc. Natl Acad. Sci. США

91

:

2863

.103

Hamilton-Wessler

,

M.

,

Bergman

,

R.N.

,

Halter

,

J. B.

et al.

1994

.

Роль глюкозосенсоров печени в интегрированном симпатическом ответе, вызванном глубокой гипогликемией у собак

.

Диабет

43

:

1052

.104

Burcelin

,

R.

,

Dolci

,

W.

и

Thorens

,

B

.

2000

.

Портальная инфузия глюкозы мышам вызывает гипогликемию: доказательство того, что гепатопортальный датчик глюкозы стимулирует утилизацию глюкозы

.

Диабет

49

:

1635

.105

Burcelin

,

R.

,

Dolci

,

W.

и

Thorens

,

B

.

2000

.

Чувствительность к глюкозе гепатопортальным сенсором является GLUT2-зависимой: анализ in vivo на GLUT2-нулевых мышах

.

Диабет

49

:

1643

.106

Ямада

,

D.

,

Koppensteiner

,

P.

,

Odagiri

,

S.

et al.

2017

.

Общая печеночная ветвь зависимой от блуждающего нерва экспрессии немедленных ранних генов в мозге мышей с помощью интрапортального

l-аргинин: сравнение с холецистокинином-8

.

Фронт. Neurosci.

11

:

366

.107

Williams

,

E. K.

,

Chang

,

R. B.

,

Strochlic

,

D. E.

et al.

2016

.

Сенсорные нейроны, обнаруживающие растяжение и питательные вещества в пищеварительной системе

.

Cell

166

:

209

.108

Yamada

,

T.

,

Katagiri

,

H.

,

Ishigaki

,

Y.

et al.

2006

.

Сигналы от внутрибрюшного жира модулируют чувствительность к инсулину и лептину посредством различных механизмов: участие нейронов в регуляции приема пищи

.

Cell Metab.

3

:

223

.109

Uno

,

K.

,

Yamada

,

T.

,

Ishigaki

,

Y.

et al.

2012

.

Путь метаболизма белка 27, активируемого пролифератором пероксисом, рецептора-γ, способствует развитию гипертензии, связанной с ожирением, через афферентные вагусные сигналы

.

евро. Heart J.

33

:

1279

.110

Bernal-Mizrachi

,

C.

,

Xiaozhong

,

L.

,

Инь

,

L.

et al.

2007

.

Афферентный путь блуждающего нерва связывает активацию PPARalpha в печени с индуцированной глюкокортикоидами инсулинорезистентностью и гипертензией

.

Cell Metab.

5

:

91

.111

Vahl

,

T. P.

,

Tauchi

,

M.

,

Durler

,

T. S.

et al.

2007

.

Рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), экспрессируемые на нервных окончаниях в воротной вене, опосредуют эффекты эндогенного GLP-1 на толерантность к глюкозе у крыс

.

Эндокринология

148

:

4965

.112

Fujiwara

,

K.

,

Gotoh

,

K.

,

Chiba

,

S.

et al.

2012

.

Внутрипортальное введение ингибитора DPP-IV регулирует секрецию инсулина и потребление пищи через печеночный афферентный нерв блуждающего нерва у крыс

.

J. Neurochem.

121

:

66

.113

Нисидзава

,

М.

,

Nakabayashi

,

H.

,

Uehara

,

K.

et al.

2013

.

Интрапортальный GLP-1 стимулирует секрецию инсулина преимущественно через печеночно-панкреатический блуждающий рефлекс

.

г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб.

305

:

E376

.114

Duca

,

F. A.

,

Côté

,

C. D.

,

Rasmussen

,

B.A.

et al.

2015

.

Метформин активирует дуоденальный Ampk-зависимый путь снижения продукции глюкозы в печени у крыс

.

Nat. Med.

21

:

506

.115

Côté

,

C. D.

,

Rasmussen

,

B.A.

,

Duca

,

F. A.

et al.

2015

.

Ресвератрол через нейронную сеть активирует дуоденальный Sirt1, чтобы обратить вспять инсулинорезистентность у крыс.

Nat. Med.

21

:

498

.116

Прентки

,

М.

и

Нолан

,

C.J

.

2006

.

Отказ бета-клеток островков при диабете 2 типа

.

J. Clin. Инвестировать.

116

:

1802

.117

Робертс

,

P.J.

и

Der

,

C.J

.

2007

.

Нацеленность на каскад митоген-активируемых протеинкиназ Raf-MEK-ERK для лечения рака

.

Онкоген

26

:

3291

.118

Gum

,

R. J.

,

Gaede

,

L. L.

,

Heindel

,

M. A.

et al.

2003

.

Антисмысловой протеин тирозинфосфатаза 1B обращает активацию митоген-активируемой протеинкиназы p38 в печени мышей ob / ob

.

Мол. Эндокринол.

17

:

1131

.119

Imai

,

J.

,

Oka

,

Y.

и

Katagiri

,

H

.

2009

.

Идентификация нового механизма регуляции массы β-клеток: ретрансляция нейронов из печени в β-клетки поджелудочной железы

.

Островки

1

:

75

. 120

Миллер

,

Р. E

.

1981

.

Нейроэндокринология поджелудочной железы: периферические нервные механизмы в регуляции островков Лангерганса

.

Endocr. Ред.

2

:

471

.121

Susaki

,

E.A.

,

Tainaka

,

K.

,

Perrin

,

D.

et al.

2014

.

Визуализация всего мозга с разрешением одной клетки с использованием химических коктейлей и компьютерного анализа

.

Cell

157

:

726

.122

Wang

,

H.

,

Yu

,

M.

,

Ochani

,

M.

et al.

2003

.

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор альфа7-субъединица является важным регулятором воспаления

.

Nature

421

:

384

.123

Kawashima

,

K.

,

Fujii

,

T.

,

Moriwaki

,

Y.

et al.

2012

.

Важнейшие роли ацетилхолина, мускариновых и никотиновых рецепторов ацетилхолина в регуляции иммунной функции

.

Life Sci.

91

:

1027

.124

Чаван

,

С.С.

,

Павлов

,

В.A.

и

Tracey

,

K. J

.

2017

.

Механизмы и терапевтическое значение нейроиммунной коммуникации

.

Иммунитет

46

:

927

.125

Sternberg

,

E. M

.

2006

.

Нервная регуляция врожденного иммунитета: скоординированный неспецифический ответ хозяина на патогены

.

Nat. Rev. Immunol.

6

:

318

.126

Павлов

,

В.A.

,

Chavan

,

S. S.

и

Tracey

,

K. J

.

2018

.

Молекулярная и функциональная нейробиология в иммунитете

.

Annu. Rev. Immunol.

36

:

783

.127

Andersson

,

U.

и

Tracey

,

K. J

.

2012

.

Нервные рефлексы при воспалении и иммунитет

.

J. Exp. Med.

209

:

1057

.128

Боровикова

,

Л.В.

,

Иванова

,

с.

,

Чжан

,

М.

и др.

2000

.

Стимуляция блуждающего нерва ослабляет системную воспалительную реакцию на эндотоксин

.

Nature

405

:

458

.129

Koopman

,

F. A.

,

Chavan

,

S. S.

,

Miljko

,

S.

et al.

2016

.

Стимуляция блуждающего нерва подавляет выработку цитокинов и снижает тяжесть ревматоидного артрита

.

Proc. Natl Acad. Sci. США

113

:

8284

.130

Bonaz

,

B.

,

Sinniger

,

V.

,

Hoffmann

,

D.

et al.

2016

.

Хроническая стимуляция блуждающего нерва при болезни Крона: пилотное исследование через 6 месяцев

.

Нейрогастроэнтерол. Мотил.

28

:

948

.131

Teratani

,

T.

,

Mikami

,

Y.

,

Nakamoto

,

N.

et al.

2020

.

Нервная дуга печень-мозг-кишечник поддерживает нишу клеток T _reg в кишечнике

.

Nature

585

:

591

.132

Sagone

,

A. L.

Jr,

LoBuglio

,

A. F.

и

Balcerzak

,

S.П

.

1974

.

Изменения гексозо-монофосфатного шунта при лимфобластной трансформации

.

Ячейка. Иммунол.

14

:

443

.133

Вильярроя

,

F.

,

Cereijo

,

R.

,

Villarroya

,

J.

et al.

2018

.

На пути к пониманию того, как иммунные клетки контролируют коричневую и бежевую адипобиологию

.

Cell Metab.

27

:

954

.134

Wolowczuk

,

I.

,

Verwaerde

,

C.

,

Viltart

,

O.

et al.

2008

.

Питание нашей иммунной системы: влияние на обмен веществ

.

Clin. Dev. Иммунол.

2008

:

639803

.135

Катагири

,

H.

,

Yamada

,

T.

и

Oka

,

Y

.

2007

.

Ожирение и сердечно-сосудистые расстройства: нарушение регуляторной системы, состоящей из гуморальных и нейрональных сигналов

.

Circ. Res.

101

:

27

.136

Morris

,

G. L.

3rd и

Mueller

,

W. M

.

1999

.

Длительное лечение стимуляцией блуждающего нерва у пациентов с рефрактерной эпилепсией. Группа изучения стимуляции блуждающего нерва E01-E05

.

Неврология

53

:

1731

.137

Энглот

,

Д. Дж.

,

Чанг

,

Э. Ф.

и

Огюст

,

К.Я

.

2011

.

Эффективность стимуляции блуждающего нерва при эпилепсии в зависимости от возраста пациента, продолжительности эпилепсии и типа припадка

.

Нейрохирург. Clin. N. Am.

22

:

443

.138

Englot

,

D. J.

,

Chang

,

E. F.

и

Auguste

,

K. I

.

2011

.

Стимуляция блуждающего нерва при эпилепсии: метаанализ эффективности и предикторы ответа

.

J. Neurosurg.

115

:

1248

.139

Bonaz

,

B.

,

Sinniger

,

V.

и

Pellissier

,

S

.

2016

.

Противовоспалительные свойства блуждающего нерва: потенциальные терапевтические последствия стимуляции блуждающего нерва

.

J. Physiol.

594

:

5781

.140

Чжан

,

Ю.

и

Мазгалев

,

Т.№

.

2011

.

Аритмии и стимуляция блуждающего нерва

.

Сердечная недостаточность. Ред.

16

:

147

.141

de Lartigue

,

G

.

2016

.

Роль блуждающего нерва в развитии и лечении ожирения, вызванного диетой

.

J. Physiol.

594

:

5791

.

© Японское общество иммунологии. 2021. Все права защищены.Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

Метаболические характеристики поглощения почечного инсулина

Реферат

Почка выводит инсулин из кровотока посредством клубочкового и перитубулярного клиренса, таким образом подвергая действию гормона как просветные, так и контралюминальные канальцевые поверхности. В проксимальном канальце отфильтрованный инсулин интернализуется посредством пиноцитоза и в конечном итоге локализуется в лизосомах. Судьба инсулина, удаляемого из перитубулярного кровообращения, менее изучена.Ранее мы сообщали, что поглощение инсулина канальцами — это чувствительный к температуре процесс, состоящий из двух разных систем. Система, связанная с просветным аспектом клетки, по-видимому, зависит от окислительного метаболизма, тогда как система, связанная с контрпросветным аспектом клетки, по-видимому, не зависит от него. Чтобы дополнительно охарактеризовать поглощение инсулина почечными канальцами, было проведено исследование с (OCI), равным 1336 ± 51 мкл / мин (SEM), скоростью клубочковой фильтрации (GFR) 1019 ± 54 филмин, перитубулярным клиренсом инсулина 317 ± 56 мкл / мин. , фракционная экскреция натрия (FEna) составила 5.1 ± 0,7%, а фракционная экскреция инсулина (FEi) составила 1,3 ± 0,6%. Добавление ингибиторов гликолиза (йодацетат), Na-K-АТФазы (уабаин) и лизосомальной деградации (хлорохин) было связано со значительным увеличением Fei (4,7 ± 0,4%, 6,4 ± 1,4% и 13,9 ± 2,4% соответственно. ) и FEna (28%, 43% и 12% соответственно). Напротив, ацетазоламид с фуросемидом увеличивали FEna до 39% без изменения FEi. Анализ всех данных не выявил корреляции между FEna и FEi, что указывает на то, что канальцевое всасывание инсулина, по крайней мере, частично не зависит от реабсорбции натрия.Ни один из ингибиторов существенно не изменил OCI, GFR или перитубулярный клиренс. Приведенные выше наблюдения вместе с нашими ранее опубликованными данными показывают, что поглощение инсулина в просвете — это чувствительный к температуре и хлорохину процесс, который зависит от метаболической энергии. Источником этой энергии, по-видимому, является АТФ, который образуется в результате окислительного метаболизма и гликолиза. Эти характеристики, соответствующие процессу, включающему пиноцитоз и лизосомную деградацию, не были характеристиками процесса контралюминального поглощения инсулина.

• Авторские права © 1981 Американской диабетической ассоциации

Frontiers | Происхождение и эволюция метаболизма флавоноидов растений

Введение

Растения обладают способностью вырабатывать огромное количество метаболитов. Прогнозируется, что более 1 000 000 метаболитов будут присутствовать во всем царстве растений (Afendi et al., 2012). Большинство из них — вторичные метаболиты (также называемые специализированными метаболитами), которые играют широкий спектр физиологических и экологических ролей, включая защиту от травоядных и патогенов, аттрактанты для опылителей и переносчиков семян, а также передачу сигналов.В течение длительного процесса эволюции растения приобретали, расширялись, а иногда и утратили способность производить этот огромный набор метаболитов, который обеспечивает адаптивные механизмы, необходимые для выживания в изменяющейся окружающей среде.

Флавоноиды образуют одну из основных групп специализированных метаболитов и включают более 9000 соединений (Williams and Grayer, 2004; Anderson and Markham, 2006). Согласно Номенклатуре флавоноидов (Рекомендации IUPAC, 2017), термин «флавоноид» применяется к (1) соединениям, структурно основанным на производных фенилзамещенного пропилбензола со скелетом C15, (2) соединениям со скелетом C16, которые представляют собой фенил -замещенные производные пропилбензола (ротеноиды), (3) флавонолигнаны на основе производных фенилзамещенного пропилбензола, конденсированные с предшественниками лигнана C ₆ -C ₃ (Rauter et al., 2018). В ограниченном смысле термин «флавоноид» используется только для тех соединений с углеродным каркасом C ₆ -C ₃ -C ₆ , демонстрирующих структуру хромана или хромена, таких как флаваны, флавоны. , флавонолы и антоцианидины. Халконы, дигидрохалконы и ауроны являются флавоноидами в широком смысле, но не в ограниченном.

Флавоноиды, включая халконы, флавоны, флавонолы, антоцианы и проантоцианидины, широко распространены в царстве растений, и их метаболические пути широко изучены с использованием как биохимических, так и молекулярно-биологических методов.До недавнего времени считалось, что печеночники и мхи являются старейшими растениями-продуцентами флавоноидов (Rausher, 2006; Bowman et al., 2017). Гены, кодирующие ферменты пути биосинтеза фенилпропаноидов, включая первые два фермента биосинтеза флавоноидов (халконсинтаза и халконизомераза), не были обнаружены у водорослей родов Chlamydomonas, Micromonas, Ostreococcus и ген Klebsormidium в пути шикимата были обнаружены в водорослях, печеночниках, мхах, ликофитах, папоротниках и хвощах, голосеменных и покрытосеменных (Bowman et al., 2017). Однако флавоны, изофлавоны и флавонолы были обнаружены в микроводорослях пяти различных эволюционных ветвей ( Cyanobacteria, Rhodophyta, Chlorophyta, Haptophyta и Ochrophyta ) с помощью сверхвысокопроизводительной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (Goiris et al., 2014). Это говорит о том, что растения, возможно, приобрели способность производить флавоноиды раньше, чем мы думали ранее. Кроме того, в современных растениях флавоноиды играют важную роль в качестве защитников от ультрафиолета B (УФ-B), пигментов, привлекающих опылителей, фитоалексинов, сигнальных молекул и регуляторов транспорта ауксина и фертильности (Gould and Lister, 2006).Было высказано предположение, что защита от УФ-излучения и регуляция действия растительных гормонов были исходными функциями флавоноидов у самых первых растений, продуцирующих флавоноиды (Stafford, 1991; Shirley, 1996; Rausher, 2006). Эти функции значительно разнообразились в процессе эволюции растений. Таким образом, изучение флавоноидов является полезным подходом для понимания того, как растения приобрели способность производить специализированные метаболиты, а затем выстраивали метаболические пути, необходимые для производства такого огромного разнообразия метаболитов в ходе их эволюции.Это исследование прольет свет на взаимосвязь между генами / белками и метаболитами, а также между метаболитами и их физиологическими функциями. В этом обзоре мы описываем структурное разнообразие флавоноидов, распространенных в царстве растений, и то, как растения приобрели гены биосинтеза флавоноидов в ходе своей эволюции.

Метаболомика проливает свет на эволюцию флавоноидов

Распространение флавоноидов в растительном мире

По оценкам, в царстве растений насчитывается более 9000 флавоноидов (Williams and Grayer, 2004; Anderson and Markham, 2006).Исследования флавоноидов показали, что они распространены в царстве растений, включая покрытосеменные, голосеменные и птеридофиты (Harborne, 1988; Tohge et al., 2013). Обилие информации о флавоноидах у разных видов позволяет нам идентифицировать подклассы флавоноидов (например, халконы, флавоны, флавонолы, антоцианы и проантоцианидины), обнаруженные в каждой подгруппе растений (рисунок 1). Флавон и флаванон содержатся во всех группах растений, кроме роголистника. Насколько нам известно, о флавоноидах в роголистниках не сообщалось.По мере развития и разнообразия групп растений внутри каждой группы производились подклассы флавоноидов. Например, флавоноидные агликоны наиболее разнообразны у покрытосеменных растений. Помимо флаванонов и флавонов, халконы, флавонолы и проантоцианидины встречаются во многих группах. Интересно, что пренилфлавоноиды обнаружены как в печеночниках, так и в покрытосеменных: хотя из бобовых было выделено более 1000 пренилфлавоноидов (Yazaki et al., 2009), пренилдигидрохалкон был обнаружен в печеночниках Radula variabilis и Radula spp.(Асакава и др., 1978, 1982). Эти данные предполагают, что две группы растений приобрели способность продуцировать пренилфлавоноиды независимо, или что многие группы утратили способность продуцировать пренилфлавоноиды в ходе своей эволюции. Молекулы флавоноидов являются конкретным доказательством существования соответствующих генов биосинтеза флавоноидов в растениях. Поэтому аналитические подходы к идентификации флавоноидов важны для понимания эволюции метаболизма флавоноидов в царстве растений.

Рисунок 1 . Распространение подклассов флавоноидов в растительном мире. Красная линия указывает на нерешенные филогенетические отношения в линиях мохообразных, как указано в Bowman et al. (2017).

Передовые технологии метаболомики способствуют пониманию эволюции метаболизма флавоноидов

До сих пор хроматографические и спектроскопические подходы использовались для анализа структуры флавоноидов и выявления их химического разнообразия.Раньше бумажная хроматография, тонкослойная хроматография, колоночная хроматография и жидкостная хроматография (ЖХ) были основными методами, используемыми для изучения флавоноидов. Неочищенные экстракты, содержащие флавоноиды, получают разделением жидкость-жидкость. Например, флавоноидные агликоны и их моногликозиды можно в основном экстрагировать в этилацетате, тогда как ди- или тригликозиды флавоноидов экстрагируются в n -бутаноле. Затем используются хроматографические методы для очистки флавоноидов от этилацетатной фракции или фракций n -бутанола в несколько этапов.Наконец, изолированные флавоноиды анализируются с помощью ядерного магнитного резонанса и масс-спектрометрии, чтобы выяснить их структуру. Это однозначный и простой подход к определению флавоноидов, однако он требует много времени.

С развитием технологий метаболомики флавоноиды теперь можно анализировать гораздо точнее и точнее, чем раньше. ЖХ-тандемная масс-спектрометрия (ЖХ-МС / МС) стала предпочтительным подходом для анализа флавоноидов. Считалось, что в водорослях нет флавоноидов.Однако идентификация флавоноидов, таких как промежуточные продукты и конечные продукты, с помощью метода ЖХ-МС / МС доказала существование биосинтетической способности флавоноидов у микроводорослей (Goiris et al., 2014). Это говорит о том, что передовые технологии метаболомики в каждом отдельном виде растений могут выявить пропущенные флавоноиды.

Интеграция ЖХ-МС / МС с подходами хеминформатики обеспечивает мощный инструмент для исследования разнообразия флавоноидов высокопроизводительным способом (Tsugawa et al., 2016; Акимото и др., 2017). Гликозилированные, ацилированные и пренилированные молекулы флавоноидов и их агликоны могут быть разделены с использованием простых комбинаций растворителей и колонок для ЖХ. Затем разделенные молекулы ионизируют для анализа МС / МС. Ионы продукта образуются из их предшественников путем расщепления эфирных и сложноэфирных связей или даже пренильного фрагмента. Эти простые шаги фрагментации позволяют нам оценить структуру флавоноидов. Инструменты Cheminformatic используются для высокопроизводительного и (полу) автоматического анализа данных.Результаты обычно классифицируются по четырем классам (уровням) в соответствии с руководящими принципами Инициативы стандартов метаболомики: уровень 1, идентификация с использованием аутентичных стандартных соединений; Уровень 2, аннотация с использованием общедоступных баз данных; Уровень 3, характеристика путем расшифровки данных MS / MS; и Уровень 4, неизвестный (не шум) (Sumner et al., 2007). Использование этих уровней снижает количество ложноположительных данных.

Интегрированный подход с использованием ЖХ-МС / МС с маркировкой ¹³ C (углерод) и хеминформатики может быть использован для определения структур метаболитов, чьи структуры никогда ранее не распознавались.В большинстве общих подходов неизвестные метаболиты остаются нехарактеризованными. Интегративный подход используется для идентификации элементного состава неизвестных метаболитов на основе количества атомов C, определенного путем сравнения ¹³ C- и немеченых МС-спектров. Спектры МС / МС неизвестных метаболитов затем подвергаются анализу с обогащением по набору фрагментов (FSEA) для определения кандидатов для каждого класса метаболитов. Этот интегративный подход был использован для характеристики 1133 метаболитов, включая флавоноиды, у 12 видов покрытосеменных (Tsugawa et al., 2019). Результаты для охарактеризованных флавоноидов суммированы в таблице 1 вместе с флавоноидами, обнаруженными в печеночнике Marchantia polymorpha , которые были проанализированы с использованием того же метода (Kubo et al., 2018). Наши анализы с использованием LC-MS / MS с меткой ¹³ C и хеминформатики привели к идентификации большего количества молекул флавоноидов, особенно в группе флавонола и флавона. Пренилированные флавоноиды были проанализированы с помощью ЖХ-МС / МС менее широко, чем другие группы флавоноидов, хотя стратегия химического определения эффективна для профилирования пренилированных флавоноидов.Вероятно, это связано с отсутствием аутентичных стандартов и общедоступных спектров МС / МС. Точная масса известной структуры или структуры, которая предположительно пренилирована, также может быть полезна для профилирования пренилированных флавоноидов в случаях, когда онтологии пренилированных флавоноидов не работают. Это означает, что наблюдаемые спектры МС / МС могут не соответствовать библиотеке, полученной из FSEA.

Таблица 1 . Флавоноиды экспериментально охарактеризованы с помощью ЖХ-МС / МС у 12 видов покрытосеменных и Marchantia polymorpha .

Аналогичным образом, недавние исследования показывают, что метаболизм трицина, по-видимому, специфически развивается у однодольных растений. Трицин служит сомономером лигнина и перекрестно связывается с монолигнолами и γ- p -кумароилированными монолигнолами при лигнификации клеточной стенки. Недавно трицин был идентифицирован как центр зародышеобразования для одревеснения злаков (Lan et al., 2015, 2016a; Lam et al., 2017). Растения Poales, включая Avena sativa, Brachipodium distachyon, Oryza sativa, Triticum durum и Zea mays , накапливают трицин, как и растение Fabales Medicago sativa (Lan et al., 2016б). Интегративный подход был использован для обнаружения производных апигенина, лютеолина и трицина в O. sativa, Z. mays и M. truncatula , и оказалось, что общее содержание трицина намного выше, чем содержание экстрагируемого трицина в эти растения. Интегративный подход с FSEA может быть полезен для дальнейшего понимания роли трицина и его производных в клеточной стенке.

Анализ метаболома на основе ЖХ-МС / МС был использован для всестороннего анализа молекул флавоноидов в отдельных видах растений.Последние технологические разработки позволяют нам проводить высокопроизводительный анализ ЖХ-МС / МС. Отслеживая ионы, полученные из агликонов и модифицированных частей молекул, или обнаруживая сходство МС / МС, химическое определение флавоноидов легко выполняется (полу) автоматическими способами с помощью хеминформатических инструментов для разных видов растений.

Биосинтетические гены образования или модификации агликона можно предсказать на основе структуры флавоноидов. Функциональная геномика с использованием как передового секвенатора, так и более полного и точного профилирования флавоноидов позволяет нам решать эволюционные вопросы о том, когда и почему появились флавоноиды, а пути биосинтеза у растений разнообразны.Кроме того, наряду с прогрессом значительных проектов генома растений, это даст ценные ключи к пониманию эволюционных особенностей метаболизма флавоноидов в царстве растений как несоответствия во взаимоотношениях между метаболитами и генами, о которых мы упоминали в следующих разделах.

Пути биосинтеза флавоноидов

Первая стадия биосинтеза флавоноидов катализируется халконсинтазой (ХС) (рис. 2). Субстраты p -кумароил-КоА, полученные из пути циннамат / монолигнол (фенилпропаноид), и малонил-КоА из ацетат-малонатного (поликетидного) пути превращаются с помощью CHS в нарингенин халкон.Стереоспецифическая циклизация халкона нарингенина в нарингенин катализируется халконизомеразой (CHI). Этот шаг также может происходить спонтанно.

Рисунок 2 . Общие пути биосинтеза флавоноидов в растениях. Зеленые, синие и пурпурные стрелки указывают на ферменты в суперсемействах CYP, 2OGD и SDR соответственно. ANR, антоцианидин редуктаза; ANS, антоцианидинсинтаза; CHI, халконизомераза; CHR, халконредуктаза; CHS, халкон-синтаза; DFR, дигидрофлавонол-4-редуктаза; F2H, флаванон-2-гидроксилаза; F3H, флаванон-3-гидроксилаза; F3’H, флавоноид-3′-гидроксилаза; F3’5’H, флавоноид-3’5′-гидроксилаза; FLS, флавонолсинтаза; ФНС, флавон-синтаза; HID, 2-гидроксиизофлаванондегидратаза; IFS, изофлавон-синтаза; LAR, лейкоантоцианидин редуктаза; LDOX, лейкоантоцианидиндиоксигеназа.

Нарингенин является общим предшественником флавонолов, антоцианов, проантоцианидинов, флавонов и изофлавонов. Он превращается в дигидрокэмпферол с помощью флаванон-3-гидроксилазы (F3H) (также называемой флаванон-3β-гидроксилазой). Флавоноид-3′-гидроксилаза (F3’H) и флавоноид F3’5’H-гидроксилаза (F3’5’H) катализируют гидроксилирование положений C3 ‘и C3’ / C5 ‘дигидрокэмпферола соответственно. Дигидрофлавонол-4-редуктаза (DFR) катализирует восстановление дигидрофлавонолов до лейкоантоцианидинов, которые затем превращаются в антоцианидины лейкоантоцианидиндиоксигеназой / антоцианидинсинтазой (LDOX / ANS).Лейкоантоцианидины и антоцианидины восстанавливаются до флаван-3-олов (например, катехина и эпикатехина) лейкоантоцианидинредуктазой (LAR) и антоцианидинредуктазой (ANR) соответственно. Дигидрофлавонолы также превращаются во флавонолы флавонолсинтазой (FLS).

Флавоны синтезируются из нарингенина флавон-синтазой I (FNS I) или флавон-синтазой II (FNS II) (Martens and Mithofer, 2005). Флаванон-2-гидроксилаза (F2H) катализирует гидроксилирование флаванонов (включая нарингенин) до 2-гидроксифлаванонов, которые впоследствии превращаются во флавоны, возможно, неизвестной дегидратазой (Akashi et al., 1998).

Изофлавон-синтаза (2-гидроксиизофлаванонсинтаза, IFS) катализирует первую стадию биосинтеза изофлавонов. IFS превращает флаваноны (например, ликвиртигенин и нарингенин) в 2-гидроксиизофлаваноны, затем 2-гидроксиизофлаваноны дегидратируются до изофлавонов под действием 2-гидроксиизофлаванондегидратазы (HID) (Akashi et al., 2005).

Упомянутые выше скелеты флавоноидов сильно модифицированы ферментами, такими как гликозилтрансферазы (GT), ацилтрансферазы и метилтрансферазы.Здесь мы сосредоточимся на ферментах, участвующих в биосинтезе молекул флавоноидного скелета.

Эволюционная история биосинтетических путей флавоноидов

Как правило, ферменты вторичных метаболических путей происходят от тех, которые участвуют в первичном метаболизме (Pichersky and Gang, 2000; Moghe and Last, 2015; Carrington et al., 2018), и ферменты метаболизма флавоноидов не являются исключением. CHS и CHI являются производными ферментов, участвующих в метаболизме жирных кислот: β-кетоацил ACP-синтазы и связывающего жирные кислоты белка соответственно (Ngaki et al., 2012; Weng and Noel, 2012a). CHS и β-кетоацил ACP-синтаза являются членами семейства поликетидсинтаз (PKS) типа III (Schuz et al., 1983). Ферменты на более поздних стадиях путей биосинтеза флавоноидов принадлежат к таким семействам, как суперсемейства 2OGD, CYP и короткоцепочечная дегидрогеназа / редуктаза (SDR) (Таблица 2). Члены этих суперсемейств широко вовлечены в первичный и вторичный метаболизм, что позволяет предположить, что растения приобрели функции ферментов в более поздних биосинтетических путях посредством дупликации генов и эволюции новых функций для дублированных генных продуктов.

Таблица 2 . Происхождение или семейство генов биосинтеза флавоноидов.

Основываясь на паттернах распределения подклассов флавоноидов, было высказано предположение, что пути биосинтеза флавоноидов могли развиваться в несколько этапов и что первыми ферментами биосинтеза флавоноидов были CHS, CHI и F3H (Stafford, 1991; Rausher, 2006 г.). Также было высказано предположение, что сначала развился CHS, затем F3H и затем CHI, потому что CHS катализирует первую коммитируемую стадию в путях, и стадия, катализируемая CHI, также может протекать спонтанно (Rausher, 2006).Флавоноиды широко распространены среди мхов, печеночников и сосудистых растений, но не встречаются у роголистников. Водоросли обычно не содержат флавоноидов (Rausher, 2006), но они были обнаружены в нескольких эволюционно расходящихся ветвях микроводорослей (Goiris et al., 2014). Эти наблюдения предполагают, что способность производить флавоноиды, возможно, эволюционировала несколько раз или что эта способность была широко утрачена в ходе эволюционных процессов. Анализ скорости эволюции шести генов, участвующих в биосинтезе антоцианов, показал, что вышестоящие гены ( CHS, CHI и F3H ) эволюционировали медленнее, чем нижележащие гены ( DFR, LDOX / ANS и UDP- глюкоза: флавоноид-3-O-глюкозилтрансфераза ) (Rausher et al., 1999). Вышестоящие гены могут быть эволюционно ограничены из-за их глубокого воздействия на пути развития. Кроме того, гены, кодирующие факторы транскрипции, которые регулируют биосинтез антоцианов, эволюционировали быстрее, чем структурные гены (Rausher et al., 1999).

Эволюционная история генов биосинтеза флавоноидов

CHS является представителем суперсемейства PKS типа III

Гены CHS широко распространены в растениях, от мохообразных до покрытосеменных (Jiang et al., 2008; Shimizu et al., 2017; Liou et al., 2018), но у других организмов они не обнаружены. Каждый вид наземных растений с доступными геномными данными имеет как минимум один предполагаемый ген CHS (Shimizu et al., 2017). CHS является членом суперсемейства PKS типа III, которое обеспечивает разнообразные поликетидные каркасы вторичных метаболитов (Рисунок 3) (Winkel-Shirley, 2001; Austin and Noel, 2003; Abe and Morita, 2010). ПКС типа III относятся к суперсемейству тиолаз (Jiang et al., 2008). Они обнаруживаются в наземных растениях, микроводорослях, грибах и бактериях, но не встречаются у животных или архей (Shimizu et al., 2017). PKS растений типа III сохраняют общую структуру свернутого белка и каталитическую триаду Cys-His-Asn, которые характеризуют фермент Escherichia coli 3-кетоацил-ACP-синтазы изоформы III (KASIII), который участвует в de novo жирных кислотах. синтез (Феррер и др., 1999; Остин, Ноэль, 2003). Количество генов наземных растений типа III PKS сильно варьируется среди видов одного и того же таксона; например, виды эвдикотов имеют от двух до 42 генов, тогда как их количество у грибов и бактерий относительно невелико (менее пяти) (Shimizu et al., 2017). Обилие ПКС типа III может вносить вклад в разнообразие специализированных метаболитов растений.

Рисунок 3 . Общий обзор филогении PKS и CHI-свернутых белков типа III. (A) Взаимоотношения между белками CHS / STS, базальным CHS наземных растений и белками, не относящимися к CHS, PKS типа III растений. Белки, не относящиеся к CHS, включают белки ARAS / ARS и семейства ASCL. Общая трехмерная структура белка является консервативной в PKS типа III и в клетке E.coli KASIII (αβαβα-складка). (B) Примеры продуктов типа III PKS. (C) CHI-складчатые белки в семействах CHI, CHIL и FAP имеют общую свернутую белковую структуру (открытая β-сэндвич-складка). ARAS, синтаза алкилрезорциловой кислоты; ARS, алкилрезорцинолсинтаза; ASCL, специфический для пыльников фермент, подобный халконсинтазе; CHIL, CHI-подобный белок; CHI, халконизомераза; CHS, халкон-синтаза; FAP, белок, связывающий жирные кислоты; KASIII, фермент изоформы III 3-кетоацил-ACP-синтазы; ПКС, поликетидсинтазы; СТС, стильбенсинтаза.

Функциональное разнообразие PKS типа III обычно происходит из различий в исходных молекулах, количестве стадий удлинения цепи и механизмах реакций циклизации (Austin and Noel, 2003; Abe and Morita, 2010). Стильбенсинтазы (STS), которые продуцируют стильбены, такие как ресвератрол, также относятся к PKS типа III. CHS и STS генерируют одни и те же промежуточные продукты из одних и тех же исходных молекул с использованием одних и тех же стадий удлинения цепи, но они катализируют разные внутримолекулярные циклизации и производят разные продукты (Austin et al., 2004). CHS и STS из одних и тех же родов растений обычно классифицируются как ближайшие соседи на филогенетических деревьях (рис. 3). Данные по покрытосеменным ( Vitis vinifera, Arachis hypogaea и Sorghum bicolor ), голосеменным растениям ( P. sylvestris ) и папоротникам ( Psilotum nudum ) предполагают, что после расхождения STS и CHS развивались независимо (Yu et al. al., 2005; Weng, Noel, 2012b).

Базальные наземные растения CHS и не-CHS

Eudicot Arabidopsis thaliana содержит четыре гена типа III PKS , включая один функциональный CHS (Kim et al., 2010). Напротив, мох мохообразный Physcomitrella patens имеет около 19 генов семейства CHS и четыре других гена типа III PKS (Jiang et al., 2006; Wolf et al., 2010). Пять генов семейства CHS мха были получены в результате дупликации всего генома, а четыре предположительно произошли в результате сегментарной дупликации и транспозиции (Wolf et al., 2010). Четыре гена активируются широкополосным УФ-В-излучением, а растения мха демонстрируют повышенные уровни производного флавонола при УФ-В-освещении.Эти наблюдения подтверждают гипотезу о том, что гены и ферменты, участвующие в реакции на УФ-стресс, эволюционировали при переходе от воды к суше, когда первые растения подвергались воздействию повышенного уровня солнечного света (Wolf et al., 2010).