Увеличение мышечной массы: 8 лучших советов питания и тренировки для набора мышечной массы — akvaufa5.ru

Худоба лучше мускулов – Наука – Коммерсантъ

На вопрос, что эффективнее для здоровья, худеть или потеть, обычно отвечают: и то и другое. Однако исследователи из Бристольского университета (Великобритания) сделали выбор — и он оказался не в пользу наращивания мышц.

Разумеется, дело отнюдь не в том, что разумно построенные тренировки, ведущие к увеличению мышечной массы, создают проблемы сердечно-сосудистой системы. «Мы абсолютно по-прежнему поощряем физические упражнения,— подчеркивает ведущий автор исследования Джошуа Белл, старший научный сотрудник Бристольского университета в Англии.— Они приносят массу пользы для здоровья тренирующегося, а сила, растущая с течением времени занятий, создает просто приятное ощущение. Но мы должны предупредить, что увеличение мышечной массы вовсе не обязательно предотвращает сердечно-сосудистые заболевания. Главная причина их — увеличение веса!»

В исследовании приняли участие более 3200 британцев, родившихся в 1990-х годах. Ученые обнаружили, что у тех из них, кто в первую очередь заботился о похудении в подростковом возрасте (или просто имел такой удачный метаболизм, что худел), значительно реже к 25 годам возникали такие факторы риска инфаркта и инсульта, как повышенный сахар в крови, ненормально высокий уровень «плохого» холестерина и воспалительные явления в сосудах.

Участники эксперимента прошли сканирования для оценки уровня липидов и мышечной массы в возрасте 10, 13, 18 и 25 лет. Сила тестировалась дважды — в 12 и 25 лет. В 25 лет всем им провели исследование, в ходе которого оценили около 200 метаболических факторов, которые влияют на возникновение заболеваний сердца и на другие проблемы со здоровьем. Среди них — хорошо известные инсулин, С-реактивный белок, холестерины, триглицериды, глюкоза, креатинин и аминокислоты с разветвленной цепью.

Вывод бристольских ученых, вероятно, не покажется приятным любителям качалок. По словам Белла, для снижения риска получить сердечную патологию изменения в жировых отложениях (в пользу уменьшения, конечно) имеют гораздо большее значение, чем изменения в мышцах. А по некоторым показателям — к примеру, снижение уровня «плохого» холестерина — потеря жира оказалась в пять раз более эффективнее, чем увеличение мышечной массы.

«Увеличение мышечной массы оказалось полезным только для подросткового возраста, между 13 и 18 годами,— продолжал Белл.— Это напряженное время роста, мы должны в этот момент способствовать увеличению мышечной массы. Потом преимущества тяжелых мышц исчезают».

Мышцы необходимы, они обеспечивают подвижность человека, признает Белл, но контроль веса — еще более важное дело. И не стоит отмахиваться: поведение тинейджеров и молодых людей сегодня имеет решающее значение завтра — молодежь не будет замечать ничего опасного в своем самочувствии.

И хотя, констатирует Белл, серьезные события, такие как сердечные приступы, обычно случаются только в пожилом возрасте, в любом случае сердечные заболевания не возникают в одночасье.

По материалам статьи Body muscle gain and markers of cardiovascular disease susceptibility in young adulthood: a cohort study; Joshua A. Bell, Kaitlin H. Wade, Linda M. O’Keeffe, David Carslake, Emma E. Vincent, Michael V. Holmes, Nicholas J. Timpson, George Davey Smith; журнал PLOS Medicine, сентябрь 2021 г.

Леонтий Кривов

увеличение мышечной массы и силы – сдать по цене 9500 руб. в Москве

* Стоимость лабораторных исследований без учёта стоимости забора биоматериала.
** Срочное исполнение действительно только для московского региона.

Краткое описание

Расшифровка генома открыла колоссальные возможности для понимания разнообразия и неповторимости каждого из нас. Практическая значимость такой информации огромна. Появилась возможность узнать об особенностях своего генома до развития патологического процесса, что предоставляет возможность каждому из нас правильно организовать свою жизнь: питание и быт, работу и отдых, занятия спортом и своевременно предпринять соответствующие профилактические меры в отношении каждого из факторов риска. Эффективность и безопасность интенсивности спортивных нагрузок индивидуальна и зависит от целого ряда выявляемых особенностей:
Генетически обусловленных особенностей организма, которые следует учитывать в тренировочном процессе (сильные стороны).
Генетически обусловленных особенностей организма, ограничивающих физическую работоспособность и увеличение мышечной массы (слабые стороны).
Генетически обусловленных особенностей организма, повышающих риск развития заболеваний, сопряженных с увеличением интенсивности физических нагрузок.

Правила подготовки

Предварительной подготовки не требуется.

Сбор материала

Материалом для анализа служит венозная кровь.

Показания к анализу

• Выбор физических нагрузок для максимального наращивания мышечной массы
• Подбор режима питания и спортивной специализации

Примечания к анализу

Ответ проведенного исследования будет содержать перечень мутаций (изменений) с указанием замен в соответствующих точках. Интерпретация полученного результата, предоставленная врачом-генетиком, поможет Вам выработать стратегию дальнейших действий при подборе оптимальной спортивной специализации, при оптимизации тренировочного процесса и питания с целью достижения максимально желаемого результата, а также позволит существенно ограничить влияние опасных факторов на здоровье.

Как увеличить силу мышц без увеличения их массы?

Вопрос развития силы мышц без увеличения мышечной массы актуален не только для спортсменов-силовиков, но и для большого числа обычных любителей. В моей практике было довольно много новичков, которые желали, в первую очередь, повысить свои силовые показатели, в то время как своим телом и массой они были вполне довольны.

Между тем, популярно мнение о том, что рост силы без роста массы сильно ограничен, ведь силовой потенциал мышцы во многом зависит от её площади. Это всё так, но не только площадь поперечного сечения мышцы определяет её силовой потенциал. Яркое свидетельство тому – легкие весовые категории в пауэрлифтинге и тяжелой атлетике. Несмотря на миниатюрный вес, атлеты демонстрируют рекордную силу. В чем их секрет и как добиться увеличения силы без роста массы?

Выбор вида нагрузки

Оптимальной нагрузкой для роста силового потенциала мышцы является работа в максимальной силе короткий отрезок времени. На практике это означает использование максимального рабочего веса в диапазоне повторений 1-5.

Особенность данного вида нагрузки заключается в том, что, помимо эффективной тренировки силы мышц, она практически не создает условий для их роста. Это обусловлено крайне низкой объемностью таких тренировок и прокачкой преимущественно нервной системы, а именно мощности разового нервного импульса для сокращения мышцы.

Выбор правильного режима питания

Для увеличения силы мышц без прироста мышечной массы необходимы низкокалорийные диеты, которые обеспечивают небольшой дефицит калорий. Суточный дефицит калорий – это когда общий расход калорий немного превышает общее потребление. Такая методика питания дает нам несколько важных преимуществ:

Во-первых, улучшается физическая форма мышц за счет снижения количества подкожного жира.
Во-вторых, дефицит калорий запускает механизм адаптации организма, который существенно замедляет (или прекращает вовсе) рост мышечной массы;
В-третьих, такой режим позволяет даже немного терять в массе за счет потери подкожного жира.

Более подробно о влиянии низкокалорийного питания на процесс роста мышц я писал в статье – Низкокалорийные диеты и рост мышечной массы.

Однако, несмотря на использование низкокалорийного плана питания, потребление белка не должно быть меньше 1,5-2 грамма на 1 кг веса тела. Это позволит сохранять мышцы, не терять в силе и значительно ускорять процесс восстановления после тяжелых тренировок.

Включение кардио-тренировок

Использование кардио-нагрузки, вкупе с перечисленными выше советами, будет способствовать улучшению здоровья сердца и сосудов, а также созданию дополнительных условий для сохранения веса на нужном уровне (или небольшой его потере) без ущерба силовых показателей.

Достаточно 1-2 легких кардио-тренировок в неделю.

От автора

Очень часто увеличение массы тела в процессе тренировок в зале является следствием не роста мышц, а банального накопления подкожного жира. Это обусловлено тем, что набирать мышечную массу во много раз сложнее, чем жировую. К тому же, рост мышц требует соблюдения множества условий и протекает довольно медленно – заметить первые результаты роста мышц можно в лучшем случае через несколько месяцев.

Однако многие спортсмены, не только новички, ошибочно оценивают структуру своего тела, полагая, что они набирают мышечную массу от тренировок. На самом же деле, в подавляющем большинстве случаев увеличение массы тела связано с повышением калорийности рациона питания и положительной разницей между общим потреблением и общим расходом калорий.

Это особенно актуально для девушек, которые связывают увеличение веса с тренировками в зале и осознанно стараются упрощать и облегчать тренировки, чтобы «не перекачиваться». Опять же повторюсь, что минимум в 95% случаев увеличение веса напрямую связано с увеличением количества подкожного жира как следствие гиперкалорийного питания.

См. также:

Прирост мышечной массы и силы после 6 месяцев тренировок с отягощениями сохраняется лишь частично в течение одного года с автономным продолжением упражнений у пожилых людей

https://doi. org/10.1016/j.exger.2019.04.002 Получить права и контент

Основные моменты

•: Силовые тренировки эффективны для борьбы с потерей мышечной массы и силы у пожилых людей.
•: Сохранение автономной мышечной массы после тренировки неоднозначно.
•: Прирост мышечной массы и силы сохраняется лишь частично после прекращения упражнений.
•: Пожилым людям требуется более пристальный присмотр и обучение физическим упражнениям.

Реферат

Введение

Хотя упражнения с отягощениями (RT) эффективно увеличивают мышечную массу и силу у пожилых людей, остается неясным, сохраняется ли прирост мышечной массы и силы без непрерывных тренировок под наблюдением.Мы оценили способность пожилых людей сохранять мышечную массу и прирост силы через год после успешного участия в программе RT.

Методы

53 здоровых пожилых человека выполнили 24-недельную программу лучевой терапии под наблюдением. После прекращения программы обучения участникам не были предоставлены какие-либо советы или стимулы для продолжения тренировок. Через год после завершения учебной программы со всеми участниками связались и пригласили обратно в лабораторию для оценки антропометрических показателей, состава тела (DXA), площади поперечного сечения четырехглавой мышцы (CSA) (КТ-сканирование), силы мышц (разгибание колена на 1ПМ). / жим ногами) и характеристики мышечных волокон (биопсия мышц).После первичного анализа всех участников, которые откликнулись на приглашение ( n = 35), участники были разделены на две группы: люди, которые продолжали выполнять упражнения на индивидуальной основе (группа EXER; n = 16), и отдельные лица. которые не продолжали выполнять какие-либо обычные упражнения (группа STOP; n = 19) после завершения программы RT.

Результаты

Начальное увеличение ППС квадрицепса (+ 506 ± 209 и + 584 ± 287 мм ²) и силы разгибания колена (+ 32 ± 12 против + 34 ± 10 кг) после 24-недельной программы ЛТ. не различаются между группами STOP и EXER (все P > 0.05). Через год после прекращения программы RT участники потеряли мышечную массу ( P <0,01), с большим снижением четырехглавой мышцы CSA в группе STOP по сравнению с EXER (-579 ± 268 против -309 ± 253 мм ^2). соответственно; P <0,05). Сила мышц значительно снизилась по сравнению со значениями после завершения программы RT ( P, <0,01), при этом не наблюдалось различий между группой STOP и EXER (разгибание колена: -21 ± 8 против -18 ± 8 кг, соответственно; P > 0.05), но оставались выше по сравнению со значениями до программы RT ( P <0,05).

Заключение

Хотя длительная ЛТ может эффективно увеличивать мышечную массу и силу у пожилых людей, прирост мышечной массы теряется, а прирост мышечной силы сохраняется лишь частично в течение одного года, если не продолжать контролируемую программу упражнений.

Ключевые слова

Detraining

Спутниковая ячейка

Sarcopenia

Myonuclei

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Ссылки на статьи

почему мышечная масса является ключом к достижению ваших целей в области здоровья и фитнеса

Пытаетесь (и не можете) прийти в форму? Если вы беспокоитесь о своем индексе массы тела (ИМТ) и подсчете калорий, но все еще не видите желаемых результатов в фитнесе, это может расстроить.

Но что, если мы скажем вам выбросить чешую и сосредоточиться на другом аспекте строения тела? Имоджен Уотсон, зарегистрированный диетолог и менеджер по медицинскому питанию в отделе питания взрослых компании Abbott в Великобритании, объясняет, почему мышечная масса важна для максимально эффективного использования вашего здоровья.

Почему мышечная масса имеет значение

Многие из нас включают потерю веса в список новогодних обещаний. Однако новое «ты» не обязательно должно быть легче тебя! Люди часто не осознают, что потеря веса не всегда положительна, поскольку она может быть сигналом потери мышечной массы, что имеет решающее значение для вашего общего состояния здоровья.

Согласно обзору, недавно опубликованному в Annals of Medicine, мышечная масса имеет значение — она может влиять на силу, энергию, подвижность и общее состояние здоровья человека.Итак, хотя видеть, что число на шкале падает, может быть интересно, важно убедиться, что вы не пренебрегаете своими мышцами.

Что такое мышечная масса?

Мышцы — фактор здоровья, о котором редко говорят. Здоровье ваших мышц играет все более важную роль в силе, энергии и способности вести более здоровый и активный образ жизни.

Мышечная масса может влиять на силу, энергию, подвижность и общее состояние здоровья человека.

Мышцы — это самый крупный компонент общей безжировой массы тела (или ММТ), то есть всего, что составляет ваше тело, за исключением жира.Фактически, ваши мышцы обычно составляют от 50 до 60 процентов веса вашего тела.

Почему важна мышечная масса?

С возрастом мы естественным образом теряем мышечную массу — по достижении 40 лет мы можем терять примерно 8 процентов мышц за десятилетие, а после 70 лет эта цифра может почти удвоиться.

Потеря мышечной массы может быть ускорена болезнью и может привести к повышенный риск падений и переломов, а также задержка выздоровления от болезни. Поэтому важно делать все возможное, чтобы защитить и сохранить наши мышцы.

Наши мышцы играют жизненно важную роль в нашем здоровье на всех этапах жизни, от обеспечения движения и равновесия до повышения физической силы, функций органов, целостности кожи, иммунитета и заживления ран.

Как улучшить мышечную массу?

Адекватное питание и соблюдение сбалансированной диеты — отличные способы поддержать здоровье ваших мышц. Но ни одна пища не обеспечивает всех питательных веществ, необходимых для хорошего здоровья, поэтому важно употреблять разнообразные продукты.

Мышцы играют жизненно важную роль для здоровья на всех этапах жизни, от физической силы до заживления ран.

Правильное питание особенно важно, когда вы болеете или восстанавливаетесь после какого-либо заболевания, такого как операция или пневмония, поскольку вы, возможно, не потребляете в своем рационе то количество или типы продуктов, которые помогут вам выздороветь. Точно так же, как вам нужен кислород для дыхания, вам необходимо насыщать мышцы белком и витамином D, чтобы бороться с его распадом по мере выздоровления.

Регулярные упражнения с отягощениями — это эффективный способ увеличения мышечной массы и силы наряду с правильным питанием.

Как вы измеряете мышечную массу?

Зная, насколько мышцы важны для здоровья и восстановления, практические способы измерения мышечной массы и функции очень важны. В клинической практике существуют сложные методы измерения мышечной функции, такие как сила захвата.

Для большинства из нас несколько простых вопросов дадут нам хорошее представление:

С трудом ли я встаю со стула или несу предметы?
Чувствую ли я усталость и / или слабость?
Я чувствую себя шатким?
Падал ли я недавно?
Я иду медленнее, чем раньше?

Важность диеты и здоровья мышц

В пословице «вы есть то, что вы едите» есть правда. Достаточное количество белка, строительного материала для мускулов, необходимо для здоровья мускулов. Хорошие источники белка — это мясо, рыба, яйца, орехи и бобы. Старайтесь включать пищу с высоким содержанием белка как минимум в два приема пищи в день.

Потребление достаточного количества белка, строительного материала для мышц, необходимо для здоровья мышц.

Обеспечение достаточного количества витамина D в нашем организме также имеет решающее значение для здоровья мышц. Люди с низким уровнем витамина D могут испытывать мышечную слабость, а низкий уровень витамина D, особенно в зимние месяцы, не является редкостью.Выбирайте жирную рыбу, такую как лосось и скумбрия, яйца и обогащенные хлопья для завтрака, чтобы увеличить потребление.

А как насчет вашего ИМТ?

Важно, чтобы мы не просто смотрели на вес и потерю веса, особенно для людей, живущих с хроническими заболеваниями. Нам также нужно подумать о своих мышцах. Недоедание — это тоже потеря мышечной массы.

Исторически индекс массы тела (ИМТ) использовался для оценки состояния питания человека, но он не дает точной картины здоровья мышц.Зная, насколько мышцы важны как для здоровья, так и для восстановления, необходимы практические способы оценки мышечной массы и функции.

Советы, как стать сильными и оставаться здоровыми

Watson рекомендует следующее, чтобы максимально использовать свое здоровье:

• Кардио не всегда главное

Убедитесь, что вы не просто сосредоточены на сжигании калорий с помощью кардио. Такие виды деятельности, как пилатес и силовые тренировки, имеют решающее значение для наращивания мышечной массы.

• Потренируйтесь дома

Не беспокойтесь, если толпа в спортзале и ярость по кроссфиту не для вас. Купите домашнее оборудование для тренировок, такое как гантели или эластичные ленты, и нарастите мышцы прямо у себя в гостиной. Простые упражнения с отягощениями могут иметь большое значение.

• Сделайте приоритет белком

Белок — ключевой компонент в наращивании и поддержании мышечной массы, и многие взрослые все еще не получают его в достаточном количестве. Можно добавлять несколько угощений в умеренных количествах, но обязательно включайте в каждый прием пищи хорошие источники белка, такие как нежирное мясо, яйца, молочные продукты и бобы.

• Дополнительные льготы

Если вы плохо себя чувствуете и не можете получать достаточно питания только с помощью диеты, доступны многопитательные пероральные пищевые добавки, в том числе с высоким содержанием белка и витамина D.

Последнее обновление : 07-01-2020

Этот контент создается и поддерживается третьей стороной и импортируется на эту страницу, чтобы помочь пользователям указать свои адреса электронной почты. Вы можете найти больше информации об этом и подобном контенте на пианино. io

границ | Гены, усиление или потеря функции которых увеличивает массу скелетных мышц у мышей: систематический обзор литературы

Введение

У людей масса скелетных мышц, количество волокон, их размер и сила сильно различаются. У женщин 18–29 лет мышечная масса составляет 34 ± 6% и 42 ± 4% от массы всего тела соответственно (Janssen et al., 2000). Женщины в среднем имеют меньшую мышечную массу, чем мужчины (Janssen et al., 2000), что частично можно объяснить низким уровнем мужского полового гормона тестостерона, который способствует гипертрофии мышц (Sinha-Hikim et al., 2002). У людей более 600 мускулов, и внутри мускулов количество волокон и их площадь поперечного сечения сильно различаются. Например, у broadus lateralis Lexell et al. насчитали от 393 000 до 903 000 мышечных волокон у девяти мужчин в возрасте 15–22 лет. Средняя площадь волокон типа 1 и типа 2 на человека варьировалась от 2 146 до 6 279 мкм ² и от 2 142 до 5 535 мкм ², соответственно (Lexell et al. , 1988). Аналогичным образом, у 1 121 088 мужчин в возрасте 16–25 лет средняя сила сгибания в локтевом суставе составила 387 ± 84 Н, сила захвата кистью 616 ± 98 Н и сила разгибания колена 569 ± 118 Н, соответственно.Это означает, что ≈5% людей могут вытянуть ногу с максимальной силой <333 Н или более 805 Н (Silventoinen et al., 2008), что подчеркивает большой разброс силы. Мышечная масса и функция дополнительно теряются во время нормального старения (Mitchell et al., 2012), что было названо саркопенией (Rosenberg, 1997). Таким образом, переменные мышечной массы и функции сильно различаются в разных популяциях человека и уменьшаются с нормальным старением.

Каковы последствия такого большого разброса мышечной массы и функций? Скелетная мышца — самый большой орган в процентах от массы тела.Мышцы поглощают циркулирующую глюкозу, выделяют аминокислоты в кровоток во время голодания, а низкая мышечная сила связана с повышенным риском падений (Wolfe, 2006). В проспективном исследовании исследователи дополнительно обнаружили, что сила была связана со значительно более высокой смертностью от всех причин и от рака как у лиц младше 60 лет, так и старше 60 лет (Ruiz et al. , 2008). Таким образом, мышечная масса и функции имеют значение не только для спортивных результатов, но также влияют на наше здоровье, насколько мы стареем и как долго живем.

Какие факторы влияют на мышечную массу и силу и насколько на это влияют вариации в последовательности ДНК (т. Е. Генетика)? Как и почти все черты характера, мышечная масса и функция зависят как от природы (т. Е. От генетики или вариации последовательности ДНК), так и от воспитания, которое является факторами окружающей среды, такими как тренировки с отягощениями (Американский колледж спортивной медицины, 2009) и питания. В исследованиях близнецов и семей / братьев и сестер исследователи оценили наследуемость силы. Результаты сильно отличались от 0.14–0,97 (Peeters et al., 2009), возможно, демонстрируя ограничения исследований, направленных на оценку наследуемости. В крупнейшем исследовании близнецов сила локтя, захвата руки и разгибания колена оценивалась как 56, 66 и 61% унаследованных, соответственно (Silventoinen et al. , 2008). В крайнем случае, пациенты с моногенетическими мышечными заболеваниями могут иметь очень плохую мышечную функцию (Kaplan, 2011), тогда как некоторые элитные спортсмены в силовых и силовых видах спорта обладают чрезмерной мышечной массой и функцией.

Трансгенные мышиные модели помогли нам идентифицировать гены, в которых вариации в последовательности ДНК вызывают заболевание или влияют на характеристики, включая мышечную массу и функцию.Генетические модификации включают встречающиеся в природе или генно-инженерные мутации. В 2007 году Марио Р. Капеччи, Мартин Дж. Эванс и Оливер Смитис получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «» за открытие принципов введения специфических модификаций генов у мышей с использованием эмбриональных стволовых клеток »или технологии коротких трансгенных мышей. . В отличие от химически индуцированного генерации случайных точечных мутаций, например, этилнитрозомочевины (ENU; Russell et al., 1979), трансгенные методы предназначены для того, чтобы сделать гены нефункциональными (т. е.е., отключение / отключение или потеря функции) или для увеличения функции или экспрессии гена (т. е. сбой или усиление функции). Добавленная ДНК может быть вставлена случайным образом или в целевые последовательности. Конструкция трансгена может содержать как минимум определенный промотор (широко распространенный или специфичный для скелетных мышц / ткани), стартовый и стоп-кодоны, а также сайты распознавания рибосом, и обычно также включает маркеры отбора, такие как устойчивость к антибиотикам или репортерные гены, такие как β-галактозидаза ( lacZ). Для нацеливания на гены у мышей используется гомологичная рекомбинация, при которой эндогенная ДНК заменяется модифицированной последовательностью ДНК.Чтобы дополнительно указать инактивацию гена в заданный момент времени или в определенных тканях, выполняется условный мутагенез, например, с использованием системы рекомбинации Cre / loxP (Nagy, 2000). Cre представляет собой рекомбиназу из бактериофага P1, которая опосредует вырезание последовательностей генов между сайтами loxP, введенными в интересующий ген путем гомологичной рекомбинации (Turan and Bode, 2011). Существует множество тканеспецифичных и индуцируемых лекарственными средствами линий Cre, позволяющих анализировать временные и пространственные функции генов.В методах трансгенеза следующего поколения используются сконструированные нуклеазы, нацеленные непосредственно на интересующий ген, что сокращает время и стоимость разведения мышей. К ним относятся нуклеазы цинковых пальцев (ZFNs; Maeder et al., 2008), эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции (TALENs; Engler et al., 2008) и система CRISPR-Cas (Cong et al., 2013; Mali et al. ., 2013). В частности, CRISPR-Cas позволяет исследователям модифицировать несколько генов, имитирующих мультигенные заболевания и фенотипы человека. Кроме того, векторы аденоассоциированного вируса (AAV) используются для переноса гена in vivo и уже применяются для генной терапии человека также в мышцах (для обзора см. Boisgerault and Mingozzi, 2015).

Трансгенные методы на мышах привели к открытию генов, усиление или потеря функции которых приводит к гипертрофии мышц у мышей. Наиболее ярким примером этого является мышь с нокаутом миостатина (символ гена Mstn или Gdf8 ). Потеря Mstn у мышей и людей примерно вдвое увеличивает мышечную массу (McPherron et al., 1997; Schuelke et al., 2004). Таким образом, гены, экспериментально индуцированная мутация или изменение экспрессии / активности которых влияет на мышечную массу или функцию у мышей, являются «генами-кандидатами» для мышечной массы и функции у людей.

На сегодняшний день не существует систематической компиляции генов, мутации которых вызывают гипертрофию мышц у мышей. Поэтому целью этого систематического обзора был систематический поиск в литературе опубликованных исследований, в которых мутация с усилением или потерей функции гена вызывает гипертрофию скелетных мышц. С помощью этого анализа мы идентифицировали 47 генов, мутации которых вызывают гипертрофию мышц у мышей. Кроме того, мы выполнили биоинформатический анализ этих 47 генов, чтобы определить характер их экспрессии в тканях человека и различных мышечных волокнах, а также выяснить, изменяют ли эти гены свою экспрессию или фосфорилируются ли эти гены в ответ на упражнения с высокой интенсивностью и сопротивлением (силовыми) у человека. скелетная мышца, максимальное сокращение мышц мыши и синергетическая перегрузка подошвенной мышцы мыши при абляции.

Методы

Систематический поиск литературы

Для выявления публикаций, которые идентифицируют гены, трансгенсия которых приводит к гипертрофии мышц, мы провели систематический обзор в соответствии с рекомендациями PRISMA (Moher et al., 2009) и провели поиск литературы в соответствии со структурой PICO (Schardt et al., 2007) . Сначала мы выполнили поиск в PubMed (RRID: SCR_004846), используя следующие поисковые запросы: «мышь И трансгенез И (мышечная масса ИЛИ мышечная масса)». Этот поиск был повторен в PubReminer (http: // hgserver2.amc.nl/cgi-bin/miner/miner2.cgi), чтобы определить более релевантные термины и ключевые слова MeSH. Из результатов PubReminer мы выбрали условия поиска, показанные в таблице S1. Чтобы сократить количество исследований, мы добавили поисковый термин «И скелетные мышцы», чтобы исключить исследования, в которых сообщалось о гипертрофии других тканей. Наконец, мы провели поиск следующим образом: «(((((((мыши) ИЛИ мышь) ИЛИ« модель мыши ») ИЛИ трансгенные мыши)) И (((((методы переноса генов) ИЛИ« сверхэкспрессия ») ИЛИ« нокаут ») ИЛИ мутагенез) ИЛИ retroviridae) ИЛИ делеция гена)) И (((((((« мышечная масса) ИЛИ гипертрофия) ИЛИ «мышечная масса») ИЛИ «гипермышечная») ИЛИ «рост мышц») ИЛИ «Размер мышечных волокон») ИЛИ «площадь поперечного сечения») ИЛИ гиперплазия) ИЛИ фенотип))) И скелетные мышцы.”

Мы включили статьи из рецензируемых журналов, написанные на английском языке, в которых изучались размеры мышц на моделях мышей с генной манипуляцией in vivo . Исследования соответствовали критериям отбора, если за время исследования не сообщалось о патологиях, поскольку мы стремились идентифицировать гены, которые потенциально могут быть нацелены на гипертрофию, не вызывая заболевания. Кроме того, чтобы исключить факторы, влияющие на рост мышц, например, из регенерации или нагрузки на мышцы, манипуляции с генами должны были быть единственным вмешательством, используемым в исследовании. Кроме того, необходимо было указать показатель мышечной массы (например, вес мышцы, площадь поперечного сечения, диаметр мышцы или количество волокон). В случае, если ген, влияющий на мышечную массу, упоминался в литературе более одного раза, было включено только первое упоминание.

Мы исключили исследования, в которых применялось одно или несколько из следующего:

1) крыса или in vitro исследование ,

2) отсутствие трансгенеза, двойной мутации или манипуляции с миРНК,

3) мыши имели заболевание или патологию или были старше 12 месяцев,

4) без эффекта, без оценки результатов или атрофия мышц,

5) не использовать дикий тип или другую контрольную группу,

6) не первое упоминание о влиянии гена на мышечную массу.

Из каждого соответствующего исследования мы извлекли следующую информацию: автор, название гена, название белка, метод манипуляции с геном, показатель выхода, изученные мышцы, значения размера мышц для трансгенных и контрольных мышей, разница между трансгенными и контрольными мышами в процентах. , возраст мышей, линия мышей, дополнительные измерения и примечания, и собрали эту информацию в дополнительной таблице S2. Часто значения выходной меры отображались не в тексте, а в виде гистограммы. В этом случае мы вручную оценили относительную разницу между трансгенной и контрольной мышами по гистограмме (обозначенной в таблице 1 знаком «*»).Кроме того, мы взяли официальное название гена от Uniprot (RRID: SCR_002380) или Entrez Gene (RRID: SCR_002473). Следовательно, возможно, что упомянутое название гена отличается от псевдонима, использованного в оригинальной публикации. Наконец, обратите внимание, что мы пишем имя гена в нижнем регистре, когда неясно, был ли источник сверхэкспрессированного гена человеком или другим.

Таблица 1 . Гены, трансгенез которых у мышей увеличивает массу скелетных мышц.

Биоинформатические анализы

Чтобы определить, экспрессируются ли гены, вызывающие гипертрофию мышц, специфически в скелетных мышцах или где-либо еще, мы извлекли данные об экспрессии из базы данных Genotype-Tissue Expression (GTEx; RRID: SCR_001618; GTEx Consortium, 2015) и вставили эти цифры в рабочий лист 1 в Дополнительная таблица S3.

Чтобы сравнить экспрессию генов, индуцирующих мышечную гипертрофию в волокнах мыши типа 1 и типа 2b, мы загрузили набор данных микроматрицы GSE23244 (Chemello et al., 2011) из Gene Omnibus (RRID: SCR_007303) и получили данные с помощью GEO2R . Затем мы скопировали для всех 47 генов, вызывающих мышечную гипертрофию, скорректированные значения p- (прил. P.Val) и логарифм кратных изменений (logFC) в рабочий лист 2 в дополнительной таблице S3. Положительные значения logFC указывают на то, что ген в большей степени экспрессируется в волокнах типа 1.Отрицательные значения logFC указывают на то, что ген в большей степени экспрессируется в волокнах типа 2b.

Чтобы идентифицировать секретируемые гены, вызывающие гипертрофию, мы извлекли список генов / белков, которые, как предполагается, будут секретироваться, из Атласа белков человека (https://www.proteinatlas.org/; Uhlén et al., 2015) и выполнили перекрытие анализ с использованием веб-инструмента для идентификации генов в двух списках (http://jura. wi.mit.edu/bioc/tools/compare.php).

Чтобы выяснить, взаимодействуют ли 47 генов, вызывающих гипертрофию мышц, посредством прямого взаимодействия кодируемых ими белков или посредством функционального взаимодействия, мы провели анализ базы данных STRING (Szklarczyk et al., 2015; https://string-db.org/; RRID: SCR_005223), который иллюстрирует такие взаимодействия. Данные представлены в виде рисунка взаимодействия и таблицы на листе 3 в дополнительной таблице S3.

Чтобы определить общие функции и другие связи для 47 генов, вызывающих гипертрофию мышц, мы выполнили биоинформатический анализ обогащения с использованием DAVID (Huang da et al., 2009; https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp; RRID: SCR_001881) и вставил данные в рабочие листы 4 и 5 в дополнительной таблице S3.Впоследствии мы упорядочили необработанные данные так, чтобы функциональные категории и онтология генов, которые были значительно расширены, были в верхней части списка. Для анализа функционального обогащения мы использовали фоновый список белков, которые экспрессируются в скелетных мышцах (Deshmukh et al. , 2015; рабочий лист 6 в дополнительной таблице S3).

Чтобы проверить, связаны ли идентифицированные гены с фенотипами человека, мы использовали каталог GWAS (MacArthur et al., 2017; https://www.ebi.ac.uk/gwas/; RRID: SCR_012745), веб-сайт, который позволяет запросить полногеномные исследования ассоциации.

Чтобы изучить, изменяют ли гены, вызывающие гипертрофию, свою экспрессию в скелетных мышцах после упражнений на сопротивление (силу) или выносливость, мы загрузили набор данных микрочипа транскриптома GSE59088 (Vissing and Schjerling, 2014) из Gene Omnibus (https: //www.ncbi .nlm.nih.gov / geo /; RRID: SCR_007303) и построили график данных экспрессии генов через 2,5 часа и 5 часов после тренировки с отягощениями человека по сравнению с предварительной тренировкой.

Чтобы увидеть, как экспрессия генов, индуцирующих гипертрофию мышц, изменяется во время гипертрофии, вызванной перегрузкой, в мышцах подошвенной мышцы, подвергнутых синергистической абляции, мы извлекли данные из набора данных микроматрицы GSE47098 от Chaillou et al. (2013). Мы скопировали и вставили данные для всех 47 генов, вызывающих гипертрофию, в рабочий лист 7 дополнительной таблицы S3 и вычислили их экспрессию относительно нестимулированной подошвы (день 0).

Мы также исследовали, изменяют ли гены, вызывающие гипертрофию, свое фосфорилирование после упражнений. Для этого мы загрузили дополнительные данные из двух исследований фосфопротеома. Первые исследовали изменения фосфорилирования белков после одного сеанса высокоинтенсивной тренировки мышц человека (Hoffman et al., 2015, дополнительная таблица S1 к этому документу). Во втором исследовании изучалось фосфорилирование белка в скелетных мышцах мышей после электрически вызванных сокращений максимальной интенсивности (Potts et al., 2017; вспомогательный информационный файл tjp12447-sup-0001-Table S1.xlsx). Мы загрузили упомянутые дополнительные файлы, скопировали и вставили соответствующие данные в рабочий лист 8 дополнительной таблицы S3.

Результаты

Мы провели поиск в PubMed, используя нашу стратегию систематического поиска, и нашли 1982 статьи с датами публикации до июня 2017 года. На основании названия или аннотации мы исключили 1861 исследование. После этого осталось 132 статьи, которые прошли полнотекстовую оценку на соответствие требованиям. Еще двадцать семь статей были идентифицированы при просмотре списков литературы полнотекстовых статей или других источников. Наконец, мы прочитали 159 полных текстов и проанализировали 45 статей количественно. Блок-схема PRISMA, описывающая наш поиск и выбор, находится в дополнительном материале (рисунок S1).

Генные манипуляции, приводящие к гипертрофии скелетных мышц

В 45 проанализированных статьях сообщается о 47 генах, усиление или потеря функции которых в результате трансгенеза значительно увеличивало массу скелетных мышц от 5 до 345% (Таблица 1).Чтобы проиллюстрировать эффект трансгенеза, индуцирующий мышечную гипертрофию, в различных мышцах, мы построили график увеличения мышечной массы на мышцу (рисунки 1A, 2A), а также увеличения площади поперечного сечения мышц или миофибрилл (рисунки 1B, 2B). На рисунке 1 показаны гены, увеличение функции которых увеличивает мышечную массу, а на рисунке 2 показаны гены, потеря функции которых увеличивает мышечную массу. Избыточная экспрессия Fst и Ski наиболее увеличивала мышечный вес (рис. 1A) и площадь поперечного сечения волокон (CSA; рис. 1B), соответственно.Напротив, среди нокаутных генов потеря функции Acvr2b и Mstn увеличила мышечную массу больше всего (рис. 2А). Степень мышечной гипертрофии может сильно различаться после трансгенеза одного и того же гена. Например, сверхэкспрессия Ucn3 увеличивает мышечную массу камбаловидной мышцы на 85%, но передней большеберцовой мышцы (ТА) только на 20%. Интересно, что нокаут из Esr1 или Nol3 увеличивал мышечную массу камбаловидной мышцы, но вызывал атрофию ТА или подошвенной мышцы, соответственно (Фигуры 2A, B ).

Рисунок 1 . Нокаут или избыточная экспрессия гена увеличивает мышечную массу и площадь поперечного сечения (CSA). Увеличение мышечной массы (A) и волокна или мышцы CSA (B) различается в зависимости от генов и между мышцами. Отдельные мышцы имеют следующую цветовую маркировку: • Gastrocnemius, • Soleus, • Tibialis anterior, • Quadriceps, • Extensor digitorum longus, • Другое. Данные основаны на значениях, собранных в дополнительной таблице S2.

Рисунок 2 .Нокаут или потеря функции гена увеличивает мышечную массу и площадь поперечного сечения (CSA). Увеличение мышечной массы (A) и волокна или мышцы CSA (B) после нокаута гена различается в зависимости от генов и между мышцами. Отдельные мышцы имеют следующую цветовую маркировку: • Gastrocnemius, • Soleus, • Tibialis anterior, • Quadriceps, • Extensor digitorum longus, • Другое. Данные основаны на значениях, собранных в дополнительной таблице S2.

В каких тканях и в каких мышечных волокнах экспрессируются гены, связанные с мышечной гипертрофией?

Чтобы выяснить, экспрессируются ли гены, связанные с гипертрофией мышц, в основном, избирательно в скелетных мышцах, мы извлекли данные об экспрессии тканеспецифических генов из базы данных GTEx Portal (GTEx Consortium, 2015; рабочий лист 1 в дополнительной таблице S3). Этот анализ показал, что Asb15, Klf10 и Tpt1 были единственными генами, которые наиболее экспрессировались в скелетных мышцах по сравнению с другими тканями человека. Гены Cast, Mcu, Mstn, Nol3 и Ppargc1a были высоко экспрессированы в скелетных мышцах (верхняя 10 всех тканей), тогда как остальные гены обычно более экспрессировались в тканях, отличных от скелетных мышц. Вместе это позволяет предположить, что лишь небольшая часть генов мышечной гипертрофии являются генами, которые сильно или специфически экспрессируются в скелетных мышцах.

Скелетная мышца — это гетерогенная ткань, состоящая из медленных мышечных волокон типа 1, промежуточного типа 2a и быстрых 2x и 2b (только у грызунов). Чтобы проверить экспрессию генов, специфичных для мышечных волокон, мы получили набор данных микроматрицы транскриптома GSE23244 из Gene Omnibus, который сообщил об уровнях экспрессии генов для мышечных волокон типа 1 и типа 2b (Chemello et al. , 2011). Нам не удалось найти данные об экспрессии 13 генов. Из оставшихся генов Mstn, Gnas и Nol3 по-разному экспрессировались между волокнами типа 1 и типа 2b, при этом Mstn в 20 раз больше экспрессировался в волокнах типа 2b, тогда как Gnas и Nol3 значительно, но умеренно. более выражен в волокнах типа 1.

Сколько генов гипертрофии, по прогнозам, будет секретировано?

Чтобы идентифицировать гены, которые кодируют белки, которые предположительно секретируются, мы загрузили список секретируемых белков из Атласа белков человека (Uhlén et al., 2015) и перекрыли их списком генов, вызывающих гипертрофию. Это показало, что 11 из 47 генов, по прогнозам, секретируются ( Fst, Fstl3, Gnas, Igf1, Inhba, Inhbb, Ltbp4, Mmp9, Mstn, Pappa, Ucn3 ).

Взаимодействуют ли гены мышечной гипертрофии?

Мы провели анализ STRING для выявления функциональной ассоциации между 47 генами, связанными с гипертрофией.Это определяется как « — специфическая и продуктивная функциональная взаимосвязь между двумя белками, вероятно, способствующая достижению общей биологической цели » (Szklarczyk et al. , 2015). Этот анализ выявил множественные функциональные ассоциации, которые проиллюстрированы на листе 3 дополнительной таблицы 3. Один важный кластер функциональных ассоциаций связан с передачей сигналов миостатин-Smad и включает гены Mstn, Fst, Fstl3, Inhba, Inhbb, Acvr2b, Bmpr1a, Smad4 , и Ski .Другой кластер включает гены, связанные с сигнальной сетью Igf1-Akt-mTOR, и включает Igf1, Akt1 и Rheb в качестве центральных членов этой сети плюс другие гены, которые кодируют белки, которые функционально связаны. Наконец, Agtr1a, Bdkrb2, Adrb2 и Gnas связаны с передачей сигналов рецепторов, связанных с ангиогензином-брадикинином и G-белком. Вместе это предполагает, что гены, регулирующие гипертрофию, принадлежат нескольким сигнальным системам, которые способны вызывать гипертрофию скелетных мышц.

Имеют ли гены мышечной гипертрофии схожие функции?

Чтобы узнать больше о биологических функциях 47 генов увеличения мышечной массы у мышей, мы выполнили анализ функционального обогащения с использованием DAVID (Huang da et al. , 2009; RRID: SCR_001881). Этот анализ показал, что 28% генов, вызывающих гипертрофию мышц, связаны с убиквитинизацией, а 21% регулирует транскрипцию (рабочие листы 4 и 5 в дополнительной таблице S3).

Связаны ли гены мышечной гипертрофии с фенотипами человека в исследованиях GWAS?

Чтобы проверить, связаны ли идентифицированные гены с фенотипами человека, мы использовали каталог Genome Wide Association Studies (GWAS) (MacArthur et al., 2017; RRID: SCR_012745). У людей мышечные фенотипы не связаны с обнаруженными нами генами. Тем не менее, некоторые ассоциации, связанные с мышцами и ростом, обнаруживаются. PPARD, PAPPA и ESR1 связаны с ростом (Allen et al., 2010; Wood et al., 2014), а PLD1 связаны с индексом массы тела (BMI Ng et al., 2012). Кроме того, Tpt1 , который высоко экспрессируется в скелетных мышцах, связан с диабетом 2 типа (Anderson et al., 2015).

Изменяют ли гены мышечной гипертрофии свою экспрессию в ответ на силовые упражнения?

Чтобы выяснить, индуцируются или подавляются гены, вызывающие гипертрофию мышц, упражнениями с отягощениями у людей, мы обратились к данным транскриптома от Vissing and Schjerling (2014). Это показало, что экспрессия некоторых из этих генов ( IGF1, PPARGC1A, BMPR1A, ASB15, CAST, KLF10 и AGTR1 ) значительно изменяется более чем на 10% после упражнений с отягощениями в мышцах человека (рис. 3).

Рисунок 3 . Экспрессия генов, регулирующих мышечную массу, после упражнений с отягощениями. Данные транскриптома GSE23244 от Vissing and Schjerling (2014) были использованы, чтобы обнаружить, какие гены, регулирующие мышечную массу, индуцируются или подавляются 2.5 часов или 5 часов относительно значения покоя после тренировки с отягощениями. (A) Экспрессия генов, избыточная экспрессия или активация которых увеличивает мышечную массу у мышей. (B) Экспрессия генов, нокаут которых увеличивает мышечную массу. На этом рисунке показаны гены, средняя экспрессия которых увеличилась или уменьшилась более чем на 10%. ^a Отличается через 2,5 часа по сравнению с предварительной тренировкой, ^b Отличается от контрольной группы через 2,5 часа, ^c Отличается через 5 часов по сравнению с предварительной тренировкой, ^d Отличается от контрольной группы через 5 часов ( n = 6). Обратите внимание, что показаны данные для кастрюли PPARGC1A . Однако гипертрофия мышц стимулируется только изоформой белка PGC-1α4 (Ruas et al., 2012).

Меняется ли экспрессия генов гипертрофии во время гипертрофии, вызванной перегрузкой, в соответствии с их функцией?

Чтобы выяснить, как изменяется экспрессия генов, увеличивающих гипертрофию мышц у мышей, которые гипертрофируются из-за удаления синергиста, мы повторно проанализировали данные транскриптома из Chaillou et al.(2013). Мы ожидали увеличения экспрессии генов, увеличение функции которых вызывает гипертрофию мышц, и снижение экспрессии генов, потеря функции которых вызывает гипертрофию. Как правило, гены, изменение функции которых оказывает большое влияние на размер мышц, изменили свою экспрессию, как ожидалось (например, Acvr2b, Akt1, Fst, Fstl3, Igf1 и Mstn ; рисунок 4; дополнительная таблица S3, лист 7 ). Из этих генов экспрессия Mstn была одним из генов с наибольшим падением экспрессии в геноме гипертрофированной мышцы подошвенной мышцы. В целом, только примерно половина генов, вызывающих гипертрофию, изменили свою экспрессию, как ожидалось, тогда как другая половина действительно изменила свою экспрессию неожиданным образом или их экспрессия оставалась стабильной.

Рисунок 4 . Относительная экспрессия мРНК Igf1 (A) , Akt1 (B) , Mstn (C) и Bmpr1a (D) в мышцах мыши-синергиста, подвергшихся абляции растений. Igf1, Akt1, Mstn изменяют свою экспрессию, что согласуется с гипертрофией подошвенной мышцы.Напротив, Bmpr1a не изменил свою экспрессию, как ожидалось, поскольку сверхэкспрессия Bmpr1a вызывает гипертрофию (Sartori et al., 2013), в то время как его экспрессия снизилась в гипертрофированной подошве (см. Дополнительную таблицу S3, рабочий лист 7 для дополнительных цифр). . Исходные данные получены из набора данных микрочипов GSE47098 данных из Chaillou et al. (2013).

Изменяют ли белки, вызывающие гипертрофию, свое фосфорилирование после высокоинтенсивных физических упражнений человека и максимального сокращения мышц у мышей?

Фосфорилирование белков — это общий механизм передачи сигналов, который важен для адаптации многих скелетных мышц к упражнениям.Чтобы проверить, фосфорилируются ли белки, вызывающие гипертрофию, в мышцах и изменяется ли их фосфорилирование в ответ на упражнения высокой интенсивности у человека или максимальное сокращение мышц мышей, мы повторно проанализировали наборы данных по фосфопротеомии Potts et al. (2017) и Hoffman et al. (2015) (Дополнительная таблица S3, лист 8). В своем непредвзятом анализе авторы обнаружили фосфопротеины для генов, вызывающих гипертрофию ADRB2, AKT1, CAMKK1, Cast / CAST, CRTC2, Dgkz / DGKZ, Eif2b5, GNAS, GRB10, Ltbp4, Nr3c1, Pld1 / YAP1 901 и Yap2. (строчные буквы обозначают символы генов мыши из (Potts et al., 2017), а символы генов в верхнем регистре — символы генов человека из Hoffman et al. (2015). Однако только белки, кодируемые Cast / CAST, CAMKK1, CAST и DGKZ , значительно изменили свое фосфорилирование в ответ на мышечную стимуляцию мыши или упражнения высокой интенсивности у человека.

Обсуждение

Посредством систематического поиска в литературе мы идентифицировали 47 генов, генетические манипуляции которых приводят к значительной гипертрофии скелетных мышц у мышей по сравнению с контролем дикого типа, подтверждая, что мышечная масса и гипертрофия мышц являются полигенным признаком.Из этих 47 генов 18 должны были быть отключены (потеря функции), а 29 были выбиты или сверхэкспрессированы (усиление функции), чтобы вызвать гипертрофию мышц. Это показывает, что мышечная масса регулируется как факторами роста мышц, так и ингибиторами мышечной массы, которые получили название «халонов» (Lee, 2004). 47 генов, индуцирующих гипертрофию, являются генами-кандидатами, которые кодируют белки, которые потенциально участвуют в развитии, мышечной массе взрослого человека, гипертрофии в ответ на силовые тренировки и кормление, и их дисрегуляция может способствовать потере мышечной массы и функции во время нормальное старение, называемое саркопенией (Rosenberg, 1997), а также несколько других форм атрофии.

Первым примером, в котором один из этих генов служил геном-кандидатом для генетического открытия человека, является Mstn (McPherron et al., 1997), который служил геном-кандидатом для обнаружения гомозиготной интронной мутации MSTN в гипермышечный ребенок (Schuelke et al., 2004). Однако мутанты Mstn также являются хорошим примером того, что увеличение размера мышц не всегда приводит к пропорциональному улучшению мышечной функции. Например, мыши с потерей функции Mstn обладают большей мышечной массой, но не сильнее, чем мыши дикого типа.Следствием этого является снижение отношения силы к массе мышц или качества мышц (Amthor et al., 2007). Однако связь между мышечной массой и функцией, по-видимому, зависит от вида, поскольку варианты Mstn у собак-гончих связаны с повышенной беговой эффективностью по сравнению с собаками дикого типа (Mosher et al., 2007). Также неофициальные данные о нокауте MSTN у человека предполагают, что носителей потери функции MSTN имели не только увеличенную мышечную массу, но и большую силу (Schuelke et al. , 2004).

Для дальнейшего изучения 47 генов, вызывающих мышечную гипертрофию, мы провели несколько биоинформатических анализов, чтобы узнать больше о тканеспецифической экспрессии, функциональной ассоциации и ассоциации фенотипа, а также об их реакции на упражнения с отягощением (силовые) и синергист-индуцированную абляцию. гипертрофия. Вместе этот набор данных дает обновленную информацию о генетике гипертрофии скелетных мышц, которая дополняет повествовательные обзоры регуляции массы скелетных мышц (Schiaffino et al., 2013; Эгерман и Гласс, 2014; Marcotte et al., 2015). Хотя это систематический обзор, он не беспристрастен, поскольку авторы оригинальных статей субъективно выбрали гены для трансгенеза мышей. Здесь Международный консорциум по фенотипированию мышей (IMPC) может помочь расширить список генов, вызывающих гипертрофию, менее предвзято. Целью IMPC является создание мышей с нокаутом для 20 000 известных или предсказанных генов мыши (http://www.mousephenotype.org/). Этих мышей с нокаутом подвергают обширному ряду фенотипических тестов, чтобы выявить биологические функции каждого гена (Brown and Moore, 2012; Dickinson et al. , 2016). В конвейере фенотипа IMPC гипертрофия скелетных мышц, мышечная масса и размер волокон не измеряются напрямую, но исследования эмбрионов, массы тела, состава тела, а также силы захвата являются фенотипическими мерами, которые могут указывать на гипертрофию скелетных мышц, за которой затем можно следить. специфический анализ скелетных мышц.

Один из ключевых вопросов заключается в том, принадлежат ли гены, связанные с гипертрофией мышц, к одному основному пути гипертрофии мышц, к нескольким или большинство генов функционально не связаны.Чтобы ответить на этот вопрос, мы биоинформатически оценили тканеспецифическую экспрессию генов человека (GTEx Portal) и мышечных волокон (Chemello et al., 2011), функциональные ассоциации (анализ STRING), а также анализ функционального обогащения с использованием DAVID для идентификации общие черты среди генов, вызывающих гипертрофию (Huang da et al., 2009). Только три гена ( Asb15, Klf10, Tpt1 ) наиболее экспрессируются в скелетных мышцах, и из всех 47 генов только Asb15 , по-видимому, избирательно экспрессируется в скелетных и сердечных мышцах. Mstn обычно экспрессируется на низких уровнях и избирательно в быстрых мышечных волокнах 2 типа (Chemello et al., 2011). Большинство других генов больше всего экспрессируются не в мышцах, а в тканях. В совокупности это предполагает, что гены, вызывающие гипертрофию мышц, редко специфически экспрессируются в скелетных мышцах, но чаще экспрессируются во многих тканях или в основном в других тканях. Это важная информация для определения мишеней для лекарств от атрофии мышц, поскольку воздействие на гены и белки, специфичные для скелетных мышц, снижает вероятность побочных эффектов.Терапевтически актуальным также является открытие, что, согласно прогнозам, секретируемые 11 из 47 генов ( Fst, Fstl3, Gnas, Igf1, Inhba, Inhbb, ltbp4, Mmp9, Mstn, Papa, Ucn3 ) могут быть лучше нацелены на секретируемые белки. чем внутриклеточные белки.

Анализ функциональных ассоциаций с помощью программы поиска функциональных ассоциаций STRING указывает на три пути, гены которых могут вызывать гипертрофию мышц. Это (а) пути передачи сигналов Igf1-Akt-mTOR (Marcotte et al., 2015), (b) миостатин-Smad (Sartori and Sandri, 2015) и (c) ангиотензин-брадикинин.Хотя широко показано, что передача сигналов Igf1-Akt-mTOR и миостатин-Smad регулирует мышечную массу, имеется меньше информации о связи между передачей сигналов ангиотензин-брадикинин и мышечной массой. У людей аллель делеции АПФ D ангиотензинпревращающего фермента ассоциировалась с большим увеличением силы после тренировки с отягощениями, но в исследовании участвовали только 33 человека (Folland et al., 2000). Кроме того, ингибитор АПФ ослаблял вызванную нагрузкой гипертрофию мышц у крыс (Gordon et al., 2001), предполагая, что система ангиотензин-брадикинин участвует в регулировании размера мышц.Тем не менее, передача сигналов Igf1-Akt-mTOR, myostatin-Smad и ангиотензия-брадикинин — не единственные пути, способствующие росту мышц. Стимул роста от сопротивления или упражнений высокой интенсивности увеличивает транскрипцию многих генов, которые не имеют прямой связи с этими путями (Vissing and Schjerling, 2014; Hoffman et al. , 2015).

В дополнение к 47 генам, которые мы идентифицировали, IGSF1 также может быть геном-кандидатом для редких и распространенных вариантов ДНК, влияющих на мышечную массу.Недавно проведенное в рамках широкой ассоциации исследование связывало вариацию ДНК гена IGSF1 с размером тела у пород собак (Plassais et al., 2017). Это представляет интерес, потому что вариация одного нуклеотида в локусе IGSF9B была связана с силой захвата руки человека (Willems et al., 2017).

Упражнения с отягощениями (силовые) — ключевое вмешательство, способствующее гипертрофии скелетных мышц (Schoenfeld, 2010). Чтобы выяснить, являются ли 47 генов, вызывающих гипертрофию мышц, потенциальными регуляторами реакции гипертрофии мышц на упражнения с отягощениями, мы повторно проанализировали набор данных по экспрессии генов, полученных до 2.5 и 5 ч после тренировки с отягощениями (Vissing and Schjerling, 2014). Это показало, что IGF1, PPARGC1A, BMPR1A, ASB15, CAST, KLF10 и AGTR1 значительно изменяются при упражнениях с отягощениями (Рисунок 3; обратите внимание, что гипертрофия мышц стимулируется только изоформой PGC-1α4 Ruas et al. , 2012 ). Интересно, что хотя экспрессия KLF10, и AGTR1, увеличивается после одного упражнения с отягощениями, мы определили, что нокаут этих генов у мышей увеличивает мышечную массу (Kammoun et al., 2016; Земпо и др., 2016). Сходным образом, ASB15 подавляется упражнениями с отягощениями и у синергистов, перегруженных абляцией, подошвенной мышцы, в то время как его избыточная экспрессия приводит к гипертрофии мышц у мышей (McDaneld et al., 2006). Таким образом, направление изменения экспрессии генов, вызывающих гипертрофию, через 2,5 и 5 ч после тренировки с отягощениями не всегда соответствует их функции.

Модель гипертрофии мышц, вызванная хронической перегрузкой, представляет собой синергистическую абляцию. Здесь мы повторно проанализировали данные синергиста, перегруженного абляцией подошвенной мышцы от Chaillou et al.(2013), которые измерили экспрессию генов на 1, 3, 5, 7, 10 и 14 дни, что дает подробный временной ход экспрессии генов во время стимула гипертрофии. Мы обнаружили, что гены, такие как Akt1, Igf1 и Mstn , усиление или потеря функции которых оказывает большое влияние на размер мышц, изменили свою экспрессию, как и предполагалось. Это предполагает, что многие гены, вызывающие гипертрофию, вносят вклад в гипертрофию, индуцированную синергистической абляцией, посредством регуляции экспрессии их генов. Однако другие гены, такие как Bmpr1a (Рисунок 4), изменяют свою экспрессию не так, как ожидалось (например,g., увеличение экспрессии генов, потеря функции которых вызывает гипертрофию мышц) или остаются относительно стабильными. Некоторые белки, вызывающие гипертрофию, также фосфорилируются в скелетных мышцах, и белки, кодируемые Cast / CAST, CAMKK1, CAST и DGKZ , значительно изменяют свое фосфорилирование в ответ на упражнения высокой интенсивности или максимальное сокращение мышц.

Thalacker-Mercer et al. (2013) сравнили экспрессию генов с реакцией на упражнения с отягощениями и обнаружили, что индуцирующие гипертрофию гены DGKZ, MSTN, IGF1, ESR1, ACVR2Bb, SKI и AKT1 по-разному экспрессируются у лиц с экстремальным ответом по сравнению сне ответившие. Генетическая изменчивость между людьми, вероятно, определяет адаптацию мышц к упражнениям. Например, было показано, что прирост безжировой массы, мышечные волокна / гипертрофия мышц и сила у людей связаны с вариантами последовательности ДНК гена АПФ (Montgomery et al., 1999; Valdivieso et al., 2017).

Ограничениями этого систематического обзора являются строгие критерии включения и исключения, определенные до сбора соответствующей литературы. В результате нашей стратегии поиска мы могли пропустить соответствующие исследования.Чтобы определить статьи, подходящие для нашего обзора, мы сначала просматривали только аннотации и заголовки. Исследования, которые наблюдали мышечный фенотип, но не сообщили об этом в названии или аннотации, возможно, упускаются из виду. Мы решили использовать только PubMed для определения статей для нашего обзора, однако дополнительные базы данных могли дать дополнительные результаты. Мы исключили исследования с двойным нокаутом, которые иногда могут дать важную информацию. Например, комбинированный нокаут из Mstn и экспрессия трансгена Fst примерно в четыре раза увеличивают мышечный вес, что позволяет предположить, что индуцирующие гипертрофию гены могут иметь аддитивные эффекты (Lee, 2007).Мы также не включали химически индуцированные или встречающиеся в природе мутанты, а также не включали исследования, в которых гипертрофия мышц сопровождалась патологическим фенотипом. Обратите внимание: хотя мы исключили гены, манипулирование которыми было связано с патологией, мы признаем, что в этом случае манипулируемый ген все еще может играть роль в гипертрофии мышц. Последующая литературная оценка выявленных генов гипертрофии не проводилась. Мы оценивали только оригинальные статьи, в которых сообщается о влиянии на мышечную массу после увеличения гена или потери функции.Например, мы не оценивали, сообщают ли исследования, отличные от исходного, такие патологии, как повышенный фиброз или сокращение продолжительности жизни. Большинство мышечных фенотипов определяется в возрасте 2–3 месяцев (дополнительная таблица S2), и, например, уменьшение продолжительности жизни не будет очевидным. Кроме того, мы не знаем, сохраняется ли увеличение мышечной массы, о котором сообщают в исследованиях, на протяжении всей жизни.

Резюме и заключение

Таким образом, мы обнаружили 47 генов, трансгенез которых у мышей приводит к гипертрофии мышц.Эти гены являются генами-кандидатами для редких и распространенных вариантов ДНК, влияющих на мышечную массу человека. Они также кодируют белки, которые являются потенциальными мишенями для мышц при открытии новых лекарств, особенно когда они секретируются или экспрессируются специфическим для мышц образом. Большинство генов, вызывающих гипертрофию, по-видимому, не изменяют свою экспрессию или фосфорилирование в направлении, способствующем гипертрофии, в течение нескольких минут и часов после физических упражнений с сопротивлением и высокоинтенсивных упражнений. Однако это другое дело в течение 1–14 дней перегрузки подошвенной мышцы посредством синергетической аблации.Здесь особенно индуцирующие гипертрофию гены с большим размером эффекта, такие как Akt1, Igf1 и Mstn , изменяют свою экспрессию в направлении, которое согласуется с их участием в регуляции гипертрофии (Chaillou et al. , 2013).

Авторские взносы

Концептуальный обзор

HW и LB. SV и FN провели систематический поиск литературы. SV провел анализ литературы. MS проверила биоинформатические базы данных. SV и HW подготовили рукопись. Рукопись отредактирована SV, HW, LB и MHdA.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана Немецким исследовательским фондом (DFG) и Техническим университетом Мюнхена в рамках Программы финансирования публикаций открытого доступа, а также Федеральным министерством образования и исследований Германии (грант Infrafrontier 01KX1012).

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.00553/full#supplementary-material

Список литературы

Американский колледж спортивной медицины (2009 г. ). Модели прогресса в тренировках с отягощениями для здоровых взрослых. Med. Sci. Спортивные упражнения. 41, 687–708. DOI: 10.1249 / MSS.0b013e3181915670

CrossRef Полный текст

Амтор, Х., Macharia, R., Navarrete, R., Schuelke, M., Brown, S.C., Otto, A., et al. (2007). Недостаток миостатина приводит к чрезмерному росту мышц, но к нарушению выработки силы. Proc. Natl. Акад. Sci. США 104, 1835–1840. DOI: 10.1073 / pnas.0604893104