Гонадотропин на пкт как принимать: Недопустимое название — SportWiki энциклопедия — akvaufa5.ru

Гонадотропин ХГЧ на Курсе и перед ПКТ — PCT-ONLINE

Гонадотропин на курсе стероидов
Гонадотропин после курса стероидов

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) – нестероидный пептидный гормон, выделяемый эмбрионом на ранней стадии беременности, а далее трофобластом (часть плаценты) для контроля гормонального фона беременной женщины.

В организме мужчины ХГЧ обладает такими же свойствами, что и лютеинизирующий гормон (ЛГ), а именно, стимулирует работу яичек, в результате чего повышается выработка тестостерона. Атлетами гонадотропин применяется с целью поддержания работы яичек на курсе. Очень часто можно встретить советы по использованию ХГЧ на ПКТ. Это ошибочное мнение. Целью ПКТ является восстановление работы дуги гипотоламус-гипофиз-яички. Гонадотропин, хоть и воздействует на тестикулы, но никак не повышает выработку ЛГ. Даже наоборот – тестостерон, вырабатываемый на фоне приема ХГЧ, будет «давить» ЛГ. Поэтому применение ХГЧ после курса будет лишь оттягивать восстановление.

Правильным вариантом будет использование ХГЧ в конце курса для того, чтобы «разбудить» яички и подготовить их к ПКТ. Если курс длинный, то актуально также проколоть гонадотропин 2 недели в середине курса. Гонадотропин проявляет свою активность в организме до 5 дней.

При использовании ХГЧ стоит помнить, что высокие дозировки и частые инъекции могут привести к снижению чувствительности и даже к полной невосприимчивости яичек к гонадотропинам. Поэтому перерыв между использованием ХГЧ должен составлять не менее 6 месяцев.

Применение ХГЧ: 2-3 недели в конце курса (+2 недели в середине длинных циклов).

Дозировки ХГЧ перед ПКТ: 1000-2500МЕ каждый 2-3 день

Дозировки ХГЧ на курсе: 1000МЕ/неделя, начиная с 3 недели курса.

Примечание: время начала приема ХГЧ зависит от эфиров применяемых стероидов. Если курс состоял из коротких препаратов (пропионат, фенилпропионат, ацетат), то ХГЧ ставится последние 2-3 недели данного курса параллельно приему стероидов, терапия ХГЧ заканчивается одновременно с курсом, после чего начинается ПКТ.

Если применялись длинные эфиры (энантат, деканоат, ципионат и др.), то они будут «фонить» в организме еще около трех недель, поэтому прием гонадотропина будет целесообразно начать через неделю после последней инъекции стероида.

Более подробно о времени начала ПКТ читайте здесь.

Целесообразность использования ХГЧ | Ko4a.ru

Аббревиатура ХГЧ расшифровывается, как хорионический гонадотропин человека. Хорионический Гонадотропин – пептидный гормон, который обнаруживается в теле женщин на ранних сроках беременности, производится он в плаценте. Это фактически индикатор беременности, так как он появляется в крови только в это время. Уровень гонадотропина в крови будет заметным уже через 7 дней после зачатия, а к 2-3 месяцам уровень ХГЧ достигнет предельных значений, и после начинает снижаться.
ХГЧ одобрен FDA для лечения неопущения яичек у мальчиков, для лечения гипогонадизма (снижение производства тестостерона), и для стимуляции овуляции у женщин.
В организме мужчины хорионический гонадотропин при его введении оказывает лютеинизирующее и фолликулостимулирующее действие, то есть проявляет активность лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. По своей структуре ГГЧ похож на эти гормоны и отличается лишь аминокислотной последовательностью. Для того, чтобы внести ясность, придется совершить краткий экскурс в работу эндокринной системы человека. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) совместно с лютеинизирующим гормоном (ЛГ) вырабатывается в передней доле гипофиза под воздействием гипоталамического гонадотропин-либерирующего гормона. Секреция ФСГ происходит в импульсном режиме с интервалами в 1-4 часа.
У мужчин ФСГ влияет на развитие семенных канальцев, увеличивает концентрацию тестостерона, стимулирует образование и созревание спермы
в яичках и способствует продукции андрогенсвязывающего белка. После полового созревания уровень ФСГ у мужчин относительно постоянный.
ЛГ является гонадотропным гормоном передней доли гипофиза, который определяет функциональное состояние клеток Лейдига яичек, он стимулирует выработку тестостерона у мужчин, благодаря чему происходит и созревание сперматозоидов. Таким образом, введение в организм ХГЧ оказывает на него такое же действие, что и ЛГ и ФСГ одновременно, хотя эффекты ЛГ все же несколько преобладают.
Речь в данной статье пойдет об использовании ХГЧ на стероидном курсе и послекурсовой терапии (ПКТ).

Гипоталамус — Гипофиз – Яички

Применяя тестостерон или его производные, мы нарушаем работу цепи Гипоталамус — Гипофиз – Яички. Гипоталамус фиксирует
рост уровня андрогенов в крови, который мы создаем искусственно и перестает отдавать сигналы гипофизу для выработки вышеуказанных гормонов — ФСГ и ЛГ, соответственно, тестостерон в клетках Лейдига не вырабатывается, ведь его и так уже в избытке. Длительное бездействие клеток Лейдига приводит к их атрофии. В этом заключается одна из основных опасностей применения анаболических стероидов.
Существует три основных цели, для которых применяется ХГЧ в спорте:

На длительном курсе для поддержания работоспособности яичек.
На ПКТ для ускорения «запуска» выработки собственного тестостерона.
Для зачатия во время курса.

Рассмотрим по порядку

Цель #1 – Поддержание работоспособности тестикул на длительных курсах

Зайду издалека, дело в том, что не всё, что человек считает логичным, особенно касательно работы организма, будет являться таковым. То есть, можно предполагать одно, однако на практике это работать не будет, несмотря на то, что на словах звучит убедительно.

Не учитывается огромное число факторов, наличие которых, я думаю, не вызовет ни у кого сомнений.
Не трудно предугадать линию рассуждений человека:
Раз во время использования тестостерона яички не работают, значит, они «спят», а раз спят, то надо их «разбудить», а чтобы добиться их пробуждения необходимо вколоть искусственные гормоны гипофиза – ЛГ и ФСГ и тогда они проснуться и заработают в полную силу, даже после отмены экзотестостерона. Дело в том, что не существует никаких серьезных медицинских исследований на этот счёт. А опираться на житейский опыт, который никак не связан с эндокринологией, слушать советы «исследователей» и «ученых» с форумов, что подобны забору, на которых «тоже написано», я бы не рекомендовал.

Если неизвестно как вещество работает, и к каким последствиям может привести его использование, не стоит его применять, иначе можно будет пожинать плоды собственных ошибок.
Хотя и эффект плацебо никто не отменял, однако единственного эффекта плацебо не будет достаточно для нормализации гормональной системы после курса ААС. ХЧГ во время курса не ускорит начало восстановления тестостерона после отмены использования ААС.

Тем не менее, рекомендации использовать гонадотропин в период стероидного курса в настоящее время доминируют в неофициальных источниках и обосновываются они тем, что ХГЧ поможет предотвратить тестикулярную атрофию.

Цель #2 – использование ХГЧ на ПКТ для ускорения восстановления гормональной системы

Американский врач доктор Мауро Ди Паскуале в своей книге «Употребление наркотиков в любительском спорте» пишет: «Атлеты употребляют HCG(ХГЧ) для смягчения негативных явлений, появляющихся при прекращении приема стероидов, принимаемых длительное время. Эти атлеты считают, что употребление HCG поможет им быстрее восстановить выработку тестостерона в яичках и довести ее до нормы. Но это мнение все же ошибочно.

Хотя HCG и стимулирует выработку собственного тестостерона, он не воздействует на дугу Гипоталамус — Гипофиз — Яички и не ведет к ее восстановлению. После более или менее продолжительного приема стероидов гипоталамус и гипофиз все же находятся в подавленном состоянии и остаются находиться в нем и при приеме HCG, т. к. выработанный организмом вследствие экзогенного поступления в него HCG тестостерон подавляет эндогенную выработку LH (лютеинизирующего гормона). И как только заканчивается прием HCG, атлет вынужден еще пройти через фазу восстановления. Прием HCG лишь отсрочивает эту фазу».

Я думаю, что здесь всё достаточно понятно и добавить нечего. Использование ХГЧ действительно повысит уровень тестостерона после курса, однако по истечению действия препарата всё вернется на круги своя, восстановление не ускориться.

При этом нельзя быть уверенным на 100 % даже в том, что тестостерон в крови поднимется в ответ на инъекции ХГЧ. Известный в мире бодибилдинга врач-эндокринолог Михаил Клестов рассказывает о своем личном отрицательном опыте: «Терапия гонадотропином 5000 ЕД в неделю на протяжении полугода не привела к увеличению тестостерона не на единицу. То есть реакция может быть очень индивидуальна».

Такие же негативные результаты были получены Нельсоном Вергелем в ходе проведенного им исследования. Вергель является экспертом в терапии тестостероном и автором научной работы «Мужской гид» (Man’s Guide), связанной с использованием мужчинами тестостерона. В его исследовании эндокринологи сравнили эффекты трех веществ: инъекция 5000 ЕД ХГЧ два раза в неделю, инъекция смеси тестостерона (Sustanon) в дозировке 250 мг раз в три недели и ежедневное применение геля, содержащего в себе 50 мг тестостерона. ХГЧ, который использовался в исследовании, носил название Pregnyl и производился фирмой Oragon. Sustanon также был произведен Oragon, а гель, который участвовал в исследовании, назывался Testogel, произведенный Schering. Исследователи давали эти вещества в течение шести месяцев трем группам, состоящим из двух дюжин мужчин с гипогонадизмом (патологическое состояние, обусловленное недостаточной секрецией андрогенов). У всех мужчин уровень тестостерона был ниже 300 нг/дл при норме 400–1000 нг/дл. В итоге ХГЧ лишь увеличил размер яичка по сравнению с другими веществами. Этот эффект совершенно ожидаемый, ведь ХГЧ имеет схожее с лютеинизирующим гормоном действие, которое вызывает рост яичек и увеличенное производство тестостерона.

Но что оказалось совершенно неожиданным в данном исследовании, так это то, что ХГЧ не повлиял на концентрацию тестостерона в крови. Почему так произошло, исследователи не знают, в других, более ранних исследованиях ХГЧ действительно влиял на уровень тестостерона. Возможно, одной из причин этого является то, что субъекты в указанном испытании были в возрасте между 18 и 29 годами, а субъекты в других исследованиях были гораздо старше.
В книге «Анаболикс 2006», автора Вильяма Ллелевелина отмечена другая причина, по которой ХГЧ может быть полезен на ПКТ: «Главная способность ХГЧ – это способность восстанавливать отзывчивость тестикул на эндогенный ЛГ. После длительного периода бездействия, данная способность сокращается, и даже если производство эндогенного ЛГ вернулось в норму, это не значит, что и тестостерон тоже вернулся. Многие знают, что если на курсе тестикулы уменьшились, то их восстановление без применения лекарств идет достаточно долго.
ХГЧ быстро возвращает тестикулам размер и функциональность». Там же автор дает рекомендации по приему: «Обычно мы не должны колоть больше, чем 1500-3000 ЕД каждый 4-5день в течении 2-3 недель. Если увеличить дозу или период, то ХГЧ уменьшит чувствительность к ЛГ у клеток Лейдига, что нам не нужно».

Цель #3 – зачатие ребенка во время курса

Как уже было сказано, при использовании экзогенных половых гормонов, собственный тестостерон перестает вырабатываться, равно, как и ЛФ и ФСГ. мужчина имеет очень мало шансов на зачатие, т.к. количество сперматозоидов и их активность снижены. Данный принцип контрацепции является аналогом женской гормональной контрацепции. Никаких научных исследований
не проводилось, но существуют отзывы с успешными результатами, использовавших ХГЧ для данной цели.

Впрочем, также существуют отзывы, свидетельствующие об успешном зачатии в период даже длительных стероидных курсов без использования при этом гонадотропина. Здесь также все весьма индивидуально.

Я намеренно не рекомендую никаких схем, т.к. не хочу брать на себя ответственность за чужое здоровье. Дозировки и способы администрирования для той или иной цели, можно свободно найти практически на любом форуме. Как пример, протокол д-ра Майкла Скалии — единственный протокол официально признанный Американской ассоциацией эндокринологов для лечения гипогонадизма, вызванного приемом стероидов:

Схема послекурсовой терапии

1-16 день гонадотропин по 2500 ЕД через день
1-30 день кломид по 50 мг два раза в день
1-45 день тамоксифен по 20 мг в день.

Протокол испытан на 19 мужчинах в возрасте от 23 до 57 лет, прошедших 12-недельный курс тестостерона ципионата и нандролона деканоата. Средний уровень ЛГ до курса был 4,5, после курса меньше 0,7, после ПКТ — 6,2

На мой взгляд, применение ХГЧ для ускорения запуска выработки тестостерона и поддержания работоспособности тестикул нецелесообразно.
При употреблении гонадотропина мы вторгаемся в гормональную регуляцию на более высоком, чем при приеме стероидов, уровне — гипоталомо- гипофизарной петли.
Как бы это не парадоксально звучало, но прием тестостерона более безопасен и физиологичен для организма, чем прием гонадоторпина.

0 0 голоса

Рейтинг статьи

ПКТ после курса стероидов | SPORTmarket

ПКТ или послекурсовая терапия нужна для того, чтобы восстановить природный гормональный фон организма после курса анаболических стероидов.

Сразу скажу, что потери мышечной массы будут в любом случае. Природный уровень полового гормона тестостерона в разы меньше, чем на курсе. Его экзогенная выработка составляет приблизительно 50-130мг в неделю. На курсе же некоторые используют до 1000мг, а то и на порядок выше. Именно эти гормоны и отвечают за способность наращивать и удерживать сверхнормы мышц организмом. Потеря мышечной массы после курса прямо пропорциональна дозировкам АС (анаболических стероидов). Чем они были выше — тем сильнее «откат».

Нужно уяснить, что основная задача ПКТ после курса тестостерона (или таких препаратов, как туринабол, метандростинолон или «метан», пропионат, нандролона деканоат или «дека», донабол, сустанон или «суст», болденон, станозолол) — это не «подсушиться» или еще чуть-чуть набрать, как некоторые хотят, и даже не сохранить мышцы. Послекурсовая терапия призвана по максимуму минимизировать потери набранной мышечной массы.

Основные задачи, которые решает ПКТ после курса АС

Для эффективного восстановления мы должны:

Как можно быстрее возобновить нормальный синтез тестостерона и снизить уровень женских гормонов (эстрогенов), которых в послекурсовый период будет больше нормы из-за повышенной ароматизации тестостерона, то есть его естественной трансформации в эстрадиол.

Восстановить либидо и сперматогенез.

Понизить уровень кортизола путем уменьшения объема тренировок, снижения рабочих весов и физических нагрузок. Организм в послекурсовый период ослаблен и не может восстанавливаться с той же силой, как во время приема фармпрепаратов. Не снизив нагрузки, вы попросту «сожжете» свои мышцы.

Чтобы начать ПКТ после курса стероидов, сначала нужно дождаться, пока искусственный гормон выйдет из крови. Для этого учитываем периоды распада разных препаратов. Например, у метана, станозолола или пропионата тестостерона этот период составляет 2-3 дня максимум, а у энантата, суста или деки затягивается на 2-3 недели.

Препараты, которые используют для ПКТ после курса

Далее я расскажу, как и зачем применяются различные препараты ПКТ

Кломид (кломифен цитрат или Clomed)

Слабый антиэстроген, мощно восстанавливает либидо и естественную выработку тестостерона. Самый распространенный препарат на ПКТ. Его можно использовать после любых видов стероидов, в том числе курса туринабола, метандростинолона или «метана», пропионата, нандролона деканоата или «деки», донабола, сустанона или «суста», болденона, станозолола. Дозировки и продолжительность приема зависят от доз и длительности курса АС. Рассмотрим три распространенных варианта:

Для ПКТ после легких курсов (например, 50-100 таблеток метана (данабола) или станозолола, туринабола, оксандролона, пропионата тестостерона) достаточно 5-7 дней по 100мг препарата (2 таблетки) в день и 10-12 дней по 50мг.

Для ПКТ после курсов с продолжительностью около 1,5-2,5 месяца, на которых применяется более одного препарата, принимаем 12-14 дней по 100мг, затем 15-20 дней по 50мг кломифена.

Для тяжелых курсов с высокими дозировками, включающими три и выше препаратов, имеющими продолжительность свыше 2 месяцев, принимаем 3 дня по 150мг (3 табл), затем 15 дней по 100мг и 20 дней по 50мг кломида.

Тамоксифен

Антиэстроген сильного действия, но восстановлению естественного уровня тестостерона содействует слабее.

Часто используется на курсе АС как антиэстроген в дозировке 20мг в день.

ВНИМАНИЕ! Тамоксифен нельзя использовать на или после курса с прогестероноактивными препаратами, такими как Нандролон, Тренболон, Оксиметалон (Анаполон). Он усиливает действие прогестерона, а вместе с ним и побочные эффекты!!!

После остальных препаратов с легкими курсами можно использовать в дозировке:

первый день 80мг;

7-10 дней по 40мг;

еще 15 дней по 20мг.

Анастрозол

Сильный антиэстроген, который используется на курсе и 2-3 недели после него. Препарат блокирует реакцию ароматизации (конвертации избыточного тестостерона в эстроген), а также нежелательные побочные эффекты, в том числе гинекомастию.

Средняя дозировка составляет 0.5-1мг в день.

Летрозол

Мощный ингибитор ароматазы. Препарат восстанавливает ЛГ, ФСГ и повышает выработку тестостерона естественным образом. Используется как на курсе, так и после него. Отлично справляется с гинекомастией и быстро устраняет ее. Желательно не превышать дозировки, так как загоните в ноль эстрадиол, что нехорошо и снижает либидо.

Средняя дозировка летрозола составляет 0.5-2мг в сутки.

Провирон

Антиэстроген, блокирует реакцию ароматизации, повышает либидо. Использовать нужно в конце курса или перед ПКТ, так как провирон андроген и хоть несильно, но угнетает «родную» выработку тестостерона.

Дозировка 50мг в день, желательно делить прием на 2 раза.

Каберголин

Снижает уровень пролактина, обязательно применяется с прогестероноактивными препаратами, такими как Тренболон и Нандролон (дека). Отлично борется с гинекомастией, восстанавливает либидо и повышает продукцию тестостерона.

Средние дозировки каберголина составляют 0.5-1мг в неделю.

Гонадотропин или ХГЧ (хорионический гонадотропин человека)

ХГЧ заставляет яички продолжать продуцировать тестостерон, в то время как АС угнетают эту функцию. Именно поэтому гонадотропин используют во время всего курса употребления стероидов и 2-4 недели после него (на ПКТ). Если использовать ХГЧ только после, он будет работать плохо. Лучше поддерживать функцию выработки тестостерона яичками на протяжении всего курса.

Средняя дозировка составляет 500-1500 единиц гонадотропина в неделю.

Дополнительные препараты

Кортизол снижают такие антикатаболики как:

гормон роста;

инсулин;

кленбутерол.

Их применяют как на протяжении всего курса, так и на ПКТ.

Если вам нужна квалифицированная консультация по подбору препаратов для ПКТ после тестостерона — обращайтесь к менеджерам нашего интернет-магазина. Они порекомендуют оптимальные средства, их дозировку. Также поможем купить все необходимое с доставкой по Украине.

Как применять гонадотропин в силовых видах спорта

| |

Автор: Климишин Юрий — любитель железа и ветеран «химического» фронта.
Дата: 2015-01-08

Все статьи автора >

Важно! Мы не призываем к употреблению стероидов и других сильнодействующих препаратов. Вся информация дана для того, чтобы те, кто всё же решил их принимать, делали это с минимальным риском для здоровья.

Виды гонадотропина

Гонадотропин бывает двух видов. Хорионический и менопаузальный. Оба варианта очень похожи между собой по химической структуре, но они не идентичны и тем более не взаимозаменяемые.

Хорионический гонадотропин синтезируют из мочи беременных женщин. Менопаузальный — из мочи женщин, которые находятся в постменопаузальном периоде. Оба объединяют в себе свойства лютенизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ). Но хорионический больше имитирует ЛГ, а менопаузальный — ФСГ.

В традиционной медицине оба вида этого лекарства применяют при различных половых нарушениях, как у мужчин, так и у женщин. Женщинам гонадотропин помогает при различных проблемах с беременностью и овуляцией.

В силовых видах спорта особенно популярен гонадотропин хорионический. Менопаузальный используется гораздо реже. В основном тогда, когда присутствуют проблемы, связанные со сперматогенезом уже после прекращения стероидного курса и проведения ПКТ (послекурсовой терапии). В частности, менопаузальный гонадотропин можно считать средством последней надежды в случае возникновения серьёзных последствий, связанных с применением прогестинов (нандролон, тренболон, оксиметолон).

В каких случаях может пригодится гонадотропин?

Хорионический гонадотропин, это средство помогающее избежать временной атрофии яичек на курсе ААС. А также восстановить нормальное состояния половых желез, если атрофия уже произошла. В основном это касается атлетов высокого уровня, которые принимают стероиды на постоянной основе и используют огромные дозировки. Естественно, простому любителю подобные эксперименты не нужны.

1. Не принимайте ААС дольше 12-ти недель к ряду и не превышайте дозы тестостерона выше 1000мг в неделю. Избегайте эфиров нандролона, а тренболон используйте только в период сушки. Если же даже соблюдая эти меры предосторожности – яйца всё равно уменьшаются, или вы приняли решение сидеть на вечном курсе – тогда через каждые пять недель делайте три инъекции гонады по 1500 – 2500 МЕ за раз, с периодичностью в три дня.

2. Второй случай, это те же три инъекции гонады в той же дозировке в период месяца – двух отдыха между стероидными курсами. В данном случае мы страхуем себя от атрофии и приводим яйки в живое состояние перед очередным курсом стероидов. Обязательным такой подход не назовёшь, но душевное спокойствие стоит дорогого, согласитесь.

3. Третий случай уже строго обязателен, и без всяких но. Если вы провели несколько полноценных курсов на массу, с небольшим перерывом между ними, а за тем курс на сушку и решили сделать длительный перерыв в стероидной терапии. Месяцев на 4 – 6. Тогда перед началом ПКТ ОЧЕНЬ желательно взбодрить половые железы.

Как это сделать? Объясняю. Ровно спустя один период полураспада самого длинного эфира, который использовался на курсе – вы производите четыре инъекции гонадотропина по 2500 МЕ за раз, каждый четвёртый день. После этого ещё неделю сбиваете эстрадиол (помогут анастрозол или местеролон) и начинаете ПКТ.

Побочные эффекты гонадропина

ОБРАЩАЮ ВАШЕ ВНИМАНИЕ!!! Никогда не используйте гонадотропин на ПКТ. Это лекарство воспринимается мозгом точно так же, как ваши собственные ЛГ и ФСГ – результатом будет неспособность дуги гипоталамус – гипофиз – яички восстанавливать нормальную деятельность. То есть гонада не только не восстанавливает вашу половую систему, а ОЧЕНЬ активно мешает её восстановлению. Это средство профилактики проблем с яйцами, но никак не средство после курсовой терапии. На ПКТ используются ТОЛЬКО селективные модуляторы эстрогенных рецепторов: тамоксифен, кломид и торимифен.

Что касается побочных эффектов гонадотропина, то это, в первую очередь, ароматизация. Проще говоря, гонада легко провоцирует гинекомастию, скопление жидкости под кожей и набор жира. Являясь гликопротеином – то есть пептидом, при чрезмерном увлечении этим лекарством к нему могут образовываться антитела. То есть гонада, в этом случае, перестаёт работать. Это касается тех, кто ставит этот препарат еженедельно вместе со стероидами.

Ну и в теории – злоупотребление гонадотропинами может спровоцировать опухоль половых желез. Повторю, что последние два пункта касаются ТОЛЬКО тех, кто вкалывает в себя избыточные количества этого вещества.

И напоследок. Хорионический гонадотропин стоит не в пример дешевле менопаузального и обычно его более чем достаточно, для простого любителя. Но иногда приходится сочетать его с менопаузальным гонадотропином. Как я говорил выше, это связано с расстройствами половой системы от прогестинов. Так что, если вы полюбили нандролоны или тренболоны – настоятельно рекомендую держать заначку, на случай необходимости приобрести менопаузальный гонадотропин.

Хорионический гонадотропин в бодибилдинге, как принимать, инструкция по применению

Human Chorionic Gonadotropin (сокращено HCG) образуется исключительно в плаценте беременной женщины, являясь естественным гормоном. Его получают в условиях лаборатории из мочи женщины в период беременности. Его воздействие на человека аналогично лютеинизирующему гормону — предшественнику тестостерона.

Пероральный прием HCG не является эффективным. Это было доказано в ходе многочисленных исследований. Проведенные в Соединенных Штатах Америки эксперименты доказали, что пищевые добавки с хорионическим гонадотропином не дают никакого результата. Применение самого вещества в США находится под запретом.

Какое влияние оказывает использование хорионического гонадотропина?

Воздействие ХЧГ на организм человека аналогично лютеинизирующему гормону. Он тоже сигнализирует, проходя гипофиз, об активной стимуляции тестостерона. HCG в форме препарата, помимо повышения выработки мужского гормона, усиливает качественные свойства спермы, делает вторичные половые признаки и у женщин, и у мужчин гораздо более выраженными. У представительниц женского пола хорионический гонадотропин усиливает синтез прогестерона, значительно усиливает скорость созревания яйцеклеток. Кроме того, этот препарат помогает сформировать плаценту.

Количество вырабатываемого ХЧГ позволяет регулировать обратную связь в цепи взаимодействия оси гипоталамус-гипофиз-яички. Дефицит хорионического гонадотропина провоцирует уменьшение размеров и функциональности яичек. Увеличить концентрацию этого человеческого гормона позволяет искусственное введение как синтетического тестостерона, так и его разнообразных аналогов, что позволяет гипогаламо-гипофизарно-гонадной системе дать понять об отсутствии необходимости синтезировать гонадотропин и гонадолиберин. Это провоцирует утрачивание яичками своих функций, которые становятся гораздо меньших размеров.

Использование ХГЧ бодибилдинге

Применение гонадотропина рекомендуется тем атлетам, которые принимают тестостерон и его аналоги. Это помогает избежать атрофию яичек, что и считается главной функцией этого препарата. Бодибилдеры, не имеющие большого опыта, применяют ХГЧ на комбинированных курсах для роста мышечной массы. Благодаря тому, что данный препарат повышает уровень синтеза тестостерона, его и принимают. Его используют в том числе и в период «сушки», чтобы сохранить мышечную массу на фоне пониженной калорийности питания.

Хорионический гонадотропин, как показали исследования, является неэффективным для приема с анаболической целью в бодибилдинге. Это обусловлено тем, что он может спровоцировать многочисленные проблемы. Стимуляция синтеза тестостерона, оказываемая этим препаратом, гораздо меньше, нежели у прочих синтетических форм этого гормона, а побочные эффекты намного выше. Поэтому многие задаются вопросом относительно того, а зачем же тогда принимать ХГЧ. Его главным достоинством, которое получает бодибилдер, принимая его, является предотвращение атрофии яичек.

Употребление гонадотропина в профилактических целях для предотвращения уменьшения яичек требует малых дозировок. Следовательно, прием этого препарата с данной целью минимизирует те риски, которые получают тогда, когда он проявляет анаболические свойства. Основным преимуществом средства на курсе анаболических стероидов является то, что оно способно значительно снизить негативные последствия многих из этих препаратов. Его использование допускается и в период «сушки», чтобы сохранить мышечную массу. Если HCG вводят длительное время, то это позволяет поддержать ось гипоталамус-гипофиз-яичек функционирующей. Принимать этот препарат на послекурсовой терапии не рекомендовано.

Правила приема хорионического гонадотропина в период и после окончания курса

Приобрести хорионический гонадотропин можно без какого-либо рецепта в аптеке. Его выпускают в форме инъекций для введения подкожно либо внутримышечно. Препарат сначала разводят с помощью специальной жидкости, прилагаемой к нему, внутри ампулы. Инъекции вкалывают внутрь мышц. Вещество очень быстро рассасывается, а действует не менее пяти-шести дней.

Кратковременный курс

Когда анаболические стероиды принимают не дольше пяти либо шести недель, то в инъекциях ХГЧ нет никакой необходимости.

Длительный курс

Большие дозировки или употребление анаболических стероидов длительное время требует введения от 250 до 500 миллиграммов хорионического гонадотропина дважды в неделю. Когда на тяжелом курсе ХГЧ не применяется, его принимают на послекурсовой терапии, которая требует дозировки в 2 000 миллиграммов. Препарат вводят три недели через день.

«Вечный» курс

Профессиональные бодибилдеры употребляют анаболические стероиды практически всегда. Это означает то, что принимать хорионический гонадотропин требуется регулярно. Через каждые пять недель обязательно делается перерыв на семь-четырнадцать дней.

Возможные побочные явления

Употребление ХГЧ способно привести к следующим негативным эффектам:

подавить выработку гонадотропин-релизинг гормона;
спровоцировать дисфункцию цепи гипоталамус-гипофиз-яички;
привести к гинекомастии и маскулинизации;
стать причиной появления прыщей;
вызвать облесение и повысить волосатость тела;
увеличить простату в размерах.

Отзывы о Human Chorionic Gonadotropin

Применение гонадотропина на послекурсовой терапии, а также на краткосрочных и долгосрочных курсах с анаболическими стероидами, как правило, снискало большое количество положительных отзывов. Использование HCG целесообразно лишь мужчинами. Женщинами этот препарат не принимается, в том числе в качестве средства для устранения последствий ароматизации.

Негативных отзывов о хорионическом гонадотропине практически нет. Это обусловлено тем фактом, что его достаточно редко принимают для анаболических целей. Отрицательные отзывы чаще всего и связаны с тем, что некоторые атлеты пытаются с его помощью набрать за курс десять килограммов мышечной массы без отката.

Продажа хорионического гонадотропина без рецепта через сеть аптек лишает смысла выпуск подделок, что позволяет всегда покупать оригинал.

ПКТ Послекурсовая терапия ХГЧ Хорионический гонадотропин человека

Watch this video on YouTube

Хорионический гонадотропин человека — Sportmenu

ХГЧ или Хорионический гонадотропин человека, это лютеинизирующий гормон, миметик. ХГЧ дозируется в МЕ и выпускается в различных размерах, наиболее распространенный – комплект на 5000 МЕ. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) – это гормон гипофиза, который стимулирует клетки Лейдига, вызывая выработку тестостерона. Это происходит в семенниках.

На протяжении многих лет люди, принимавшие стероиды, использовали ХГЧ многими различными способами, многие из них ошибочны. По-моему, правильное использование ХГЧ – принимать его во время курса, для поддержания функции яичек и для упрощения восстановления функции яичек после курса. У ХГЧ есть дополнительные преимущества, такие как «засыпка» путей проводящих гормоны. При отключении, гормоны, такие как дегидроэпиандростерон и прегненолон не производятся. Все чаще и чаще выясняется, что они не являются «предшественниками» тестостерона, но обеспечивают функционирование и преимущества сами по себе. Есть возможность изготавливать ХГЧ, и таким образом он может предложить свои преимущества. Как мы знаем, стероиды снижают функцию НРТА (гипоталамо-гипофизарно-тестикул система, кратко ГГЯ), снижая, таким образом, функцию яичек. Потом мы применяем посткурсовую терапию (ПКТ), пытаясь возобновить их функционирование как можно быстрее. Применение ГОНАДОТРОПИНА ВО ВРЕМЯ КУРСА поддерживает функцию яичек, позволяя плавнее, быстрее и легче восстановить их естественное функционирование. Его не следует принимать в конце курса в больших дозах; вообще в больших дозах его принимать не стоит, поскольку это может привести к падению чувствительности клеток Лейдига. Препарат также не стоит принимать во время ПКТ, так как он подавляет функцию гипофиза по производству ЛГ. Правильный подход к приему ХГЧ – это принимать его с начала курса и за 3 дня до начала ПКТ. Правильная дозировка – 250 ед. вводить 2 раза в неделю (т.е.: Пн/Чт). Как добавка ХГЧ часто игнорируется, но, к счастью, его все более и более широко используют и принимают в качестве стандартной части протокола курса стероидов. Что справедливо.

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ, бета-ХГЧ, б-ХГЧ, Human Chorionic)

Исследуемый материал
Сыворотка крови

Метод определения
Иммуноферментный анализ.

Специфический гормон беременности.

Гликопротеин — димер с молекулярным весом около 46кДа, синтезирующийся в синтицио-трофобласте плаценты. ХГЧ состоит из двух субъединиц: альфа и бета. Альфа-субъединица идентична с альфа-субъединицами гормонов гипофиза ТТГ, ФСГ и ЛГ. Бета-субъединица (β-ХГЧ), использующаяся для иммунометрического определения гормона — уникальна.

Уровень бета-ХГЧ крови уже на 6 — 8 день после зачатия позволяет диагностировать беременность (концентрация β-ХГЧ в моче достигает диагностического уровня на 1 — 2 дня позже, чем в сыворотке крови).

В первом триместре беременности ХГЧ обеспечивает синтез прогестерона и эстрогенов, необходимых для поддержания беременности, жёлтым телом яичника. ХГЧ действует на жёлтое тело подобно лютеинизирующему гормону, то есть поддерживает его существование. Это происходит до тех пор, пока комплекс «плод-плацента» не приобретет способность самостоятельно формировать необходимый гормональный фон. У плода мужского пола ХГЧ стимулирует клетки Лейдига, синтезирующие тестостерон, необходимый для формирования половых органов по мужскому типу.

Синтез ХГЧ осуществляется клетками трофобласта после имплантации эмбриона и продолжается в течение всей беременности. При нормальном течении беременности, в период между 2 — 5 неделями беременности содержание β-ХГЧ удваивается каждые 1,5 суток. Пик концентрации ХГЧ приходится на 10 — 11 неделю беременности, затем его концентрация начинает медленно снижаться. При многоплодной беременности содержание ХГЧ увеличивается пропорционально числу плодов.

Пониженные концентрации ХГЧ могут говорить об эктопической беременности или угрожающем аборте. Определение содержания ХГЧ в комплексе с другими тестами (альфа-фетопротеином и свободным эстриолом на 15 — 20 неделях беременности, так называемый «тройной тест») используется в пренатальной диагностике для выявления риска отклонений развития плода.

Помимо беременности, ХГЧ используется в лабораторной диагностике в качестве онкомаркёра опухолей трофобластной ткани и герминативных клеток яичников и семенников, секретирующих хорионический гонадотропин.

Ранняя диагностика беременности: определение уровня ХГЧ

Что такое ХГЧ?

ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) – особый гормон беременности, являющийся важным показателем развития беременности и её отклонений. Хорионический гонадотропин вырабатывают клетки хориона (оболочки зародыша) сразу после его прикрепления к стенке матки. На основании анализа крови на хорионический гонадотропин врач определяет присутствие в организме хориальной ткани, а значит, и наступление беременности у женщины.

Когда можно проводить исследование на определение уровня ХГЧ?

Определение уровня хорионического гонадотропина в крови является наиболее достоверным методом определения беременности на ранних сроках. Хорионический гонадотропин появляется в организме женщины c 5- 6 дня с момента оплодотворения. Распространенный экспресс-тест на беременность, которым может воспользоваться каждая женщина в домашних условиях, также основан на определении хорионического гонадотропина в моче, но необходимый уровень данного гормона в моче для диагностирования беременности достигается на несколько дней позже.

При отсутствии какой-либо патологии, в первые недели беременности уровень гормона удваивается каждые 2 дня, а максимальная концентрация его достигается к 10-11 неделям беременности. После 11 недели уровень гормона постепенно идет к снижению.

Повышение уровня хорионического гонадотропина при беременности может происходить при:

многоплодии;
токсикозе, гестозе;
сахарном диабете матери;
патологиях плода, синдроме Дауна, множественных пороках развития;
неправильно установленном сроке беременности;
приеме синтетических гестагенов и т. д..

Повышенные значения можно также увидеть в течение недели при сдаче анализа после проведенной процедуры прерывания беременности. Высокий уровень гормона после миниаборта указывает на прогрессирующую беременность.

Низкий уровень хорионического гонадотропина при беременности может означать неправильную постановку срока беременности или быть признаком серьезных нарушений, таких как:

внематочная беременность;
неразвивающаяся беременность;
задержка в развитии плода;
угроза самопроизвольного аборта;
хроническая плацентарная недостаточность;
гибель плода (во II-III триместре беременности).

Определение уровня хорионического гонадотропинавходит в тройной тест-исследование, по результатам которого можно судить о наличии некоторых аномалий развития плода, но точный диагноз поставить нельзя. Исследование лишь позволяет выявить женщин, составляющих группу риска. В этом случае женщинам необходимо будет произвести серьезное дополнительное обследование.

Какова роль гормона ХГЧ в организме человека?

Помимо установления факта наступления беременности, по количественному определению уровня данного гормона можно судить о характере течения беременности, о наличии многоплодной беременности.

Самой важной задачей хорионического гонадотропина является поддержание самой беременности. Под его контролем происходит синтез основных гормонов беременности: эстрогенов и прогестерона. В первом триместре, до полного формирования плаценты (до 16 недель), хорионический гонадотропин поддерживает нормальную функциональную активность желтого тела, а именно, выработку прогестерона.

Другая важная функция хорионического гонадотропина заключается в стимуляции овуляции и поддержании жизнеспособности желтого тела.

Когда врач назначает анализ на ХГЧ?

Помимо диагностики ранних сроков беременности, хорионический гонадотропин определяют:

у женщин —

для выявления аменореи;
исключения возможности внематочной беременности;
для оценки полноты искусственного аборта;
для динамического наблюдения за беременностью;
при угрозе выкидыша и подозрениях на неразвивающуюся беременность;
для диагностики опухолей – хорионэпителиомы, пузырного заноса;
для пренатальной диагностики пороков развития плода;

у мужчин —

Как правильно сдать анализ крови на гормон ХГЧ?

Независимая лаборатория ИНВИТРО предлагает пройти лабораторное исследование на определение уровня хорионического гонадотропина.

Анализ сдается путем взятия крови из вены, желательно — утром и натощак. Лабораторный тест рекомендуется проводить не ранее 4-5 дней задержки менструации, а также можно повторить через 2-3 дня для уточнения результатов. Для выявления патологии плода у беременных, анализ рекомендуется сдавать с 14 по 18 неделю беременности.

В комплексной диагностике пороков развития плода рекомендуется также сдать анализы на определение следующих маркеров: АФП (альфа-фетопротеин), Е3 (свободный эстриол), а также сделать УЗИ.

Пределы определения: 1,2 мЕд/мл-1125000мЕд/мл

Влияние изменения частоты пульса гонадотропин-рилизинг гормона на половое созревание

Мы исследовали эффект использования различных частот пульса экзогенного ГнРГ для индукции полового созревания и временные отношения между ЛГ, ФСГ, половыми стероидами и ГР у этих людей. Пять девочек и три мальчика с задержкой полового созревания получали экзогенный гонадолиберин либо через 3 часа (медленно), либо каждые 45 минут (быстро). Первоначально лечение проводилось в течение ночи и увеличивалось до 24 часов, когда была достигнута стадия 3 груди у девочек или объем яичек 10 мл у мальчиков.Двадцатичетырехчасовые профили гонадотропина были выполнены через 5 дней, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 1 год лечения. Временные отношения между ЛГ, ФСГ и эстрадиолом; ЛГ и тестостерон; GH и эстрадиол; и GH и тестостерон были исследованы методом взаимной корреляции. Не было различий в скорости полового созревания между группами. Средние сывороточные уровни гонадотропинов и половых стероидов не различались. ЛГ коррелировал с эстрадиолом в обеих группах через 240 мин (медленная группа, r = 0,54; быстрая группа, r = 0.50). Эстрадиол коррелировал с уровнем ЛГ через 300 минут в группе медленных (r = -0,41) и через 200 минут в группе быстрых (r = -0,37). ФСГ коррелировал с эстрадиолом через 140 минут в группе медленных (r = 0,62) и 160 минут в быстрой группе (r = 0,50). Повышение уровня эстрадиола происходило через 140–160 минут после повышения уровня ФСГ и через 240 минут после повышения уровня ЛГ. За повышением эстрадиола через 200-300 мин последовало падение ЛГ. ЛГ коррелировал с тестостероном через 60 минут в группе медленных (r = 0,73) и через 40 минут в быстрой группе (r = 0.55). Тестостерон коррелировал с ЛГ на 420 мин в медленной (r = -0,67) и 460 мин в быстрой группе (r = -0,40). За подъемом ЛГ через 40-60 мин последовало повышение уровня тестостерона. Повышение уровня тестостерона сменилось падением ЛГ через 420-460 минут. GH коррелировал с эстрадиолом через 320 минут в группе медленных (r = 0,37) и 380 минут в быстрой группе (r = 0,38). За увеличением GH через 320–380 мин последовало повышение уровня эстрадиола. Была обнаружена корреляция между GH и тестостероном в группе медленного приема через 280 минут (r = 0.44). За ростом GH последовал рост тестостерона через 280 минут. Ось гипофиз-гонад достаточно прочная, чтобы позволить половому созреванию прогрессировать с разными фиксированными частотами пульса. Существует временная зависимость между секрецией ЛГ, ФСГ и эстрадиола, а также между секрецией ЛГ и тестостерона. Мы продемонстрировали обратную связь половых стероидов на уровне гипофиза и динамику влияния гормона роста на функцию гонад.

добавок ФСГ увеличивает рост ксенотрансплантата клеток рака предстательной железы человека PC-3 у голых мышей с супрессией гонадотропина | ECE2016 | 18-й Европейский конгресс эндокринологов

¹ Имперский колледж Лондона, Лондон, Великобритания; ² Лондонский университет королевы Марии, Лондон, Великобритания; ³ Университет Турку, Турку, Финляндия; ⁴ Ferring Pharmaceuticals A / S, Копенгаген, Дания.

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в настоящее время являются стандартным гормональным средством для лечения рака простаты. Фундаментальное различие между лечением агонистом и антагонистом ГнРГ заключается в постоянном подавлении обоих гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) антагонистом, в то время как восстановление уровня ФСГ связано с лечением агонистами. Преимущества антагониста включают немедленное начало действия и глубокое долгосрочное подавление ФСГ, который считается независимым фактором роста при раке простаты.Чтобы определить потенциальную пользу постоянной аблации ФСГ при лечении рака простаты, мы изучили влияние антагониста ГнРГ дегареликса в присутствии и в отсутствие добавки ФСГ на андроген-независимый рост опухоли ксенотрансплантата клеток рака предстательной железы человека PC-3 в интактной и гонадэктомированных голых мышей.

Наши эксперименты демонстрируют, что лечение дегареликсом подавляет рост опухоли как у интактных, так и у подвергнутых гонадэктомии голых мышей по сравнению с необработанными контрольными ( P <0.0001), что указывает на то, что эффект опосредуется гонадотропинами, а не подавлением андрогенов. Дегареликс также эффективно подавлял ЛГ и ФСГ в обеих группах мышей и тестостерон у интактных мышей. Наблюдаемое подавление роста опухоли ксенотрансплантата клеток PC-3 обработкой дегареликсом значительно подавлялось сопутствующей обработкой ФСГ. Количественная полимеразная цепная реакция продемонстрировала мРНК LHR и FSHR в опухолях ксенотрансплантата, но не в культивируемых клетках PC-3. Следовательно, in vivo условий необходимы для экспрессии рецептора гонадотропина в клетках PC-3.В заключение мы приводим экспериментальные доказательства того, что ФСГ может действовать как прямой стимулятор роста клеток рака простаты, предполагая, что комбинированное подавление ФСГ и ЛГ антагонистом ГнРГ может иметь преимущество перед изолированным подавлением ЛГ, достигаемым агонистом ГнРГ при лечении рака простаты.

Повышенный риск пневмонии у пациентов, получающих агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона при раке простаты

Абстрактные

Фон

Это исследование было направлено на изучение взаимосвязи между использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и последующим риском пневмонии у пациентов с раком простаты (РПЖ) с использованием популяционного набора данных.

Методы

Мы получили данные из Тайваньской базы данных о долгосрочном медицинском страховании за 2000 год. Мы включили в это исследование 2064 компьютера. Из отобранных пациентов с ПК 1207 получали лечение агонистами гонадолиберина. Мы индивидуально проследили каждого пациента ПК в течение 1 года, чтобы идентифицировать тех, кто был госпитализирован с пневмонией. Мы выполнили регрессию пропорционального риска Кокса, чтобы изучить связь между использованием агонистов ГнРГ и риском пневмонии в течение 1-летнего периода наблюдения.

Результаты

Показатели заболеваемости пневмонией в течение 1-летнего периода наблюдения составили 4,35 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,89–9,64) на 100 человеко-лет и 2,14 (95% ДИ: 1,31–3,32) на 100 человеко-лет. для пациентов с ПК, которые лечились, и тех, кто не получал лечение агонистами ГнРГ, соответственно. Лог-ранговый тест показал, что существует значительная разница в годовой выживаемости без пневмонии между пациентами с РПЖ, которые проходили лечение, и теми, кто не получал лечения агонистами ГнРГ ( p <0.002). После поправки на возраст, ежемесячный доход и индекс сопутствующих заболеваний Чарлсона пациенты с РПЖ, получавшие лечение агонистами ГнРГ, с большей вероятностью были госпитализированы по поводу пневмонии в течение 1-летнего периода наблюдения, чем пациенты с РПЖ, которые не получали лечения с помощью Агонисты ГнРГ (отношение рисков: 1,92, 95% ДИ: 1,10-3,36).

Выводы

пациентов с РС, получавших лечение агонистами ГнРГ, имели повышенный риск пневмонии.

Образец цитирования: Chung S-D, Liu S.-P, Lin H-C, Wang L-H (2014) Повышенный риск пневмонии у пациентов, получающих агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона при раке простаты.PLoS ONE 9 (6):
e101254.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0101254

Редактор: Чи-Пин Чуу, Национальные научно-исследовательские институты здравоохранения, Тайвань

Поступила: 1 апреля 2014 г .; Одобрена: 4 июня 2014 г .; Опубликован: 27 июня 2014 г.

Авторские права: © 2014 Chung et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Авторы подтверждают, что все данные, лежащие в основе выводов, полностью доступны без ограничений. Это исследование основано на обезличенных вторичных данных LHID2000, выпущенных Тайваньским национальным научно-исследовательским институтом здравоохранения (NHRI) без ограничений для исследовательских целей. LHID2000, открытый для исследователей, был доступен в Национальном правозащитном учреждении (http://nhird.nhri.org.tw/date_01.html). Исследователи могли отправлять запросы в NHRI для доступа к данным LHID2000.

Финансирование: У авторов нет поддержки или финансирования, чтобы сообщить.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Рак предстательной железы (РП) был вторым по частоте диагностированием рака и шестым по значимости причиной смерти от рака среди мужчин во всем мире в 2011 году [1]. В 2012 году в Европе это был 3-й по величине рак после рака груди и колоректального рака с 417 000 случаев [2].ПК может вызывать боль, затрудненное мочеиспускание, проблемы во время полового акта и эректильную дисфункцию [3]. Андрогенная депривационная терапия (ADT), включая орхидэктомию, эстрогены, агонисты лютеинизирующего гормона (LHRH), антиандрогены, а также агонисты и антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), является стандартным лечением PC [4]. В частности, агонисты GnRH наиболее широко используются для лечения PC.

Агонисты

GnRH вызывают обратимый гипогонадизм и снижают уровни андрогенов в сыворотке, включая уровни тестостерона и дигидротестостерона (DHT) [5].Несколько исследований показали, что половые стероидные гормоны участвуют в коммуникации между микроорганизмами и млекопитающими-хозяевами [6]. Воздействие половых стероидных гормонов на заболевания, вызываемые бактериями, зависит от инфекционных видов и уровней гормонов. В целом, самцы многих видов более восприимчивы, чем самки, к инфекциям, вызываемым паразитами, грибами, бактериями и вирусами. Одной из основных причин половых различий в инфекции являются различия в эндокринно-иммунных взаимодействиях [7]. Андроген поддерживает пониженную экспрессию ключевых элементов врожденного иммунитета и снижает антибактериальную способность.В исследовании на животных Quintar et al. обнаружили зависящее от времени повышение уровня антибактериального вещества β-дефенсинов (rBD-1) и сурфактантного белка D (SP-D) в течение 3–7 дней после орхиэктомии [8]. Однако агонисты ГнРГ необходимо использовать в течение длительного времени для лечения ПК. До сих пор остается неясным, увеличивает ли длительное использование агонистов ГнРГ последующий риск инфицирования. Насколько нам известно, в предыдущих исследованиях не предпринималось попыток оценить влияние использования агонистов ГнРГ на риск заражения.Поэтому, чтобы восполнить этот пробел в наших знаниях, мы изучили взаимосвязь между использованием агонистов ГнРГ и последующим риском пневмонии у пациентов с ПК, используя популяционный набор данных из Тайваня и ретроспективный когортный дизайн.

Методы

База данных

В этом ретроспективном когортном исследовании использовались данные, полученные из базы данных долгосрочного медицинского страхования (LHID2000). LHID2000, составленный Тайваньским национальным научно-исследовательским институтом здравоохранения (NHRI), включает данные о медицинских заявлениях и файлы реестра для 1000000 человек, случайно выбранных из всех участников программы Тайваньского национального медицинского страхования (NHI) в 2000 году ( n = 23.72 миллиона). LHID2000, открытый для тайваньских исследователей, можно получить в Национальном правозащитном учреждении (http://nhird.nhri.org.tw/date_01.html). Это исследование основано на обезличенных вторичных данных из LHID2000, выпущенных Национальным правозащитным учреждением по правам человека без ограничений для исследовательских целей. Сотни исследователей использовали этот набор данных для проведения и публикации исследований [9]. LHID2000 предоставляет исследователям прекрасную возможность отслеживать использование всех медицинских услуг для этих 1 000 000 бенефициаров с момента запуска программы NHI в 1995 году.Это исследование было исключено из полного обзора Институциональным наблюдательным советом, поскольку LHID2000 состоит из обезличенных вторичных данных, публикуемых для публики в исследовательских целях.

Образец исследования

Сначала мы отобрали всех пациентов, которым впервые был поставлен основной диагноз ПК (код 185 по МКБ-9-CM, злокачественное новообразование простаты) при амбулаторном осмотре (включая амбулаторные отделения больниц и клиник) или во время госпитализации из С 1 января 2001 г. по 31 декабря 2010 г. ( n = 2136).Мы исключили пациентов в возрасте до 40 лет из-за очень низкой распространенности ПК в этой возрастной группе ( n = 63). Мы также исключили пациентов, которым была сделана орхиэктомия в течение 1-летнего периода наблюдения ( n = 9). В результате в это исследование были включены 2064 пациента с ПК. Из отобранных пациентов с РПЖ 1207 (58,5%) получали лечение агонистами ГнРГ в течение более 1 месяца после даты индексации. Для пациентов с ПК, которые не получали агонисты ГнРГ, мы назначили дату получения их первого диагноза ПК в качестве даты индекса.Однако для пациентов с РПЖ, получавших лечение агонистами ГнРГ, мы определили первое посещение амбулаторной помощи для лечения агонистами ГнРГ как дату индекса.

В этом исследовании мы индивидуально отслеживали каждого пациента ПК в течение 1 года, чтобы определить тех, кто был госпитализирован с основным диагнозом пневмонии (коды МКБ-9-CM 480 ~ 483,8, 485 ~ 486 и 487,0), начиная с от даты их индекса. В этом исследовании также была проведена цензура случаев смерти людей по причинам, не связанным с пневмонией, в течение 1-летнего периода наблюдения (124 пациента умерли, в том числе 96 пациентов, получавших лечение агонистами гонадолиберина, и 28 — нет).

Статистический анализ

Мы использовали статистический пакет SAS (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина) для выполнения всех статистических анализов. Мы выполнили тесты Pearson χ ² и t для сравнения различий между пациентами с РПЖ, получавшими лечение агонистами ГнРГ, и теми, кто не получал лечения агонистами ГнРГ, с точки зрения социально-демографических характеристик (возраст, ежемесячный доход, уровень урбанизации и географическое положение). места жительства пациента (северный, центральный, восточный и южный Тайвань).Эти состояния учитывались только в том случае, если они возникли либо во время госпитализации, либо в двух или более заявках на амбулаторную помощь, закодированных за 6 месяцев до и после индексного посещения амбулаторной помощи.

Мы также вычислили 1-летнюю выживаемость без пневмонии с помощью метода Каплана-Мейера и использовали лог-ранговый тест для исследования риска пневмонии у пациентов, которые проходили лечение, и тех, кто не получал лечение агонистами гонадолиберина. Мы также выполнили пропорциональную регрессию рисков Кокса, цензурируя случаи смерти людей от причин, не связанных с пневмонией, в течение 1-летнего периода наблюдения и корректируя социально-демографические характеристики и индекс сопутствующих заболеваний Чарлсона (CCI), чтобы исследовать связь между использование агонистов ГнРГ и риск пневмонии в течение 1-летнего периода наблюдения.Мы использовали двустороннее значение p 0,05 для определения значимости в этом исследовании.

Результаты

Распределение демографических характеристик и баллов CCI для выбранных пациентов представлено в таблице 1. Наблюдалась статистически значимая разница в среднем возрасте (74,2 против 71,9 года, p <0,001) и месячном доходе ( p <0,001) между пациентами, получавшими РПЖ, и теми, кто не получал лечение агонистами ГнРГ. Кроме того, наблюдалась статистически значимая разница в распределении баллов CCI между этими двумя группами.Пациенты, получавшие лечение агонистами ГнРГ, с большей вероятностью имели показатель CCI ≥4, чем пациенты, не получавшие лечения агонистами ГнРГ ( p <0,001). Однако не было значительных различий в уровне урбанизации, географическом положении, диабете, гипертонии и ишемической болезни сердца между пациентами с PC, которые проходили лечение, и теми, кто не получал лечение агонистами GnRH.

Таблица 2 показывает заболеваемость пневмонией в течение 1-летнего периода наблюдения среди пациентов, получавших и не получавших лечение агонистами гонадолиберина.В общей выборке из 2064 пациентов с РП заболеваемость пневмонией в течение 1-летнего периода наблюдения составила 3,65 (95% доверительный интервал (ДИ): 2,88 ~ 4,56) на 100 человеко-лет. Показатели заболеваемости пневмонией в течение 1-летнего периода наблюдения составили 4,35 (95% ДИ: 1,89 ~ 9,64) на 100 человеко-лет и 2,14 (95% ДИ: 1,31 ~ 3,32) на 100 человеко-лет для пациентов с РПЖ. и те, кто не получал лечения агонистами ГнРГ, соответственно. Кроме того, лог-ранговый тест показал, что существует значительная разница в годовой выживаемости без пневмонии между пациентами с РПЖ, которые проходили лечение, и теми, кто не получал лечения агонистами ГнРГ ( p <0.002).

В таблице 2 также показаны приблизительные и скорректированные отношения рисков (HR) для пневмонии между пациентами с PC, которые проходили лечение, и теми, кто не получал лечения агонистами GnRH. Регрессия пропорционального риска Кокса показала, что HR пневмонии для пациентов с РПЖ, получавших лечение агонистами ГнРГ в течение 1-летнего периода наблюдения, составлял 2,23 (95% ДИ: 1,30 ~ 3,82) по сравнению с пациентами с РПЖ, которые не получали лечения с помощью Агонисты ГнРГ после цензуры случаев смерти по причинам, не связанным с пневмонией, в течение 1-летнего периода наблюдения.Кроме того, после цензуры случаев смерти от причин, не связанных с пневмонией, и поправки на возраст, ежемесячный доход и показатель CCI, пациенты с РПЖ, получавшие лечение агонистами гонадолиберина, с большей вероятностью были госпитализированы для лечения пневмонии в течение 1 года наблюдения. период увеличения, чем у пациентов с РПЖ, которые не получали лечения агонистами ГнРГ (ОР: 1,92, 95% ДИ: 1,10–3,36).

Обсуждение

Насколько нам известно, это первое исследование, в котором сообщается, что существует значительная взаимосвязь между использованием агонистов ГнРГ и повышенным риском пневмонии у пациентов с ПК.Регрессия пропорционального риска Кокса показала, что скорректированный HR пневмонии в течение 1-летнего периода наблюдения для пациентов с РПЖ, получавших лечение агонистами ГнРГ, составлял 2,23 (95% ДИ: 1,30 ~ 3,82) по сравнению с пациентами с РПЖ, которые не получали лечения. с агонистами ГнРГ.

Мы предлагаем четыре возможных объяснения ассоциации, обнаруженной в этом исследовании. Во-первых, агонисты ГнРГ вызывают обратимый гипогонадизм и снижают сывороточные уровни андрогенов. Дефицит андрогенов может вызывать морфологические и биохимические изменения в легких.В исследованиях Ojeda et al. [10], [11] они обнаружили значительные морфологические изменения паренхимы легких у хирургически кастрированных крыс по сравнению с контрольной группой, аналогичные наблюдаемым при эмфиземе легких человека. Используя световую микроскопию, очевидная гипертрофия интерстициальной ткани была связана с увеличением количества соединительных волокон и макрофагальной инвазией. Подавление андрогенов хирургическими или фармакологическими методами вызывает значительные изменения химического состава клеточных мембран и сурфактантов легких.Во-вторых, андроген-индуцированные изменения в чувствительности к антибиотикам и росте микробов в Plotkin et al. исследование [12]. Воздействие как тестостерона, так и ДГТ привело к восьмикратному увеличению чувствительности P. aeruginosa к тобрамицину, а также значительно замедлило его рост. В-третьих, при андрогенной недостаточности состав микрофлоры желудочно-кишечного тракта может измениться на основных представителей патогенной флоры. Косырева продемонстрировала изменение качественного и количественного состава микрофлоры просвета толстой кишки на 52-е сутки после хирургической кастрации у крыс линии Вистар, что сопровождалось увеличением количества условно-патогенных бактерий [13].Наконец, андроген может увеличить выработку нейтрофилов. Chuang et al. собирали количество клеток крови у 33 пациентов с запущенным раком простаты до и после хирургической кастрации [14]. Результаты показали, что дифференциальное количество нейтрофилов у этих пациентов с PC умеренно снизилось после хирургической кастрационной терапии. Кроме того, они также доказали, что экзогенный андроген может восстанавливать количество нейтрофилов у кастрированных мышей. По указанным выше причинам мы прогнозируем, что пациенты с PC, получающие агонисты GnRH, будут иметь повышенный риск инфицирования из-за состояния дефицита андрогенов.

Это исследование имеет несколько сильных сторон. Во-первых, большая база данных, вероятно, будет репрезентативной для населения страны и даст хорошую возможность изучить связь между агонистами гонадолиберина и пневмонией. Во-вторых, мы учли потенциальные факторы риска пневмонии в регрессионных моделях. К ним относятся возраст, ежемесячный доход, уровень урбанизации и географическое местоположение пациента, а также CCI. Наконец, мы оценили причины госпитализации больных ПК.Путем цензуры случаев смерти по причинам, не связанным с пневмонией, и корректировки по возрасту, ежемесячному доходу и баллу CCI, мы обнаружили, что пациенты с PC, которые получали лечение агонистами GnRH, с большей вероятностью были госпитализированы для лечения пневмонии в течение следующего года. период увеличения, чем у пациентов с ПК, не получавших лечения агонистами гонадолиберина. Это постоянно указывает на то, что пациенты с PC, получающие агонисты GnRH, могут иметь повышенный риск пневмонии.

У данного исследования есть несколько ограничений, которые заслуживают особого внимания.Во-первых, поскольку мы идентифицировали пациентов с пневмонией, получавших агонисты ГнРГ после даты индексации LHID2000, данные не позволили нам узнать патогенные бактерии в крови пациента или различия в степени тяжести пневмонии. Поэтому мы не могли оценить, какой возбудитель вызвал пневмонию. Во-вторых, данные LHID2000 не предоставляют информации об индексе массы тела пациентов, привычках к курению, потреблению алкоголя, физической активности, стадии заболевания, времени приема гонадолиберин или лекарств, отпускаемых без рецепта.Поэтому мы не могли оценить влияние этих факторов на пневмонию. В-третьих, наши результаты показывают, что пациенты, получавшие лечение агонистами ГнРГ, с большей вероятностью имели показатель CCI ≥4, чем пациенты, которые не получали лечение агонистами ГнРГ. Поскольку пневмония распространена среди пациентов низшего ранга с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, причинно-следственная связь ADT и пневмонии не может быть легко установлена в настоящем исследовании.

Результаты этого исследования показывают, что пациенты с PC, получающие лечение агонистами GnRH, могут иметь повышенный риск пневмонии после корректировки на сопутствующие заболевания.Хотя механизм настоящего открытия все еще неясен, врачи должны знать об этой связи, когда они назначают агонисты ГнРГ в клинических условиях. Рекомендуется провести дальнейшее исследование, чтобы подтвердить наши выводы и изучить лежащий в основе патомеханизм.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: LHW SPL HCL SDC. Проанализированы данные: LHW HCL. Участвовал в написании рукописи: LHW SPL HCL SDC. Критическая ревизия: LHW HCL SDC.

Ссылки

1.Джемал А., Брей Ф. (2011) Центр М.М., Ферли Дж., Уорд Э., Форман Д. (2011) Глобальная статистика рака. CA. Рак J Clin 61: 69–90.
2.
Ферли Дж., Стелиарова-Фуше Э., Лорте-Тьелент Дж., Россо С., Коберг Дж. В. и др. (2012) Заболеваемость раком и структура смертности в Европе: оценки для 40 стран в 2012 г. Eur J Cancer 49: 1374–1403.
3.
Nelson WG, De Marzo AM, Isaacs WB (2003) Рак простаты. N Engl J Med 349: 366–81.
4.
Schröder F, Crawford ED, Axcrona K, Payne H, Keane TE (2012) Андрогенная депривационная терапия: прошлое, настоящее и будущее.BJU International 109: 1–12.
5.
Labrie F, Bélanger A, Luu-The V (2005) Агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона при лечении рака простаты. Endocr Rev 26: 361–79.
6.
Гарсия-Гомес Э., Гонсалес-Педрахо Б., Камачо-Арройо I (2013) Роль половых стероидных гормонов во взаимодействиях бактерий с хозяином. Биомед. Res Int Код статьи 928290.
7.
Klein SL (2000) Влияние гормонов на половые различия при инфекции: от генов к поведению.Neurosci Biobehav Rev 24: 627–638.
8.
Quintar A A, Leimgruber C, Pessah O A, Doll A, Maldonado CA (2012) Истощение запасов андрогенов усиливает антибактериальную защиту простаты у крыс. Int J Androl 35: 845–859.
9.
Chen YC, Yeh HY, Wu JC, Haschler I, Chen TJ, Wetter T (2011) Национальная база данных исследований в области медицинского страхования Тайваня: административная база данных по здравоохранению как объект исследования в библиометрии. Наукометрия 86: 365–380.
10.
Ojeda MS, Scardapane EGL, Gimenez MS (2003) Морфологические и биохимические изменения в легких самцов крыс после хирургической и фармакологической кастрации.Braz J Med Biol Res 33: 279–285.
11.
Ojeda MS, Gomez N, Gimenez MS (1997) Андрогенная регуляция липидов легких у самцов крыс. Липиды 32: 57–62.
12.
Плоткин Б.Дж., Руз Р.Дж., Эриксон К., Визелли С.М. (2003) Влияние андрогенов и глюкокортикоидов на рост микробов и чувствительность к антимикробным препаратам. Curr Microbiol 47: 514–520.
13.
Косырева А.М. (2013) Гистофизиология иммунной системы и барьерных органов в позднем периоде орхиэктомии у крыс линии Вистар.Булл Эксп Биол Мед 154: 480–484.
14.
Chuang KH, Altuwaijri S, Li G (2009) Нейтропения с нарушенной защитой хозяина от микробной инфекции у мышей, лишенных рецептора андрогенов. J Exp Med 206: 1181–1199.

Регуляция экспрессии гена гонадотропина с помощью вещества, ингибирующего Мюллеров

Реферат

Помимо своей роли в возникновении регрессии Мюллерова протока,
Вещество, ингибирующее Мюллеров (MIS), участвует в регуляции
стероидогенез, рост груди и простаты и рекрутирование фолликулов яичников,
все из которых являются процессами, контролируемыми или находящимися под влиянием
гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось.В то время как прямое влияние
MIS на клетках гонад, предстательной железы и молочной железы находится в стадии исследования, способность
MIS для модуляции функции гипофиза, тем самым влияя на эти ткани
косвенно еще не изучен. Используя клетки LβT2, мышиный
линии клеток, полученных из гонадотропов, мы оценили влияние MIS на
экспрессия генов гонадотропинов. Мы показываем, что как клетки LβT2, так и
Гипитарии взрослых крыс экспрессируют мРНК рецептора MIS типа II (MISRII). В течение 2 часов,
Уровни мРНК β-субъединицы фолликулостимулирующего гормона (FSHβ) составляют
значительно индуцируется добавлением MIS к клеткам LβT2 и остается
повышен через 8 ч лечения.Активация транскрипции как
Промоторы гена субъединицы β лютеинизирующего гормона (LHβ) FSHβ и лютеинизирующего гормона
наблюдается с помощью MIS, что усиливает действие гонадотропин-рилизинг-гормона
(GnRH) агонист на промоторе гена FSHβ и синергетический с GnRH
агонист для стимуляции активности промотора гена LHβ. Дополнение MIS к
Клетки LβT2 стимулируют активность промотора гена LHβ крысы с
всего 1 мкг / мл и дозозависимым образом. Эти исследования сообщают
как экспрессия MISRII в клетках гипофиза крысы, так и в клетках, полученных из гонадотропов
линия и MIS-опосредованная активация экспрессии генов LHβ и FSHβ,
и предположить, что MIS может модулировать
гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось более чем на одном уровне.

Мюллерово ингибирующее вещество [MIS, также известное как антимюллерово
гормон или АМГ (1)] является
гликопротеиновый гормон, член трансформирующего фактора роста β
(TGFβ) факторов роста и дифференцировки и хорошо известно
его роль в регрессе мюллерова протоков. Обычно, если эмбрион
46XY, бипотенциальные гонады участвуют в развитии семенников, и MIS начинает изменяться.
экспрессируется путем дифференциации клеток Сертоли, что приводит к регрессии
Мюллеровы протоки через 7-10 недель у человека и 13-17 дней у человека.
грызуны во время эмбрионального развития самцов.В отсутствие MIS
Мюллеровы протоки дифференцируются в женские внутренние репродуктивные
органы: матка, маточные трубы и верхняя часть влагалища (см.
2).

MIS продолжает экспрессироваться у самцов после Мюллерова протока
регрессии и сохраняется на высоком уровне даже после рождения до полового созревания, с
уровни обратно коррелировали с увеличением сывороточного тестостерона. Самки
начинают экспрессировать низкие уровни MIS в клетках гранулезы яичников после рождения и
достигают тех же уровней в сыворотке, что и у мальчиков в постпубертатном периоде.Недавние исследования
предполагают, что может быть несколько аспектов, имеющих физиологическое значение для
продолжение экспрессии MIS, включая эффекты на стероидогенез гонад
(3), набор фолликулов
(4,
5) и угнетение простаты
и пролиферация клеток груди
(6,
7).

Самцы мышей со сверхэкспрессией MIS имеют пониженные уровни тестостерона и Лейдига.
гипоплазия клеток и часто недовирилизованы
(8). И наоборот, мыши с нулевым значением
мутации в MIS или рецепторе MIS типа II (MISRII) имеют клетки Лейдига
гиперплазия (9,
10).Действительно, клетки Лейдига
экспрессируют MISRII, а MIS напрямую подавляет выработку тестостерона клетками Лейдига,
по крайней мере, частично за счет ингибирования экспрессии одного или нескольких из
стероидогенные ферменты
(11–14).
MIS и MISRII экспрессируются в клетках гранулезы развивающихся фолликулов.
(15–18),
и роль MIS в функции гонад у женщин также была
продемонстрировал. Помимо отсутствия внутреннего репродуктивного тракта,
яичники самок трансгенных мышей, которые сверхэкспрессируют MIS, в значительной степени истощаются
половых клеток к 2 неделям после рождения и не обнаруживаются у многих взрослых
мыши (8,
11).Последующие исследования
показали, что примордиальные фолликулы мышей, дефицитных по MIS, привлекаются к
развиваются быстрее, чем у мышей дикого типа
(5) и то добавление MIS к
культивируемые яичники подавляют рост примордиальных фолликулов
(4). Эти наблюдения предполагают
что MIS играет важную роль в функции яичников, хотя точный
механизмы еще предстоит выяснить.

Функциональная ось гипоталамус-гипофиз-гонад также
имеет решающее значение для репродуктивного развития и функции млекопитающих.Биосинтез
и секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона
(ФСГ) гипофизом строго контролируется в
гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось взаимосвязанной системой
стимулирующие и тормозящие механизмы. Помимо основных ролей для
гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) и гонадные стероиды, некоторые представители
Семейство TGFβ модулирует выработку гонадотропина. Среди них
лучше всего охарактеризованы эффекты активинов и ингибинов. Активины и
ингибины были впервые идентифицированы на основании их способности стимулировать и
подавляют соответственно высвобождение гипофизарного ФСГ
(19,
20).Последующие исследования
выявили дополнительные важные физиологические роли этих факторов в гонадной
функции, разработки и многие другие системы (см.
21 и
22). Увековеченная мышь
клеточные линии, происходящие из гонадотропов гипофиза, αT3-1 и LβT2, были
продемонстрировано, что экспрессирует рецепторы активина и реагирует на активин
(23,
24). Совсем недавно кость
было обнаружено, что морфогенетические белки (BMP) 6, 7 и 15 стимулируют ФСГβ.
транскрипция гена и секреция ФСГ в клетках LβT2 и в первичных
посевы гипофиза (25,
26).

Помимо установленного воздействия на развитие и функцию гонад,
были сообщения, указывающие на то, что MIS может иметь важные нормативные
взаимодействия на уровне гипофиза
(27,
28), который также может быть
подтверждено исследованиями мышей со сверхэкспрессией MIS или дефицитом MIS или MISRII
(Таблица 1). Уровни ФСГ в сыворотке
были значительно ниже у 4-месячных взрослых женщин MIS
нокаутные мыши по сравнению с контролем дикого типа
(5). Другие исследования показали, что
Двухмесячные трансгенные мыши-самцы со сверхэкспрессией MIS имели уровни сывороточного ЛГ и
ФСГ повышен в 8 и 1 раз.В 5 раз больше, чем у
соответствующие самцы мышей дикого типа
(12). Хотя повышенный
уровни согласуются с потерей подавления обратной связи снижением уровней
эстрогенов и тестостерона, наблюдаемых у мышей со сверхэкспрессией MIS, они
может также отражать прямое стимулирующее действие MIS на гипофиз.
гонадотропы. В этих
in vivo модели и вносят свой вклад в изменение уровней гонадотропинов.

Таблица 1.
Гормональные уровни у мышей T-MIS и MISKO

Учитывая известные эффекты активинов и ингибинов на нескольких уровнях
гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось, а также по развитию мы
предположили, что MIS может иметь столь же важную регулирующую роль.Кроме того, продемонстрированные действия BMP на гонадотропную функцию, которые
поделиться путями передачи сигнала с MIS
(29–31),
предположил, что гонадотропы также могут реагировать на MIS. К
Чтобы проверить эту гипотезу, мы изучили влияние МИС на продукцию ФСГ и ЛГ.
с использованием хорошо охарактеризованной клеточной линии, полученной из гонадотропов, LβT2
(32,
33).

Материалы и методы

Химикаты и реагенты. радионуклеотидов были приобретены у
Перкин – Элмер.Все остальные химические вещества были получены от Sigma или Fisher.
Научный, если не указано иное. Женский FCS был приобретен у Aires.
Scientific / Biologos (Ричардсон, Техас). Рекомбинантный человеческий MIS был выражен в
Клетки яичников китайского хомячка и секретируются в химически определенный бессывороточный
media, как описано (34). ГнРГ
агонист (des-Gly ¹⁰ — [d-Ala ⁶] этиламид GnRH)
был куплен у Sigma.

Клеточные культуры и исследования на животных. клеток LβT2 и αT3-1,
щедрые дары Памелы Меллон (Калифорнийский университет в Сан-Диего, штат Луизиана)
Jolla), культивировали в среде DMEM с высоким содержанием глюкозы (Invitrogen Life Technologies).
содержащий 10% женской FCS и 1% смесь пенициллин-стрептомицин.Женский FCS был
используется для предотвращения непреднамеренного воздействия на клетки MIS, который присутствует в
сыворотка, полученная от бесполых плодных телят. Клетки инкубировали при 37 ° C в
увлажненная атмосфера 5% CO ₂. РНК собирали из тканей
Трехмесячные самцы и самки мышей или самцы и самки крыс весом 200 г (Charles River
Селекционные лаборатории). Все исследования с участием животных проводились в
в соответствии с обязательными стандартами и утвержденными институциональным животным
Комитет по уходу и использованию.

Вестерн-блот, Нозерн-блот и количественная ПЦР в реальном времени (QRT)
Анализирует. Вестерн-анализ проводили с поликлональным антителом.
подготовлен против киназного домена крысиного MISRII, как описано
(35). Для Нозерн-блоттинга
Анализ, общая РНК была выделена с использованием TRIzol (Invitrogen). РНК (10 мкг)
образцы денатурировали диметилсульфоксидом и глиоксалем при 65 ° C,
разделены в 1,5% агарозном геле, промокнуты в течение ночи на нейлоновых мембранах и
УФ-сшивка.Блоты были предварительно гибридизированы с лососем, обработанным ультразвуком 100 мкг / мл.
ДНК сперматозоидов в 50% растворе для гибридизации формамида и гибридизовали в течение ночи при
65 ° C с 2 × 10 ⁶ копий / мл антисмыслового рибозонда
против MISRII (14). Кляксы
промывали при 65 ° C 0,1 × SSC / 0,1% SDS и подвергали воздействию
рентгенографическая пленка с усиливающими экранами при –70 ° C. Кляксы были
перепробирован человеческим рибозондом β-актина
(36) при 65 ° C и промывали при
65 ° C с 0,1 × SCC / 0,1% SDS.

экспериментов QRT-PCR были выполнены в SmartCycler (Cepheid, Sunnyvale,
CA) с использованием пар праймеров Lux, разработанных Invitrogen, для мышиного LHβ.
(CACTTGCTGCTGCTGAGCCCAAG5G-FAM, TGCAGACTGGGCAGAACTCA) и мышиный ФСГβ
(GACCGAGCCAGGCAATCTTACGG5C-FAM, CGGCCCAATACCCAGAAAGT) с реагентами из
Платиновая количественная RT-PCR одностадийная система Thermoscript (Invitrogen Life
Technologies) и 250 нг тотальной РНК.Реакция обратной транскриптазы была
проводили в течение 30 мин при 55 ° C, а ПЦР проводили с 45 циклами при 95 ° C для
15 с, 55 ° C в течение 30 с и 72 ° C в течение 60 с. Относительная концентрация
мРНК определяли путем вычисления разницы ( x ) в
значение порогового цикла (Ct), которое затем интерпретируется как
2 ^{x Разница в концентрации матрицы в} раз. Крыса МИСРИИ
был обнаружен с помощью обратной транскрипции-ПЦР, как указано выше, с праймерами Lux
(CACATTCGAGACCTGAGCAGCCAGAATG5G-FAM, CAGGGAGTACCAAGGCAAGG), оба обратные
транскрипция и отжиг проводят при 62 ° C.

Люциферазные анализы. Используемые репортерные конструкции были созданы
слияние –797 / + 5 гена LHβ крысы, –2000 / + 698 гена крысы
Ген FSHβ, –846/0 субъединицы α гликопротеина человека
(αGSU) и -1164 / + 62 гена рецептора GnRH мыши (GnRHR)
к кДНК люциферазы светлячка в векторе pXP2, как описано
(37–39).
Клетки LβT2 временно трансфицировали электропорацией 2 мкг
на лунку любой репортерной конструкции (αGSU-Luc, LHβ-Luc,
FSHβ-Luc, GnRHR-Luc) или 2 мкг на лунку пустого вектора (pXP2) и 1
мкг на лунку вектора SV40-β-галактозидазы (любезно предоставлено
Анни Ладу, Национальный институт Санте и исследований
Медикаль, Тулуза, Франция).Затем клетки высевали в шестилуночный
планшеты для тканевых культур с последующей инкубацией при 37 ° C в течение 48 ч с
соответствующее лечение. Для временной трансфекции αT3-1 клетки подвергали
разделены на шести-луночные планшеты для тканевых культур и культивированы в течение ночи в среде DMEM в
отсутствие сыворотки или антибиотиков до 60–80%.
Затем клетки αT3-1 трансфицировали соосаждением фосфатом кальция.
(40) с 2 мкг на лунку
либо LHβ-Luc, либо pXP2 в течение 24 ч в среде, содержащей 2% FBS, затем
инкубация при соответствующем лечении.Для люциферазной активности
измерения, клетки LβT2 и αT3-1 дважды промывали ледяной
PBS и лизировали 125 мМ Tris · HCl / 0,5% Triton X-100. После
центрифугирование при 14000 × g и 4 ° C, люцифераза и
Активность β-галактозидазы измеряли в супернатантах. Люцифераза
активность была нормализована для активности β-галактозидазы, чтобы исправить
эффективность трансфекции. Изучить влияние МИС на базальную и
GnRH-стимулированная активность субъединицы гонадотропина или промоторов гена GnRHR,
трансфицированные клетки культивировали в течение 48 часов и стимулировали
указанные концентрации MIS за последние 4 или 24 часа и / или 100 нМ GnRH
агонист в течение оставшихся 4 ч.

Статистический анализ. Все исследования репортера люциферазы, кроме
исследование доза-ответ включало не менее трех независимых экспериментов,
каждое выполнено в трех экземплярах. Результаты люциферазы были проанализированы односторонним
ANOVA на повторных измерениях из репрезентативного эксперимента, за которым следует
Апостериорный тест Тьюки – Крамера с помощью instat 3.0 (GraphPad, San
Диего). Эксперименты QRT-PCR также были проанализированы не менее трех раз с
репрезентативный эксперимент и были проанализированы апостериорным тестом Даннета с
призма 3.0 (GraphPad). Значимость была присвоена с доверительной вероятностью 95%.
( P <0,05).

Результаты

Клетки LβT2 и гипофизы крыс экспрессируют MIS типа II
Рецептор. Чтобы исследовать, может ли MIS действовать непосредственно на уровне
гонадотропов гипофиза для регулирования производства ЛГ и ФСГ, мы сначала
искали экспрессию MISRII в двух культурах клеток, полученных из гонадотропов мышей
модельные системы, αT3-1 и LβT2
(Рис.1 A ). Северный
блот-анализ с использованием РНК, собранной из клеток αT3-1 и LβT2, и
использование полноразмерного антисмыслового рибозонда для крысиного MISRII показывает, что
Клетки LβT2, но не клетки αT3-1, экспрессируют мРНК для MISRII.РНК из клеток αT3-1 не показывала экспрессию MISRII даже с
6-дневная выдержка пятна на пленке. На рис.
1 B , уровень мРНК MISRII в клетках LβT2 составлял
по сравнению с семенниками, яичниками и клетками MA-10 мыши, мышь Leydig
линия клеток опухоли, которую мы использовали для изучения ингибирования стероидогенеза
пользователя MIS (41). После ночи
экспозиции были обнаружены две полосы, меньшая из которых может быть укороченной
вариант сращивания с неизвестной функцией
(42). Выражение
полноразмерный MISRII, по-видимому, выше в клетках LβT2, чем в MA-10
клеток, но ниже, чем в семенниках или яичниках.МРНК MISRII
экспрессия в гипофиза взрослых крыс не наблюдалась по Нозерн-анализу.
(данные не показаны), но было обнаружено с помощью обратной транскрипции-ПЦР с использованием
РНК гипофиза, выделенная из взрослых самок крыс, в качестве матрицы
(Рис.1 C ). МИСРИИ
белок также был обнаружен в ткани гипофиза и семенниках крыс, но не в COS-7.
клеток (отрицательный контроль), Вестерн-анализом с кроличьим поликлональным
антитело, полученное против киназного домена рецептора
(Рис.1 D ).

Рис.1.
Экспрессия мРНК и белка

MISRII в клетках LβT2 и гипофизе крысы. В
A и B , тотальную РНК подвергали Нозерн-блоттингу,
зондировали антисмысловым рибозондом крысы MISRII и перепроверяли
Рибозонд β-актина для контроля загрузки. ( A ) РНК из
Клетки αT3-1 и клетки LβT2 анализировали, как указано. ( B )
РНК собирали из семенников и яичников мышей, а также из клеток MA-10 и
Как указано, клетки LβT2. ( C ) Обратная транскрипция – ПЦР
анализ РНК гипофиза МА-10 и взрослых самок крыс с праймерами для
МИСРИИ.Стрелка указывает полосу MISRII ожидаемого размера. В
немаркированная верхняя полоса соответствует неправильно нанесенному продукту MISRII. Обе группы
были подтверждены секвенированием. ( D ) Вестерн-анализ белка из
яичко и гипофиз взрослого мужчины и клетки COS с антителом к MISRII
киназный домен. Белок MISRII обозначен стрелкой.

MIS повышает устойчивые уровни мРНК FSHβ в LβT2
Ячейки. Экспрессия MISRII в линии клеток гонадотропа LβT2
предположил, что MIS может влиять на функцию гонадотропа в целом, и
на производство гонадотропинов, в частности.Затем мы оценили, добавление
MIS в клетках может изменять устойчивый уровень FSHβ и LHβ.
мРНК с помощью QRT-PCR. Сначала мы проанализировали мРНК ФСГβ и наблюдали, что добавление
5 мкг / мл (35 нМ) MIS значительно увеличился ( P <0,001) Уровни мРНК ФСГβ ≈10 раз в течение 2 часов (Рис.2 A ). В
значительная индукция мРНК FSHβ с помощью MIS сохранялась в течение 8 часов. К 18 часам
индукция ФСГβ с помощью MIS больше не отличалась значительно от индукции
необработанных клеток, и уровни вернулись к исходному уровню через 30 часов.Эти самые РНК
образцы также анализировали параллельно на экспрессию LHβ.
(Рис.2 B ). Нет
статистически значимая разница в уровнях мРНК LHβ наблюдалась с
Дополнение MIS к ячейкам. Уровни мРНК FSHβ требовали шести циклов.
больше мРНК LHβ для достижения порогового значения в QRT-PCR,
что указывает на присутствие мРНК FSHβ в ≈64 раза меньше, чем мРНК LHβ
в этих образцах при условии равной эффективности праймеров (не показаны).

Рис.2.

MIS регулирует уровни мРНК эндогенного FSHβ.Общая РНК была приготовлена из
Клетки LβT2 обрабатывали 35 нМ MIS в течение указанного времени. Равные количества
РНК подвергали комбинированной обратной транскрипции и QRT-PCR с
праймеры, специфичные к FSHβ ( A ) и LHβ ( B ). В
пороговые значения концентрации (Ct) не менее трех повторов усреднялись,
и отличия от контроля были нанесены на график после нормализации значения Ct.
разница от 1 до 2 раз. Значения представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего. * и
** представляют существенные различия P <0.05 и P <0,001, соответственно, по сравнению с необработанными (NT) контролирует.

Влияние MIS на транскрипцию гена субъединицы гонадотропина. Кому
определить, наблюдается ли наблюдаемый эффект MIS на эндогенную мРНК FSHβ
уровни могут возникать на уровне транскрипции, мы оценили эффекты
добавлен MIS на промотор / люциферазу трансфицированного гена субъединицы гонадотропина крысы
репортерская деятельность. Кроме того, мы изучили эффекты МИС в присутствии
или отсутствие GnRH, главного регулятора транскрипции гена гонадотропина.Клетки LβT2 трансфицировали репортерными конструкциями (FSHβ-Luc,
LHβ-Luc и αGSU-Luc) и стимулировали 35 нМ MIS в течение 4 или 24 часов
с или без 100 нМ агониста гонадолиберина в течение последних 4 часов. Время стимуляции 4
и 24 часа были выбраны потому, что стимуляция гена субъединицы гонадотропина
Было показано, что репортеры промотора / люциферазы GnRH максимальны через 4 часа.
(39) и поскольку оба активина
и MIS воздействуют на клетки оптимально через 24 часа или около того.
(23,
24,
41). Как показано в
Рис. 3, обработка клеток
трансфицированные FSHβ-Luc только с помощью MIS в течение 4 или 24 часов не имели
значительное влияние на активность люциферазы
(Рис.3 А ). ГнРГ был
способны стимулировать промотор FSHβ, на что указывает увеличение
активность люциферазы после воздействия 100 нМ агониста GnRH в течение 4 часов.
Кроме того, несмотря на отсутствие эффекта только MIS, стимулированный GnRH
Активность промотора FSHβ была значительно увеличена ( P <0,05). в присутствии как агониста ГнРГ, так и МИС в течение 4 часов, но пропадал через 24 часа лечения МИС. Лечение MIS в течение 4 ч привело к увеличению базального Активность промотора LHβ, которая усиливалась в присутствии GnRH (Рис.3 В ). Хотя
повышенная активность промотора LHβ в отсутствие GnRH все еще наблюдалась
после 24 часов лечения MIS синергизм с GnRH в это время был утрачен
точка. Принимая во внимание, что лечение гонадолиберином увеличивало активность αGSU-Luc в 15 раз,
MIS не оказывал значительного влияния ни на базальную, ни на GnRH-стимулированную αGSU.
активность промотора гена (рис.
3 С ). Ни MIS, ни GnRH не оказали значительного влияния на
активность вектора без промотора, pXP2, который использовали в качестве отрицательного
контроль (не показан).

Рис.3.

Влияние MIS на активность промотора гена субъединицы гонадотропина. Люцифераза
активность измеряли в клетках LβT2, временно трансфицированных
SV40-β-галактозидаза и FSHβ-Luc ( A ), LHβ-Luc
( B ) и αGSU-Luc ( C ). Клетки стимулировали в течение 4 или
24 часа с 35 нМ MIS с или без агониста GnRH 100 нМ в течение последних 4 часов.
Активность люциферазы нормировали на активность β-галактозидазы, и
результаты выражаются в условных световых единицах (ALU).Точки данных представляют
среднее значение ± стандартная ошибка среднего для репрезентативного эксперимента, проведенного в трех экземплярах.
* представляет собой значительную разницу P <0,05 между указанные группы.

Изучить, может ли MIS оказывать влияние на FSHβ и LHβ
экспрессия гена косвенно, влияя на экспрессию GnRHR, клетки также были
трансфицированы GnRHR-Luc и впоследствии обработаны MIS. Статистически нет
значительный эффект MIS либо на базальный, либо на GnRH-стимулированный GnRHR-Luc был
наблюдается (не показано).Мы также оценили влияние MIS на активацию
промотора гена LHβ в клетках αT3-1, которые не экспрессируют
МИСРИИ (рис. 1). Это было сделано
чтобы гарантировать, что эффекты MIS на клетки LβT2 не были вызваны
неспецифический механизм; например, связывание с другими трансформирующими ростками
рецепторы семейства фактора β (TGFβ). Нет значительного индукции
Экспрессия гена LHβ наблюдалась в этой клеточной линии (не показана).

MIS стимулирует активность промотора гена LHβ в зависимости от дозы
Манера. Мы обычно используем 5 мкг / мл (35 нМ) MIS в наших экспериментах, чтобы
наблюдать полную регрессию Мюллерова протока в органной культуре
(34) но также наблюдали
другие эффекты MIS при более низких концентрациях
(41). Поскольку анализ
ответ на MIS с GnRH показал, что MIS может увеличивать как базальную, так и
GnRH-стимулированная активность промотора гена LHβ, доза-ответ
проведен эксперимент с МИС при наличии или отсутствии ГнРГ.
(Рис.4). Клетки LβT2 были
трансфицировали LHβ-Luc и стимулировали в течение 4 ч с увеличением
концентрации MIS в присутствии или в отсутствие агониста GnRH.А
концентрация всего 1 мкг / мл MIS была достаточной для стимуляции LHβ
активность промотора значительно ( P <0,05), что в дальнейшем увеличился на 5 и 20 мкг / мл MIS ( P <0,01). В отсутствие MIS, агонист GnRH был способен индуцировать 4,2-кратное увеличение люциферазы деятельность. При одновременном добавлении MIS могла увеличивать Дальнейший ответ, стимулированный ГнРГ, снова со значительным эффектом МИС начиная с концентрации 1 мкг / мл. Добавление 20 мкг / мл MIS с или без GnRH, повышенная активность промотора LHβ ≈2 раза по сравнению с клетки, которые не обрабатывались MIS.

Рис.4.

MIS стимулирует LHβ-Luc дозозависимым образом. Люциферазная активность
измеряли в клетках LβT2, временно трансфицированных LHβ-Luc, и
SV40-β-галактозидаза. Через сорок четыре часа после трансфекции клетки были
стимулировали в течение 4 часов с увеличением концентрации только MIS (заполнены
кружки) или в комбинации со 100 нМ агонистом гонадолиберина (белые кружки). Люцифераза
активность была нормализована для β-галактозидазы, и результаты выражены как
условные световые единицы (АЛУ). Точки данных представляют собой среднее значение ± SEM трех
реплицирует. * и ** представляют собой значительное увеличение P
<0,05 и P <0,01, соответственно, от предыдущей точки на заданная кривая.

Обсуждение

Мы показали, что мРНК и белок MISRII экспрессируются у крыс.
гипофиз и клетки LβT2, иммортализованные мышиные гонадотропные
линия клеток гипофиза также экспрессирует мРНК MISRII, что позволяет предположить, что гонадотропы
может реагировать на MIS. Действительно, добавление MIS к клеткам LβT2
приводит к многократному увеличению мРНК эндогенного ФСГβ и активации
активности люциферазы, управляемой промотором FSHβ и LHβ, поддерживая
роль МИС в регуляции выработки гонадотропинов.Дальнейшие исследования
эффекты MIS в первичной культуре клеток гипофиза будут необходимы для
подтвердите эти наблюдения после тщательной характеристики развития
экспрессия MISRII в гипофизе и определение оптимального
время и концентрация MIS необходимы.

MISRII был обнаружен с помощью in situ гибридизации в
передний гипофиз эмбриональных и новорожденных мышей обоего пола (D. Pfaff, D.
Т. Маклафлин и П. К. Донахью, личное сообщение), предполагая, что
MIS также может влиять на активность или развитие гипофиза в
сексуально-диморфным образом (из-за высокого уровня сывороточного MIS у мужчин
контрастирует с отсутствием поддающихся обнаружению MIS у самок на этих стадиях развития.
этапы).Перинатальная экспрессия MISRII в гипофизе также хорошо коррелирует.
с нашими исследованиями на клетках LβT2, которые обладают чертами мышиных
гонадотропы гипофиза, полученные с 17.5-го дня эмбрионального развития. Отсутствие МИСРИИ
экспрессия в клетках αT3-1 (рис.
А ), которые имеют характеристики гонадотропов, производных
с 13,5 дня эмбрионального развития (33),
также согласуется с периодом развития действия MIS на гонадотроп
функция.

Вероятно, МИС действует как эндокринный гормон.Один из первых
Признаками существования MIS было наблюдение, что телочки
анастомозирующие гетеросексуальные близнецы часто не имели производных мюллерова протока,
явление, известное как эффект Freemartin
(43). Как и в случае с активинами
(44) и морфогенетические
белки (BMP) (25), один
можно также предположить, что MIS производится локально гипофизом или
гипоталамус, тем самым увеличивая его локальную концентрацию и предлагая
аутокринный или паракринный эффект. Эта возможность еще предстоит изучить.

В исследованиях QRT-PCR MIS оказала наибольшее влияние на установившееся состояние
уровни мРНК FSHβ, но не оказали заметного влияния на LHβ
(Рис. 2), открытие, что
по-видимому, противоречит результатам промотора генов FSHβ и LHβ
исследования (рис. 3). Этот
Расхождение можно объяснить относительными периодами полураспада и концентрацией
две мРНК. В то время как мРНК LHβ имеет длительный период полужизни, FSHβ
мРНК быстро оборачивается
(45), что делает его
установившийся уровень более поддается манипуляциям даже относительно скромными
увеличивает транскрипцию.Кроме того, уровень мРНК LHβ в
Клетки LβT2 настолько выше, чем мРНК FSHβ, что индукция его
транскрипцию с помощью MIS легче наблюдать с помощью репортерных анализов, чем
изменением его стационарного уровня. В качестве альтернативы, MIS может регулировать
стабильность мРНК мРНК FSHβ, которая не будет обнаружена в
репортерные анализы. Тривиальное объяснение может заключаться в том, что ген FSHβ
фрагмент промотора в конструкции репортера люциферазы не включает
Элементы ДНК, необходимые для экспрессии, регулируемой MIS.Разгадывая точный
молекулярные механизмы, участвующие в экспрессии гонадотропина, регулируемой MIS, должны
стимулировать увлекательные долгосрочные исследования и будет иметь жизненно важное значение для нашего понимания
роль MIS играет в функции и / или развитии гипофиза.

Более ранние исследования показали, что иммунологическая блокада действия гонадолиберина.
пренатально привел к увеличению послеродового производства белка MIS, как измерено
биоактивностью в анализе органной культуры и этой заменой ФСГ, но не
ЛГ, восстановил нормальный уровень экспрессии MIS
(27,
46).Кроме того, пренатальный
обработка ФСГ снижала экспрессию MIS при оценке с помощью
иммуногистохимия, а также
(28), хотя недавний отчет
предполагает иное постнатально
(47). Эти результаты, когда
в сочетании с нашими текущими наблюдениями, соблазняют нас предположить, что
петля ауторегуляторной обратной связи существует между гипофизом, где MIS увеличивается
Экспрессия ФСГ и гонады, где ФСГ снижает экспрессию MIS. Это также
возможно, что MIS может модулировать другие гены-мишени в гонадотропах, которые у нас есть
еще не изучены, или другие процессы, такие как рост клеток, дифференциация или
оборот.

С учетом того, что постнатальная экспрессия MIS может иметь физиологические
Значение, изучение MIS вступило в захватывающую новую эру. Кроме того
способность MIS ингибировать стероидогенез и нашу текущую гипотезу о том, что
он также может регулировать функцию гонадотропов, недавние сообщения о том, что MIS может подавлять
рост и распространение клеток рака груди, простаты и яичников
предвещают светлое будущее научных исследований для этого до сих пор скромного
гормон.

Благодарности

Мы благодарим Dr.Памела Меллон для клеток LβT2 и αT3 и доктора.
Натали ди Клементе, Патрисия К. Донахью и Дэвид Т. Маклафлин для
предоставление неопубликованной информации. Мы также благодарим докторов наук. Патрисия К. Донахью,
Алану Шнейеру и Тренту Р. Кларку за рецензирование рукописи, Дэвиду Т.
Маклафлину за MIS и Тхань Ха за помощь с западным анализом. Этот
Работа поддержана Национальным институтом детского здоровья и человека.
Развитие (NICHD) / Национальные институты здравоохранения через кооператив
Соглашение U54 HD28138 в рамках Программы специализированных кооперативных центров
в исследованиях репродукции (У.Б.К. и J.T.), грант Национального института рака
R29-CA79459 (J.T.), NICHD Grant R01-HD33001 (U.B.K.), The Lalor
Фонд (G.Y.B.), Программа развития ученых-репродуктологов K12-HD00840
через Ассоциацию профессоров акушеров и гинекологов и
Национальные институты здоровья (E.R.N.) и репродуктивного здоровья женщин
Премия за исследования K12-HD01255 (E.R.N.).

Сноски

↵§
Кому следует обращаться по адресу: Pediatric Surgical Research
Лаборатории, 32 Fruit Street, Бостон, Массачусетс 02114.Электронное письмо:
teixeira {at} helix.mgh.harvard.edu.
Сокращения: MIS, Мюллерово ингибирующее вещество; МИСРИИ, тип МИС
Рецептор II; ЛГ, лютеинизирующий гормон; ФСГ, фолликулостимулирующий гормон; ГнРГ,
гонадотропин-рилизинг гормон; GnRHR, рецептор GnRH; αGSU, гликопротеин
субъединица α; QRT, количественный анализ в реальном времени.

Поступило 17 февраля 2003 г.

Влияние антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона на риск совершения сексуального насилия над детьми у мужчин с педофильным расстройством: рандомизированное клиническое испытание | Психиатрия и поведенческое здоровье | JAMA Psychiatry

Ключевые моменты

Вопрос
Может ли антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона быстро снизить риск совершения сексуального насилия над детьми у мужчин с педофильным расстройством, которые обращаются за помощью?

Выводы
В этом рандомизированном клиническом исследовании 52 мужчин с педофильным расстройством лечение дегареликсом статистически значимо снижало риск совершения сексуального насилия над детьми через 2 недели после первоначальной инъекции.

Значение
Это открытие свидетельствует о том, что дегареликс может служить быстродействующим лекарством, снижающим риск, для мужчин с педофильным расстройством.

Важность
Отсутствуют доказательные методы лечения педофильного расстройства, полученные в ходе рандомизированных клинических испытаний.

Объектив
Определить, снижает ли антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона динамические факторы риска совершения сексуального насилия над детьми.

Дизайн, обстановка и участники
Это академически инициированное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование фазы 2 в параллельных группах было проведено в центре ANOVA в Стокгольме, Швеция, с 1 марта 2016 г. по 30 апреля 2019 г. Лица, обратившиеся в PrevenTell, набиралась национальная телефонная линия помощи при нежелательной сексуальности. Подходящими участниками были мужчины в возрасте от 18 до 66 лет, обратившиеся за помощью, с диагнозом педофилическое расстройство и без противопоказаний к вмешательству.Первичная конечная точка оценивалась с помощью анализа намерения лечить.

Вмешательства
Рандомизация для получения либо 2 подкожных инъекций по 120 мг дегареликса ацетата, либо равного объема плацебо.

Основные результаты и мероприятия
Первичной конечной точкой было среднее изменение между исходным уровнем и 2 неделями в совокупной оценке риска по 5 областям сексуального насилия над детьми в диапазоне от 0 до 15 баллов; каждый домен может быть оценен от 0 до 3 баллов.Вторичные конечные точки включали эффективность через 2 и 10 недель, измеренную по совокупной шкале, каждой области риска, качеству жизни, самооценкам эффектов и побочным эффектам.

Результаты
В общей сложности 52 участника мужского пола (средний возраст [SD], 36 [12] лет) были рандомизированы для получения либо дегареликса (n = 25; с 1 отменой), либо плацебо (n = 26). Через 2 недели общий балл риска снизился с 7,4 до 4,4 для участников в группе дегареликса и с 7,8 до 6,6 для группы плацебо, средняя разница между группами составила -1.8 (95% ДИ, от –3,2 до –0,5; P = 0,01). Снижение было отмечено в сводном балле через 10 недель (-2,2 [95% ДИ, от -3,6 до -0,7]), а также в областях педофильного расстройства (2 недели: -0,7 [95% ДИ, -1,4 до 0,0 ]; 10 недель: -1,1 [95% ДИ, -1,8 до -0,4]) и озабоченность сексом (2 недели: -0,7 [95% ДИ, -1,2 до -0,3]; 10 недель: -0,8 [95% ДИ, От -1,3 до -0,3]) в группе дегареликса по сравнению с группой плацебо. Никаких различий не наблюдалось для областей самооценки риска (2 недели: -0,4 [95% ДИ, -0.9 до 0,1]; 10 недель: –0,5 [95% ДИ, –1–0]), низкая эмпатия (2 недели: 0,2 [95% ДИ, –0,3–0,6]; 10 недель: 0,2 [95% ДИ, –0,2–0,6]) , и нарушение саморегуляции (2 недели: -0,0 [95% ДИ, от -0,7 до 0,6]; 10 недель: 0,1 [95% ДИ, от -0,5 до 0,8]) или качества жизни (индексный балл опросника EuroQol 5 Dimensions , 2 недели: 0,06 [95% ДИ, от –0,00 до 0,12] и 10 недель: 0,04; 95% ДИ, от –0,02 до 0,10; визуальная аналоговая шкала EuroQol, 2 недели: 0,6 [95% ДИ, от –9,7 до 10,9] и 10 недель: 4,2 [95% ДИ, от –6,0 до 14,4]). Две госпитализации произошли из-за обострения суицидальных мыслей, а также больше реакций в месте инъекции (дегареликс: 22 из 25 [88%]; плацебо: 1 из 26 [4%]) и повышение уровня гепатобилиарных ферментов были зарегистрированы участниками, которые принимали дегареликс (дегареликс: 11 из 25 [44%]; плацебо: 2 из 26 [8%]).Среди 26 участников, рандомизированных для приема дегареликса, 20 (77%) испытали положительное влияние (например, улучшение отношения или поведения) на сексуальность, а 23 (89%) сообщили о побочных эффектах на организм.

Заключение и актуальность
Это исследование показало, что дегареликс снижает оценку риска совершения сексуального насилия над детьми у мужчин с педофильным расстройством через 2 недели после первоначальной инъекции, что предполагает использование препарата в качестве варианта лечения с быстрым началом. Необходимы дальнейшие исследования эффектов и долгосрочных побочных эффектов гормональной недостаточности.

Регистрация пробной версии
Идентификационный номер реестра клинических испытаний ЕС: 2014-000647-32

Сексуальное насилие над детьми затрагивает каждую пятую девочку и каждого десятого мальчика во всем мире. ¹ Сопровождается неблагоприятным психосоциальным исходом на протяжении всей жизни. ¹ ^{, 2} Профилактические меры были рекомендованы, ³, но на сегодняшний день данные о вмешательстве ограничены. ⁴ ^{, 5}

По оценкам, доля привлеченных к уголовной ответственности несовершеннолетних преступников, совершивших сексуальные преступления, составляет 1%.¹ ^{, 4} Из тех, кто был привлечен к ответственности, до 95% были впервые правонарушителями ⁶, и половина из них страдала педофильным расстройством, ⁷ определялось как повторяющееся сексуальное влечение к детям препубертатного возраста, связанное с дистрессом или негативными последствиями . Исследования показали, что не все мужчины с педофильным расстройством совершают сексуальное преступление, но те, кто это делают, обычно сообщают, что боролись со своими сексуальными влечениями в течение 10 лет, прежде чем совершить сексуальное преступление. ⁶ ^{, 8} Следовательно, существует возможность профилактики при лечении лиц из группы высокого риска без предварительного осуждения.Эффективное лечение может предотвратить сексуальное насилие над детьми и снизить психосоциальный стресс для человека с педофильным расстройством.

В настоящее время рекомендуемые вмешательства включают психотерапию и антидепрессанты, а также препараты, подавляющие тестостерон, для лиц из группы высокого риска. ⁹ Мнения о лечении резкие. Во многих странах для химической кастрации требуется процедура информированного согласия. Однако химическая кастрация используется в качестве обязательного юридического наказания для несовершеннолетних преступников, совершивших сексуальные преступления в некоторых юрисдикциях в США, Азии и Европе, но запрещена в других странах из-за этических соображений принуждения и неопределенной эффективности.¹⁰ ^{, 11}

Поскольку они снижают уровень тестостерона за счет десенсибилизации рецепторов, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона считаются эффективными в уменьшении парафильных симптомов. ¹² Однако использование этих агонистов ограничено контролируемыми исправительными учреждениями из-за отсутствия рандомизированных клинических испытаний; их метаболические побочные эффекты; и начальная вспышка тестостерона, которая может быть связана с повышенной агрессией и либидо, что требует одновременного приема антиандрогенных препаратов.⁹ Опыт шведской службы поддержки PrevenTell свидетельствует о необходимости как краткосрочного краткосрочного лечения (например, в критических фазах расстройства, чтобы быстро контролировать сексуальные импульсы или уменьшить высокую степень борьбы), так и длительного лечения. Дегареликс ацетат — антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2008 году для лечения распространенного рака простаты. Дегареликс снижает уровень тестостерона до уровня кастрации в течение 3 дней без повышения уровня тестостерона ¹³; Следовательно, препарат может служить средством быстрого начала лечения для людей, обращающихся за помощью в амбулаторных условиях.⁹ ^{, 14} ^{, 15}

Для лиц без судимости не существует проверенных мер риска. Таким образом, проект PRIOTAB («Педофилия в опасности — исследования лечения и биомаркеры»), частью которого является настоящее исследование, включал построение сводной оценки на основе предыдущих наблюдательных исследований динамических (т. Е. Потенциально изменяемых с течением времени) факторов риска. за рецидив сексуального преступления. Одним из таких факторов риска является девиантный сексуальный интерес (например, педофилическое расстройство).¹⁶ Другими факторами являются сексуальная озабоченность, нарушение саморегуляции и низкое сочувствие. ¹⁶ Поскольку все эти 4 фактора, возможно, смягчаются подавлением тестостерона, мы полагали, что дегареликс может иметь эффект снижения риска. ¹⁷ ^-20 Принимая во внимание проблемы, связанные с проведением исследования в труднодоступной группе населения, а также вопросы переносимости предшествующих терапий, мы провели дополнительные интервью о самооценке опыта лечения.Мы сочли использование сексуально возбуждающих материалов и измерение реакции полового члена участников слишком навязчивым.

Мы предположили, что у мужчин с педофильным расстройством, которые были рандомизированы для приема дегареликса по сравнению с плацебо, будет существенное снижение риска совершения сексуального насилия над детьми через 2 недели. Кроме того, мы предположили, что дегареликс будет достаточно хорошо переноситься участниками и, следовательно, будет безопасным и эффективным вариантом лечения с быстрым началом.

Это рандомизированное клиническое исследование было одобрено Шведским центральным советом по этике и Шведским агентством по медицинским продуктам (протокол исследования в Приложении 1). Все участники подписали соглашение об информированном согласии, и после исследования им было предложено лечение. Чтобы обеспечить соблюдение надлежащей клинической практики, Karolinska Trial Alliance, исследовательский центр, поддерживающий клинические испытания, обеспечил независимый мониторинг и рекомендовал более длительный период последующего наблюдения для мониторинга безопасности вмешательства; следовательно, через 10 недель был проведен второй контрольный визит с теми же оценками результатов.Исследование проводилось без какого-либо сотрудничества с фармацевтической промышленностью. Это испытание соответствовало руководящим принципам составления сводных стандартов отчетности об испытаниях (CONSORT).

Дизайн исследования и участники

Это академически инициированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 в параллельных группах со сбалансированной рандомизацией (1: 1) было проведено в центре ANOVA, высокоспециализированном центре андрологии и сексуальной медицины в Стокгольме, Швеция, с марта. С 1 2016 г. по 30 апреля 2019 г.Испытание проводилось одновременно с исследованием случай-контроль, участники которого прошли магнитно-резонансную томографию и дополнительное тестирование в то же время и в том же месте. В центре ANOVA работает PrevenTell, национальная телефонная линия помощи для самоопределения нежелательной сексуальности, через которую набирались участники испытаний. В Швеции юридическое обязательство сообщать о предполагаемом жестоком обращении с детьми имеет приоритет над профессиональной конфиденциальностью, что может заставить людей с педофильным расстройством отказываться от обращения за помощью.Чтобы свести к минимуму компромиссы в показателях набора и обеспечить достоверность самоотчетов, мы предоставили участникам временный идентификационный номер. Этот идентификационный номер сохранял анонимность участников для экспертов по оценке (SA, CR), хотя они все еще были проинформированы об обязанности специалистов в соответствии с Законом Швеции о социальных услугах направлять властям уведомление, вызывающее обеспокоенность, когда они подозревают, что ребенок находится в больнице. риск жестокого обращения или жестокого обращения и юридическая возможность сообщить в полицию о подозреваемых в совершении преступлений против детей.

участников были набраны с 1 марта 2016 г. по 31 января 2019 г. Блок-схема участников на каждом этапе испытания показана на рисунке. Подходящими участниками были ищущие помощи, самоидентифицированные мужчины в возрасте от 18 до 66 лет с диагнозом педофилическое расстройство, как это определено в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам (пятое издание). Полный список критериев включения и исключения представлен в Приложении 1 к Приложению 2. Участникам, набранным через PrevenTell, были предложены транспортные расходы для ознакомительных поездок и финансовая компенсация в размере 1000 шведских крон (100 долларов США до налогообложения) после завершения исследования.

Первичной конечной точкой было среднее изменение суммарной оценки риска (диапазон 0–15 баллов) между исходным уровнем и 2 неделями после рандомизации. Общая оценка риска состояла из 5 областей: 4 эмпирически выведенных динамических фактора риска (педофильное расстройство, сексуальная озабоченность, нарушение саморегуляции и низкая эмпатия) ¹⁶ и риск самооценки, каждый из которых мог быть оценен от 0 до 3 балла (Таблица 1; Приложение 1 в Приложении 2).Каждый домен получил одинаковый вес в рейтинге. Предварительно были определены три группы риска (класс риска 1: 0-5 баллов; класс риска 2: 6-10 баллов; класс риска 3: 11-15 баллов).

Мы использовали предварительно определенный анализ для первичной конечной точки. Этот анализ включал только участников с полными данными на исходном уровне и через 2 недели после инъекции.

Анализ вторичных конечных точек не исключил никаких данных. Вторичными конечными точками были эффективность через 2 и 10 недель с точки зрения снижения совокупной оценки риска и ее 5 областей, эффективность у участников класса риска 3 (11-15 баллов), качество жизни, нежелательные явления и эффекты, о которых сообщали сами. .Качество жизни измерялось во все временные точки с использованием вопросника EuroQol 5 Dimensions (EQ-5D), который состоит из показателя состояния здоровья на основе предпочтений, конвертируемого в индексные баллы от 0 до 1 (более высокий балл указывает на лучшее состояние здоровья. ) и визуальной аналоговой шкалой EuroQol (EQ-VAS) от 0 до 100, по которой более высокие баллы представляют лучшее состояние здоровья. ²⁷ ^{, 28}

Участникам раздали дневник исследования и проинструктировали записывать любые побочные эффекты между оценками и вызывать медсестру-исследовательницу, если они почувствовали серьезный вред от лечения.При последующем наблюдении медицинские побочные эффекты регистрировались медсестрой-исследователем с использованием ответов участников на открытые вопросы о текущем состоянии здоровья и записей в дневнике. Неблагоприятные события были задокументированы психиатром (C.R.), и все события были закодированы в соответствии с MedDRA (Медицинский словарь по вопросам регулирования лекарственных средств). ²⁹ Самооценки опыта были собраны в структурированном интервью, включая открытые вопросы о положительных (например, улучшение отношения или поведения) и отрицательных (например, нежелательные явления) эффектах инъекции и готовности поддерживать испытанные эффекты с помощью дальнейшие инъекции.Интервью были проанализированы с использованием качественного описательного контент-анализа, как описано в электронном приложении 2 в Приложении 2. ³⁰ Ни оценщики, ни участники не знали о рандомизации лечения во время интервью или качественного анализа.

Во время первого посещения участники прошли оценку соответствия критериям и исходные условия и получили исследуемый препарат (2 подкожные инъекции 120 мг дегареликса ацетата или равный объем плацебо).Сгенерированная компьютером последовательность с случайной перестановкой блоков была предоставлена Karolinska Trial Alliance. Последовательность рандомизации была скрыта от одного из нас (CR и SA), который набирал и оценивал участников, а затем переносил на карточки, помещенные в последовательно пронумерованные непрозрачные конверты, хранящиеся в запираемом шкафу в диспансере и доступные только 1 независимой медсестре-исследователю, которая Очередь проинформировала медсестру, отвечающую за прием лекарств. Подробное описание процедуры инъекции представлено в электронном приложении 1 в Приложении 2.За исключением медсестры-исследователя, которая отвечала за рандомизацию лечения и которая также регистрировала физические побочные эффекты, все оценщики, участвовавшие в повторной оценке результатов, не знали о назначении лечения.

Размер выборки этого испытания был определен на основе опыта аналогичных, ранее опубликованных исследований биомаркеров ответа на лечение. Мы подсчитали, что запланированный размер выборки, равный 60, даст мощность более 90% для обнаружения клинически значимой разницы в первичной конечной точке.У нас не было заранее оговоренных ожидаемых показателей отсева.

Первичная конечная точка оценивалась анализом намерения лечить с использованием двухстороннего теста с неравной дисперсией t при промежуточном анализе и через 2 недели. Чтобы сохранить общий уровень значимости теста на уровне 0,05, мы выбрали двусторонний P = 0,0294 (точное значение дано в соответствии с заранее определенным статистическим планом). ³¹ Участники, для которых невозможно было рассчитать изменение баллов (т. Е. Пропущенные значения для оценки риска на исходном уровне или за 2 недели), были исключены из анализа первичной конечной точки при предположении, что процесс генерирования отсутствующих данных был случайным. .Кроме того, мы оценили траектории вторичных конечных точек в 2 группах лечения при 3 посещениях, включая всех рандомизированных участников. Среднее числовых вторичных конечных точек оценивалось с использованием линейных регрессионных моделей со случайными эффектами, включая индикатор лечения (бинарная ковариата), индикаторные переменные для 2 последующих визитов (бинарные) и 2 условия взаимодействия между индикатором лечения и 2 индикатора посещений (бинарные). Модели также включали случайный перехват для конкретного участника, который, как предполагалось, подчинялся нормальному распределению.Случайный перехват был включен, чтобы учесть потенциальную зависимость в повторных наблюдениях от каждого участника.

Мы исследовали различия во временных траекториях между группами лечения, проверяя составную гипотезу о том, что члены взаимодействия вместе равны нулю, с использованием тестов типа Вальда. Мы использовали оценки моделей для оценки среднего числовых конечных точек. SE, использованные для расчета их доверительных интервалов, были получены дельта-методом.Все статистические анализы были выполнены с использованием Stata, версия 15 (StataCorp LLC).

Когда 20 участников завершили исследование, запланированный промежуточный анализ эффективности для первичной конечной точки и обзор безопасности лечения были выполнены спонсором (S.A.), который не смог найти статистически значимых различий между группами. Поскольку не было обнаружено доказательств существенного вреда от активного лечения, который мог бы мотивировать преждевременное прекращение исследования, исследование было разрешено продолжить с запланированным размером выборки в 60 человек.

Участники и вмешательство

Из 52 участников мужского пола (средний возраст [SD] 36 [12] лет) 26 (50%; 1 отказ) были рандомизированы для приема дегареликса и 26 (50%) — для плацебо. Из этих 52 участников 39 (75%) проживали в городах с населением более 50000 человек.Расстояние от дома до исследовательского центра составило более 100 км для 28 участников (54%), 6 из которых (12%) проехали более 400 км. Характеристики участников описаны в таблице 2. Незначительные различия в демографических и клинических характеристиках наблюдались между двумя группами лечения на исходном уровне, но медиана (межквартильный размах [IQR]) совокупного риска была примерно одинаковой (дегареликс: 7,5 [6,0-8,0]. ] по сравнению с плацебо: 8 [6,8-9,0]) (eTable 1 в Приложении 2). Исходно была обнаружена высокая распространенность депрессии (35%).Все участники относились либо к классу риска 1 (n = 6), либо к классу риска 2 (n = 44), но 3 человека в каждой группе лечения имели исходную оценку 10 баллов и поэтому были проанализированы как подгруппа высокого риска. Среднее (IQR) количество дней от исходного уровня до посещений составляло 15 (14-18) дней на 2 неделе и 73 (73-74) дня на 10 неделе для тех, кто в группе дегареликса, и 14 (14-14) дней на 2 неделе. недель и 73 (73-77) дней на 10 неделе для тех, кто в группе плацебо. Средние (SD) уровни кастрации сывороточного тестостерона были определены через 2 недели (0.7 [0,2] нмоль / л) и 10 недель (0,6 [0,2] нмоль / л) у всех участников, рандомизированных для получения дегареликса (таблица 4 в Приложении 2).

Поскольку уровень удержания участников через 10 недель был высоким (96%; n = 50), анализ вторичных конечных точек считался возможным без достижения запланированного размера выборки в 60. Этот результат, наряду с временно низкой степенью включения, закончился набор в исследование после рандомизации 52 участников, решение, которое мы приняли до отмены слепого анализа.

Первичные и вторичные конечные точки эффективности в снижении совокупного балла риска через 2 и 10 недель существенно различались, снизившись с 7,4 до 4,4 баллов для участников в группе дегареликса и с 7,8 до 6,6 баллов для группы плацебо (средняя разница: -1,8. [95% ДИ, от –3,2 до –0,5]; P = 0,01) (Таблица 3). В моделях регрессии вторичных конечных точек статистически значимые различия наблюдались в сводных оценках риска (2 недели: –1.8 [95% ДИ, от –3,2 до –0,5]; 10 недель: -2,2 [95% ДИ, от -3,6 до -0,7]) (электронные рисунки 1 и 2 в Приложении 2) и группа высокого риска (2 недели: -3,3 [95% ДИ, от -7,9 до 1,2]; 10 недели: -6 [95% ДИ, от -10,6 до -1,4]), между педофильным расстройством (2 недели: -0,7 [95% ДИ, -1,4 до 0,0]; 10 недель: -1,1 [95% ДИ, -1,8 до -0,4]) и сексуальной озабоченности (2 недели: -0,7 [95% ДИ, от -1,2 до -0,3]; 10 недель: -0,8 [95% ДИ, от -1,3 до -0,3]) (eFigure 3 и eFigure 4 in Дополнение 2) домены. Статистически значимых различий в оценках в областях с низким уровнем эмпатии не наблюдалось (2 недели: 0.2 [95% ДИ, от -0,3 до 0,6]; 10 недель: 0,2 [95% ДИ, –0,2–0,6]), нарушение саморегуляции (2 недели: –0,0 [95% ДИ, –0,7–0,6]; 10 недель: 0,1 [95% ДИ, –0,5–0,8] ]) и риск по самооценке (2 недели: −0,4 [95% ДИ, от −0,9 до 0,1]; 10 недель: −0,5 [95% ДИ, от −1 до 0,0]) или в любом из показателей качества жизни ( Оценка индекса EQ-5D, 2 недели: 0,06 [95% ДИ, от -0,00 до 0,12] и 10 недель: 0,04 [95% ДИ, от -0,02 до 0,10]; EQ-VAS, 2 недели: 0,6 [95% ДИ, От -9,7 до 10,9] и 10 недель: 4,2 [95% ДИ, от -6,0 до 14,4]) (таблица 6 в Приложении 2).Темы и категории дополнительных интервью показаны в Таблице 4. В группе дегареликса наиболее распространенными были положительное отношение к сексуальности (20 из 26 [77%]) и неблагоприятное воздействие на организм (23 из 26 [89%]). самооценка опыта. Анализ котировок конкретных участников представлен в Приложении 2 в Приложении 2.

Апостериорный анализ показал, что 15 из 26 участников (58%) в группе дегареликса и 3 из 26 участников (12%) в группе плацебо отрицали сексуальное влечение к несовершеннолетним через 10 недель.

В группе плацебо серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. О серьезном нежелательном явлении в виде увеличения суицидальных мыслей сообщили 2 из 25 участников (8%) в группе дегареликса, что привело к госпитализации. Один участник сообщил о происшествии через 10 недель, когда его состояние улучшилось; другой сообщал о суицидальных идеях на исходном уровне, но был утрачен для последующего наблюдения через 10 недель (предположительно также из-за расстояния> 500 км), и с ним связались по телефону.В ретроспективном анализе показатели суицидальности (2 недели: -0,3 [95% ДИ, от -0,5 до 0,1]; 10 недель: -0,1 [95% ДИ, от -0,5 до 0,3]; P = 0,33), депрессия (2 недели: 2,3 [95% ДИ, 0,3-20,7]; 10 недель: 2,0 [95% ДИ, 0,2-19,5]; P = 0,74) или тяжесть депрессии (2 недели: −3 [95% ДИ] , От -10 до 4]; 10 недель: -4 [95% ДИ, от -12 до 4]; P = 0,55) существенно не различались между группами (таблица 5 в Приложении 2).

Наиболее частым нежелательным явлением средней степени тяжести были преходящие реакции в месте инъекции через 2 недели (дегареликс: 22 из 25 [88%]; плацебо: 1 из 26 [4%]), а наиболее часто сообщаемым незначительным нежелательным явлением был уровень гепатобилиарного фермента. высот, наибольшая из которых — 3.В 5 раз выше верхней границы нормального диапазона (дегареликс: 11 из 25 [44%]; плацебо: 2 из 26 [8%]). Полное описание побочных эффектов и результатов анализа крови можно найти в eTable 2 и eTable 3 в Приложении 2.

В этом рандомизированном клиническом исследовании фазы 2 однократная доза (240 мг) дегареликса ацетата статистически значимо снижала показатели динамических факторов риска сексуального преступления с минимальными побочными эффектами среди обращающихся за помощью мужчин с педофильным расстройством, как в краткосрочной (2- неделя) и в средние (10-недельные) сроки.Препарат также был эффективен среди участников из группы высокого риска (таблица 3). Быстрое начало действия дегареликса, по-видимому, имеет решающее преимущество по сравнению с более ранними лекарствами от парафильных расстройств, которые оказывали влияние на сексуальность с задержкой от 1 до 3 месяцев. ⁹

Самостоятельные отчеты предоставили эмпирическую основу для принятия совместных решений с точки зрения пациента и могут облегчить лечение педофильного расстройства, ориентированное на пациента. ³⁶ Взвешивая преимущества и вред препарата, мы обнаружили, что участники самостоятельно сообщали о более позитивном, чем негативном отношении к лечению, особенно в отношении его влияния на сексуальность.Таким образом, участники выразили облегчение симптомов, по поводу которых они обращались за помощью, в дополнение к достижению лечебной цели по снижению риска. Этот вывод также может быть отражен в снижении показателей риска педофильного расстройства и сексуальной озабоченности (таблица 3). Только 1 участник был потерян для последующего наблюдения, и 58% из тех, кто был рандомизирован для приема дегареликса, пожелали продолжить лечение (Таблица 4), что указывает нам на потенциальную роль длительного лечения наряду с психологической поддержкой для большинства участников.В конечном итоге решение о лечении принимает врач, который должен учитывать риск злоупотребления, предпочтения пациента, а также пользу и вред лекарств. Принимая во внимание пожелания участников и результаты, выраженные в самоотчетах, мы считаем, что дегареликс следует рассматривать для обращающихся за помощью лиц с педофильным расстройством. Поддерживаемая мотивация участников к такой мощной терапии и низкие рейтинги EQ-VAS отражают серьезность и связанный с этим дистресс состояния. Однако умеренное влияние на качество жизни, связанное с лечением основных симптомов педофильного расстройства, указывает на необходимость лучшего понимания причин борьбы, с которой сталкиваются люди с этим заболеванием.

В будущих исследованиях необходимо рассмотреть эффекты и предсказуемые долгосрочные неблагоприятные эффекты гормональной недостаточности, а также иногда чрезмерное влияние на сексуальность, как сообщили участники (Таблица 4; электронные рисунки 3 и 4 в Приложении 2). В этом отношении можно рассмотреть возможность дополнительной терапии с добавлением гормонов. ³⁷ Учитывая, что 2 участника сообщили о серьезных побочных эффектах суицидальных мыслей, необходимо проявлять бдительность в отношении риска обострения суицидальности у предрасположенных лиц.Хотя депрессивные симптомы иногда являются проявлениями гипогонадизма, 12-месячное открытое испытание дегареликса у пациентов с раком простаты (n = 409) показало депрессию как нежелательное явление только у 1 человека. ³⁸ Высокая исходная распространенность депрессии в настоящем исследовании (35%) может указывать на расширенную выборку лиц, предрасположенных к депрессивному ухудшению от лечения антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Однако большинство участников могут быть невосприимчивыми.При ретроспективном сравнении групп лечения в течение периода исследования (таблица 5 в Приложении 2) не наблюдалось различий в изменении значений самооценки по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS-S) по степени тяжести депрессии, частоте возникновения дистимии. , депрессия или риск самоубийства. Хотя неопределенность из-за недостаточной мощности и апостериорного анализа оставалась, большинство оценок в пределах ДИ разницы в баллах MADRS-S через 10 недель между группами указывало на уменьшение (10 недель: -4 [95% ДИ, от -12 до 4]) среди участники, которые были рандомизированы для получения дегареликса.При включении показателей MADRS-S всех участников мы обнаружили, что разница через 10 недель увеличилась (данные не показаны).

Кроме того, в будущих исследованиях необходимо выявить факторы риска, которым полезны другие виды вмешательства, такие как психотерапия. Нарушение саморегуляции и низкий уровень эмпатии в настоящем исследовании выявили остаточный риск, не поддающийся лечению дегареликсом. Ненормальные результаты этих показателей в клинических условиях обычно связаны с синдромом дефицита внимания / гиперактивности или аутичными особенностями.Мы думаем, что если эти условия будут надлежащим образом устранены, существует потенциал как для улучшения здоровья, так и для снижения риска совершения сексуальных преступлений в отношении детей.

Сильные стороны и ограничения

У этого испытания есть свои сильные стороны. Высокие показатели включения, разнообразное географическое происхождение участников и сопутствующие заболевания предполагают возможность обобщения результатов исследования на другие группы населения, обращающиеся за помощью.Хотя немногие участники сообщили о предыдущих контактных нарушениях, результаты согласуются с выводами предыдущих неслепых когорт осужденных преступников, которые указали на эффективность подавления тестостерона в снижении сексуальных симптомов в этой популяции. ¹² ^{, 14}

Однако это исследование также имеет некоторые ограничения. Его результаты относятся только к мужчинам, мера риска основана в основном на самоотчетах, а полученные результаты еще не подтверждены фактическими показателями жестокого обращения.Следовательно, еще предстоит определить количество случаев сексуального насилия над детьми, которые удалось предотвратить с помощью сниженной оценки факторов риска. Кроме того, заранее заданное клинически значимое снижение на 5 баллов не было достигнуто, за исключением участников, которые были отнесены к группе высокого риска (Таблица 3).

Лечение дегареликсом, по-видимому, снижает показатели факторов риска сексуального насилия над детьми после 2 недель приема для обращающихся за помощью мужчин с педофильным расстройством.

Принято к публикации: 9 февраля 2020 г.

Опубликовано в Интернете: 29 апреля 2020 г. doi: 10.1001 / jamapsychiatry.2020.0440

Автор для корреспонденции: Кристоффер Рам, доктор медицинских наук, Стокгольмские службы здравоохранения, регион Стокгольм, Norra Stationsgatan 69, SE-113 64 Стокгольм, Швеция ([email protected]).

Вклад авторов: Доктор Рам был главным исследователем. Д-р Рам имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Arver, Rahm.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Все авторы.

Составление рукописи: Ландгрен, Малки, Рам.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Ландгрен, Боттаи, Арвер, Рам.

Статистический анализ: Bottai, Rahm.

Получено финансирование: Арвер, Рам.

Административная, техническая или материальная поддержка: Arver, Rahm.

Куратор: Арвер, Рам.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.

Финансирование / поддержка: Это исследование финансировалось Медицинским обществом Гетеборга; Шведское медицинское общество; Фонд Седерстрёма Кёнига; Фонд Фредрика и Ингрид Тюринг; Центр психиатрических исследований, отделение клинической неврологии, Каролинский институт; исследовательское отделение больницы Скараборг; и нефармацевтические академические источники, а также за счет грантов в соответствии с соглашением ALF между правительством Швеции и советами стран.

Роль спонсора / спонсора: Спонсоры не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

Заявление об обмене данными : См. Приложение 3.

Дополнительные материалы: Пиа Дженсен и Сюзанн Ярлвик Альм, обе из больницы Каролинского университета, оказали помощь в организации исследования и сборе данных; Анна Фенандер Хедин, больница Каролинского университета, оказала помощь в сборе данных; и Никлас Ют, Каролинский институт, помогли с анализом данных.Эти люди не получали никакой дополнительной компенсации за свои взносы, кроме их обычной заработной платы.

1.Коллин-Везина
D, Дайно
Я, Эбер
М. Уроки, извлеченные из исследования сексуального насилия над детьми: распространенность, результаты и превентивные стратегии. Психиатрическая психиатрия в детском возрасте . 2013; 7 (1): 22. DOI: 10.1186 / 1753-2000-7-22 PubMedGoogle ScholarCrossref 2.Stoltenborgh
М., ван Эйзендорн
MH, Эйзер
EM, Бакерманс-Краненбург
MJ.Глобальный взгляд на сексуальное насилие над детьми: метаанализ распространенности во всем мире. Детское насилие . 2011; 16 (2): 79-101. DOI: 10.1177 / 1077559511403920 PubMedGoogle ScholarCrossref 4.

Хан
О, Ферритер
М, Хубанд
N, Пауни
MJ, Деннис
JA, Дагган
C. Фармакологические вмешательства для тех, кто совершил сексуальное преступление или находится в группе риска. Кокрановская база данных систематических обзоров. Версия вмешательства опубликована 18 февраля 2015 г.По состоянию на 9 сентября 2019 г.

5.Långström
N, Энебринк
П, Лорен
Э-М, Линдблом
J, Werkö
S, Hanson
РК. Предотвращение повторного совершения сексуального насилия над детьми: систематический обзор медицинских и психологических вмешательств. BMJ . 2013; 347: f4630. DOI: 10.1136 / bmj.f4630 PubMedGoogle ScholarCrossref 7.

Seto
MC. Педофилия и сексуальные преступления в отношении детей: теория, оценка и вмешательство .2-е изд. Американская психологическая ассоциация; 2018.

8. Бейер
КМ, Алерс
CJ, Goecker
D,
и другие. Можно ли привлечь педофилов для первичной профилактики сексуального насилия над детьми? Первые результаты Берлинского профилактического проекта Дункельфельд (PPD). J Forensic Psychiatry Psychol . 2009; 20 (6): 851-867. DOI: 10.1080 / 147899404188 Google ScholarCrossref 9.Thibaut
F, Де ла Барра
F, Гордон
H, Cosyns
П, Брэдфорд
JM; Целевая группа WFSBP по сексуальным расстройствам.Рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению парафилий. Мировая биология психиатрии . 2010; 11 (4): 604-655. DOI: 10.3109 / 15622971003671628 PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Turner
Д, Петерманн
J, Харрисон
К. Крюгер
R, Briken
P. Фармакологическое лечение пациентов с парафилическими расстройствами и риском сексуальных преступлений: международная перспектива. Мировая биология психиатрии .2019; 20 (8): 616-625. DOI: 10.1080 / 15622975.2017.1395069PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Turner
D, Briken
P. Лечение парафильных расстройств у лиц, совершивших сексуальные преступления, или мужчин с риском сексуальных преступлений с помощью агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона: обновленный систематический обзор. Дж. Секс Мед . 2018; 15 (1): 77-93. DOI: 10.1016 / j.jsxm.2017.11.013 PubMedGoogle ScholarCrossref 18. van Honk
Дж., Шуттер
DJ, Бос
PA, Kruijt
A-W, Lentjes
EG, Барон-Коэн
S.Введение тестостерона ухудшает когнитивную эмпатию у женщин в зависимости от соотношения второй и четвертой цифр. Proc Natl Acad Sci U S A . 2011; 108 (8): 3448-3452. DOI: 10.1073 / pnas.10118

PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Reid
RC, Гарос
S, плотник
Б.Н. Надежность, валидность и психометрическое развитие Опросника гиперсексуального поведения в амбулаторной выборке мужчин. Компульсивность секс-наркомана . 2011; 18 (1): 30-51. DOI: 10.1080 / 10720162.2011.555709 Google ScholarCrossref 23.

Conners
СК. Тест непрерывной производительности Коннерса II (CPT II V.5) . Multi-Health Systems, Inc; 2000.

25. Барон-Коэн
S, Уилрайт
S, холм
J, Расте
Y, отвес
Я. Пересмотренная версия теста «Читая мысли по глазам»: исследование с участием нормальных взрослых и взрослых с синдромом Аспергера или высокофункциональным аутизмом. J Детская психическая психиатрия . 2001; 42 (2): 241-251.DOI: 10.1111 / 1469-7610.00715 PubMedGoogle ScholarCrossref 35.Kessler
ЖК, Адлер
L, Эймс
М,
и другие. Шкала самооценки СДВГ среди взрослых Всемирной организации здравоохранения (ASRS): короткая шкала скрининга для использования среди населения в целом. Психол Мед . 2005; 35 (2): 245-256. DOI: 10.1017 / S0033291704002892 PubMedGoogle ScholarCrossref 37.Carr
BR, Стюарт
EA, Лучник
DF,
и другие. Элаголикс отдельно или с дополнительной терапией у женщин с обильным менструальным кровотечением и лейомиомой матки: рандомизированное контролируемое исследование. Акушерский гинекол . 2018; 132 (5): 1252-1264. DOI: 10.1097 / AOG.0000000000002933 PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Klotz
L, Боккон-Гибод
L, берег
ND,
и другие. Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование III фазы в параллельных группах у пациентов с раком простаты. БЖУ Инт . 2008; 102 (11): 1531-1538. DOI: 10.1111 / j.1464-410X.2008.08183.x PubMedGoogle ScholarCrossref

обоюдоострый меч гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH): новая роль GnRH во множестве полезных функций стволовых клеток эндометрия

1.
Лимонта, П., Моретти, Р. М., Марелли, М. М. и Мотта, М. Биология гормона, высвобождающего гонадотропный гормон: роль в контроле роста и прогрессирования опухоли у людей. Фронт. Нейроэндокринол. 24 , 279–295 (2003).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

2.
Neill, J. D. Гены рецепторов GnRH и GnRH в геноме человека. Эндокринология 143 , 737–743 (2002).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

3.
Кумар П. и Шарма А. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона: понимание преимуществ и ограничений. J. Hum. Репрод. Sci. 7 , 170–174 (2014).

Артикул
PubMed
PubMed Central
CAS

Google Scholar

4.
Depalo, R. et al. Агонист ГнРГ в сравнении с антагонистом ГнРГ при экстракорпоральном оплодотворении и переносе эмбриона (ЭКО / ЭТ). Репродукция. Биол. Эндокринол. 10 , 26 (2012).

Артикул
PubMed
PubMed Central
CAS

Google Scholar

5.
Lai, Q. et al. Сравнение протокола агонистов и антагонистов ГнРГ у одних и тех же пациенток при вспомогательной репродукции во время контролируемых циклов стимуляции яичников. Внутр. J. Clin. Exp. Патол. 6 , 1903–1910 (2013).

PubMed
PubMed Central

Google Scholar

6.
Лукас, Э. С., Салкер, М. С. и Бросенс, Дж. Дж. Пластичность матки и репродуктивная способность. Репродукция. Биомед. 27 , 506–514 (2013).

Артикул

Google Scholar

7.
МакЛеннан, К. Э. и Райделл, А. Х. Степень отторжения эндометрия во время нормальной менструации. Акушерство. Гинеколь. 26 , 605–621 (1965).

PubMed
CAS

Google Scholar

8.
Омидвар С. и Бегум К. Менструальный цикл у незамужних женщин из южной Индии. J. Nat. Sci. Биол. Med. 2 , 174–179 (2011).

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

9.
Лай, Т. Х., Чанг, Ф. В., Лин, Дж. Дж. И Линг, К. Д. Экспрессия гена лиганда L-селектина эндометрия человека в зависимости от фаз естественного менструального цикла. Sci. Отчетность 8 , 1443 (2018).

Артикул
PubMed
PubMed Central
CAS

Google Scholar

10.
Сандерсон П. А., Кричли Х. О., Уильямс А. Р., Арендс М. Дж. И Сондерс П. Т. Новые концепции для старой проблемы: диагностика гиперплазии эндометрия. Гум. Репрод. Обновление 23 , 232–254 (2017).

PubMed

Google Scholar

11.
Гаргетт, К.Э., Нгуен, Х. П. и Йе, Л. Регенерация эндометрия и стволовые / предшественники эндометрия. Rev. Endocr. Метаб. Disord. 13 , 235–251 (2012).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

12.
Гаргетт, К. Э. и Йе, Л. Реконструкция эндометрия из стволовых клеток. Fertil. Стерил. 98 , 11–20 (2012).

Артикул
PubMed

Google Scholar

13.
Lucas, E. S. et al. Потеря пластичности эндометрия при повторной потере беременности. Стволовые клетки 34 , 346–356 (2016).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

14.
Ходр, Г. С. и Силер-Ходр, Т. М. Плацентарный фактор высвобождения лютеинизирующего гормона и его синтез. Наука 207 , 315–317 (1980).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

15.
Канг, С. К., Тай, К. Дж., Натвани, П. С. и Люнг, П. С. Дифференциальная регуляция двух форм рибонуклеиновой кислоты-мессенджера гонадотропин-рилизинг-гормона в гранулезно-лютеиновых клетках человека. Эндокринология 142 , 182–192 (2001).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

16.
Ирмер Г., Бургер К., Ортманн О., Шульц К. Д. и Эмонс Г. Экспрессия гормона высвобождения лютеинизирующего гормона и его мРНК в клеточных линиях рака эндометрия человека. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 79 , 916–919 (1994).

PubMed
CAS

Google Scholar

17.
Weng, H., Liu, F., Hu, S., Li, L. & Wang, Y. Агонисты GnRH индуцируют апоптоз эпителиальных клеток эндометрия посредством подавления GRP78. J. Transl. Med. 12 , 306 (2014).

Артикул
PubMed
PubMed Central
CAS

Google Scholar

18.
Эрсой, Г.С., Золбин, М.М., Косар, Э., Мамиллапалли, Р. и Тейлор, Х.С. Медицинские методы лечения эндометриоза по-разному подавляют рекрутирование стволовых клеток. Репродукция. Sci. 24 , 818–823 (2017).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

19.
Forte, G. et al. Влияние фактора роста гепатоцитов на мезенхимальные стволовые клетки: пролиферация, миграция и дифференцировка. стволовые клетки 24 , 23–33 (2006).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

20.
Gharibi, B., Ghuman, M. S. & Hughes, F. J. Akt- и Erk-опосредованная регуляция пролиферации и дифференцировки во время индуцированного PDGFRbeta самообновления МСК. J. Cell Mol. Med. 16 , 2789–2801 (2012).

Артикул
PubMed
PubMed Central
CAS

Google Scholar

21.
Zheng, B. et al. Нейральная дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток влияет на хемотаксические реакции на HGF. J. Cell Physiol. 228 , 149–162 (2013).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

22.
Song, B.Q. et al. Ингибирование передачи сигналов Notch способствует адипогенной дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток посредством активации аутофагии и пути PTEN-PI3K / AKT / mTOR. Cell Physiol.Biochem. 36 , 1991–2002 (2015).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

23.
Tang, J. M. et al. Ацетилхолин вызывает миграцию мезенхимальных стволовых клеток через сигнальный путь Ca2 + / PKC / ERK1 / 2. J. Cell Biochem. 113 , 2704–2713 (2012).

Артикул
PubMed
PubMed Central
CAS

Google Scholar

24.
Ямагути, Х. и Кондилис, Дж. Регуляция актинового цитоскелета при миграции и инвазии раковых клеток. Biochim. Биофиз. Acta 1773 , 642–652 (2007).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

25.
Агравал, Р., Холмс, Дж. И Джейкобс, Х.С. Фолликулостимулирующий гормон или менопаузальный гонадотропин человека для стимуляции яичников в циклах экстракорпорального оплодотворения: метаанализ. Fertil. Стерил. 73 , 338–343 (2000).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

26.
Конн, П. М. и Кроули, В. Ф. Младший Гонадотропин-рилизинг-гормон и его аналоги. Annu. Rev. Med. 45 , 391–405 (1994).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

27.
Силфон, С.С., Вайнштейн, Х.И Миллар Р. П. Молекулярные механизмы взаимодействия лиганда с рецептором гонадотропин-рилизинг-гормона. Endocr. Ред. 18 , 180–205 (1997).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

28.
Armstrong, L. et al. Роль передачи сигналов PI3K / AKT, MAPK / ERK и NFkappabeta в поддержании плюрипотентности и жизнеспособности эмбриональных стволовых клеток человека подчеркнута с помощью профилирования транскрипции и функционального анализа. Гум. Мол. Genet. 15 , 1894–1913 (2006).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

29.
Muller, P., Langenbach, A., Kaminski, A. & Rychly, J. Модуляция актинового цитоскелета влияет на механически индуцированную передачу сигнала и дифференцировку в мезенхимальных стволовых клетках. PLoS ONE 8 , e71283 (2013).

Артикул
PubMed
PubMed Central
CAS

Google Scholar

30.
Gao, F., Hu, X., Xie, X., Liu, X. & Wang, J. Белок теплового шока 90 стимулирует миграцию мезенхимальных стволовых клеток крыс через пути PI3K / Akt и ERK1 / 2. Cell Biochem. Биофиз. 71 , 481–489 (2015).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

31.
Myers, A. L. et al. IGFBP2 модулирует химиорезистентный фенотип аденокарциномы пищевода. Oncotarget 6 , 25897–25916 (2015).

Артикул
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

32.
Yang, Y. et al. Подавление белка 6, связывающего инсулиноподобный фактор роста, связано с ростом аденомы гипофиза, секретирующей АКТГ. Гипофиз 17 , 505–513 (2014).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

33.
Аплин Дж. Д. и Руан П. Т.Обзор взаимодействия эмбриона и эпителия во время имплантации. J. Cell Sci. 130 , 15–22 (2017).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

34.
Altmae, S. et al. Ресурсы исследования: интерактом имплантации эмбриона человека: определение путей экспрессии генов, регуляция и интегрированные регуляторные сети. Мол. Эндокринол. 26 , 203–217 (2012).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

35.
Демир Р., Яба А. и Хуппертц Б. Васкулогенез и ангиогенез в эндометрии во время менструального цикла и имплантации. Acta Histochem. 112 , 203–214 (2010).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

36.
Морелли, С. С., Йи, П. и Голдсмит, Л. Т. Стволовые клетки эндометрия и воспроизводство. Акушерство. Гинеколь. Int. 2012 , 851367 (2012).

Артикул
PubMed
PubMed Central
CAS

Google Scholar

37.
Лукас, Э. С., Дайер, Н. П., Фишвик, К., Отт, С. и Бросенс, Дж. Дж. Успех после неудачи: роль стволовых клеток эндометрия в повторном невынашивании беременности. Репродукция 152 , R159 – R166 (2016).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

38.
Maggi R., et al. Рецепторы GnRH и GnRH в патофизиологии женской репродуктивной системы человека. Обновление Hum Reprod 22 , 358–381 (2016).

39.
Metallinou, C., Asimakopoulos, B., Schroer, A. & Nikolettos, N. Гонадотропин-рилизинг-гормон в яичниках. Репродукция. Sci. 14 , 737–749 (2007).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

40.
Казан, Э. М., Рага, Ф., Бонилья-Мусолес, Ф. и Полан, М. Л. Человеческий яичниковый гонадотропин-рилизинг-гормон: возможные последствия для оплодотворения, раннего эмбрионального развития и имплантации. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 85 , 1377–1381 (2000).

PubMed
CAS

Google Scholar

41.
Wolfahrt, S., Kleine, B., Jarry, H. & Rossmanith, W.G. Эндогенная регуляция рецептора GnRH с помощью GnRH в плаценте человека. Мол. Гм. Репрод. 7 , 89–95 (2001).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

42.
Тиева А., Статтин П., Викстром П., Берг А. и Дамбер Дж. Э. Экспрессия рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона в простате человека. Простата 47 , 276–284 (2001).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

43.
Clayton, RN, Katikineni, M., Chan, V., Dufau, ML & Catt, KJ Прямое ингибирование функции яичек гонадотропин-рилизинг-гормоном: опосредование специфическими рецепторами гонадотропин-рилизинг-гормона в интерстициальных клетках Proc.Natl Acad. Sci. США 77 , 4459–4463 (1980).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

44.
Chen, A. et al. Две формы гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) экспрессируются в ткани груди человека и сверхэкспрессируются при раке груди: предполагаемый механизм антипролиферативного действия GnRH путем подавления регуляции кислых рибосомных фосфопротеинов P1 и P2. Cancer Res. 62 , 1036–1044 (2002).

PubMed
CAS

Google Scholar

45.
Wu, H. M. et al. Гонадотропин-рилизинг-гормон типа II индуцирует апоптоз клеток рака эндометрия человека путем активации GADD45alpha. Cancer Res. 69 , 4202–4208 (2009).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

46.
Tsui, K. H. et al. Влияние агониста гонадотропин-рилизинг-гормона на клетки рака яичников ES-2. Тайвань. J. Obstet. Гинеколь. 53 , 35–42 (2014).

Артикул
PubMed

Google Scholar

47.
Краус С., Наор З. и Сегер Р. Гонадотропин-рилизинг-гормон в апоптозе клеток рака простаты. Cancer Lett. 234 , 109–123 (2006).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

48.
Мересман Г.F. et al. Агонист гонадотропин-рилизинг-гормона вызывает апоптоз и снижает пролиферацию клеток в эутопных культурах эндометрия от женщин с эндометриозом. Fertil. Стерил. 80 (Приложение 2), 702–707 (2003).

Артикул
PubMed

Google Scholar

49.
Borroni, R. et al. Экспрессия гена рецептора GnRH в эктопических клетках эндометрия человека и ингибирование их пролиферации ацетатом лейпролида. Мол. Клеточный эндокринол. 159 , 37–43 (2000).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

50.
ван дер Линден М., Бакингем К., Фаркуар К., Кремер Дж. А., Метвалли М. Поддержка лютеиновой фазы для циклов вспомогательной репродукции. Кокрановская база данных Syst. Ред. . CD009154 (2015).

51.
Hossini, A. M. et al. Путь передачи сигналов PI3K / AKT важен для выживания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. PLoS ONE 11 , e0154770 (2016).

Артикул
PubMed
PubMed Central
CAS

Google Scholar

52.
Чен, Дж., Кроуфорд, Р., Чен, С. и Сяо, Ю. Ключевые регуляторные роли сигнального пути PI3K / Akt в функциях мезенхимальных стволовых клеток и их применения в регенерации тканей. Tissue Eng. Часть B Ред. 19 , 516–528 (2013).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

53.
Choi, E. S. et al. Миелоидноклеточный лейкоз-1 является ключевой молекулярной мишенью для индуцированного митрамицином А апоптоза в андрогеннезависимых раковых клетках простаты и на животной модели ксенотрансплантата опухоли. Cancer Lett. 328 , 65–72 (2013).

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

54.
Dong, H.J. et al. Каскад передачи сигналов Wnt / бета-катенин / Id2 опосредует эффекты гипоксии на иерархию стволовых клеток колоректального рака. Sci. Отчетность 6 , 22966 (2016).

Артикул
PubMed
PubMed Central
CAS

Google Scholar

Хорионический гонадотропин человека, инъекции ХГЧ

Что это за лекарство?

ХОРИОННЫЙ ГОНАДОТРОПИН ЧЕЛОВЕКА (HYOO muhn kor ee ON ik goe NAD oh troe pin) является гормоном. ХГЧ используется по разным причинам у мужчин и женщин. ХГЧ используется в сочетании с другими препаратами для лечения бесплодия, чтобы увеличить шанс женщины на беременность.У мужчин и мальчиков-подростков ХГЧ способствует выработке тестостерона и сперматозоидов. ХГЧ также используется у детей мужского пола с крипторхизмом, специфической проблемой яичек при рождении.

Это лекарство можно использовать для других целей; Если у вас есть вопросы, обратитесь к своему врачу или фармацевту.

ОБЩЕЕ НАИМЕНОВАНИЕ БРЕНДА: Новарел, Овидрел, Прегнил

Что мне следует сказать своему врачу, прежде чем я приму это лекарство?

Им нужно знать, есть ли у вас какое-либо из этих условий:

астма

киста яичника

порок сердца

мигрень

Болезнь почек

Рак яичников или другой женский рак

Рак простаты или другой мужской рак

изъятия

необычная или аллергическая реакция на ХГЧ, другие гормоны, другие лекарства, пищевые продукты, красители или консерванты

беременные (это лекарство нельзя применять, если вы уже беременны)

грудное вскармливание

Как мне использовать это лекарство?

Это лекарство вводится либо в мышцу, например, бедро или ягодицы, либо под кожу.Спросите своего врача, какой путь вам подходит. Вас научат готовить и давать это лекарство. Используйте точно так, как указано. Принимайте лекарство через регулярные промежутки времени. Не принимайте ваши лекарства чаще, чем указано.

Обязательно помещайте использованные иглы и шприцы в специальный контейнер для острых предметов. Не выбрасывайте их в мусорное ведро. Если у вас нет контейнера для острых предметов, позвоните своему фармацевту или поставщику медицинских услуг, чтобы получить его.

Проконсультируйтесь со своим педиатром по поводу использования этого лекарства у детей.Хотя этот препарат может быть назначен детям мужского пола в возрасте от нескольких месяцев при определенных состояниях, меры предосторожности все же применяются.

Передозировка: Если вы считаете, что приняли слишком много этого лекарства, немедленно обратитесь в токсикологический центр или в отделение неотложной помощи.

ПРИМЕЧАНИЕ: Это лекарство предназначено только для вас. Не делись этим лекарством с другими.

Что делать, если я пропущу дозу?

Важно не пропустить дозу. Позвоните своему врачу или медицинскому работнику, если вы не можете прийти на прием.

Для мужчин и мальчиков: если вы делаете инъекции самостоятельно и пропустите дозу, примите ее, как только вспомните. Если вы забыли до следующего дня, пропустите пропущенную дозу и продолжите свой график. Не применяйте двойные или дополнительные дозы. Если у вас возникнут вопросы, позвоните своему врачу.

Для женщин, получающих лечение бесплодия: важно не пропустить дозу, так как успех вашего лечения бесплодия зависит от правильного использования этого лекарства. Позвоните своему врачу или медицинскому работнику, если вы не можете прийти на прием.Если вы делаете инъекции самостоятельно, не используйте двойные или дополнительные дозы. Если у вас возникнут вопросы, позвоните своему врачу.

Что может взаимодействовать с этим лекарством?

травяные или диетические добавки, такие как синий кохош, черный кохош или целомудрие

Этот список может не описывать все возможные взаимодействия. Предоставьте своему врачу список всех лекарств, трав, безрецептурных препаратов или пищевых добавок, которые вы используете. Также сообщите им, если вы курите, употребляете алкоголь или запрещенные наркотики.Некоторые предметы могут контактировать с вашим лекарством.

На что следует обращать внимание при использовании этого лекарства?

Для мужчин или мальчиков: Ваш врач должен внимательно следить за вами. Позвоните своему врачу, если заметите какие-либо необычные эффекты.

Для женщин, получающих лечение бесплодия: Ваш врач должен внимательно следить за вами. Для контроля лечения могут использоваться образцы мочи, анализ крови или ультразвуковые исследования. Если вы думаете, что забеременели, немедленно обратитесь к врачу.

Поговорите со своим врачом об ограничении употребления алкоголя и табака во время лечения бесплодия.

Какие побочные эффекты я могу заметить при приеме этого лекарства?

Побочные эффекты, о которых вы должны как можно скорее сообщить своему врачу или медицинскому работнику:

аллергические реакции, такие как кожная сыпь, зуд или крапивница, отек лица, губ или языка

проблемы с дыханием

увеличение груди

Увеличение полового члена и яичек

тошнота, рвота

Боль в области таза или вздутие живота

резкое увеличение роста

внезапное увеличение веса

Проблемы с мочеиспусканием или изменение количества мочи

Побочные эффекты, которые обычно не требуют медицинской помощи (сообщите своему врачу или медицинскому работнику, если они продолжаются или вызывают беспокойство):

прыщи

изменения эмоций или настроения

Рост волос на лице

головная боль

боль, раздражение или воспаление в месте инъекции

усталость

расстройство желудка

Этот список может не описывать все возможные побочные эффекты.Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Где мне хранить лекарство?

Хранить в недоступном для детей месте.

Возможно, вам не понадобится хранить это лекарство дома. Если вы принимаете это лекарство дома, спросите у фармацевта, как хранить продукт, который вы используете. Выбросьте неиспользованные лекарства по истечении срока годности.

ПРИМЕЧАНИЕ. Этот лист является сводным. Он может не покрывать всю возможную информацию.Если у вас есть вопросы об этом лекарстве, поговорите со своим врачом, фармацевтом или поставщиком медицинских услуг.

.

Posted in Разное

Гонадотропин ХГЧ на Курсе и перед ПКТ — PCT-ONLINE

Целесообразность использования ХГЧ | Ko4a.ru

Гипоталамус — Гипофиз – Яички

Рассмотрим по порядку

Цель #1 – Поддержание работоспособности тестикул на длительных курсах

Цель #2 – использование ХГЧ на ПКТ для ускорения восстановления гормональной системы

Цель #3 – зачатие ребенка во время курса

Схема послекурсовой терапии

ПКТ после курса стероидов | SPORTmarket

Основные задачи, которые решает ПКТ после курса АС

Препараты, которые используют для ПКТ после курса

Кломид (кломифен цитрат или Clomed)

Тамоксифен

Анастрозол

Летрозол

Провирон

Каберголин

Гонадотропин или ХГЧ (хорионический гонадотропин человека)

Дополнительные препараты

Как применять гонадотропин в силовых видах спорта

Виды гонадотропина

В каких случаях может пригодится гонадотропин?

Побочные эффекты гонадропина

Хорионический гонадотропин в бодибилдинге, как принимать, инструкция по применению

Какое влияние оказывает использование хорионического гонадотропина?

Использование ХГЧ бодибилдинге

Правила приема хорионического гонадотропина в период и после окончания курса

Кратковременный курс

Длительный курс

«Вечный» курс

Возможные побочные явления

Отзывы о Human Chorionic Gonadotropin

Хорионический гонадотропин человека — Sportmenu

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ, бета-ХГЧ, б-ХГЧ, Human Chorionic)

Влияние изменения частоты пульса гонадотропин-рилизинг гормона на половое созревание

Повышенный риск пневмонии у пациентов, получающих агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона при раке простаты

Абстрактные

Фон

Методы

Результаты

Выводы

Введение

Методы

База данных

Образец исследования

Статистический анализ

Результаты

Обсуждение

Вклад авторов

Ссылки

Регуляция экспрессии гена гонадотропина с помощью вещества, ингибирующего Мюллеров

Реферат

Материалы и методы

Результаты

Обсуждение

Благодарности

Сноски

обоюдоострый меч гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH): новая роль GnRH во множестве полезных функций стволовых клеток эндометрия

Хорионический гонадотропин человека, инъекции ХГЧ

Что это за лекарство?

Что мне следует сказать своему врачу, прежде чем я приму это лекарство?

Как мне использовать это лекарство?

Что делать, если я пропущу дозу?

Что может взаимодействовать с этим лекарством?

На что следует обращать внимание при использовании этого лекарства?

Какие побочные эффекты я могу заметить при приеме этого лекарства?

Где мне хранить лекарство?

Добавить комментарий Отменить ответ