Лечение метформином приводит к небольшой, но долговременной потере массы тела
Новые данные «Diabetes Prevention Program Outcomes Study» (DPPOS) показали, что метформин связан со «скромной, но долговременной потерей веса», 2% массы тела в течение 10 лет, и, кажется, безопасен и хорошо переносим.
Результаты поддерживают выводы оригинального трехлетнего двойного слепого исследования, показавшего, что применение метформина (850 мг два раза в день) способствовало устойчивой потери веса. В обеих группах — метформина и плацебо — потеря веса была сильным предиктором предотвращения диабета.
Согласно «Diabetes Prevention Program Research Group», эффект метформина напоминает действие физических упражнений.
Как ранее сообщалось, терапия метформином может представлять собой более рентабельную альтернативу изменениям образа жизни в отношении предотвращения диабета.
В исследовании DPP участников с избыточным весом и ожирением с нарушением толерантности к глюкозе рандомизировали по изменению образа жизни, получению метформина или плацебо. Результаты, полученные к 2002 году, показали, что терапия метформином привела к 31%-ому сокращению риска развития диабета в течение в среднем 2,8 лет наблюдения.
Во время исследования у участников, рандомизированных по получению метформина, масса тела и окружность талии уменьшилась в сравнении с пациентами из группы плацебо (в среднем на 2,06 % ± 5,65 % против 0,02 % ± 5,52 %, и на 2,13 см ± 7,06 см против 0,79 см ± 6,54 см, соответственно).
В течение неослепленного последующего наблюдательного периода, который продолжался 10 лет от начала исследования, потеря веса была значительно больше в группе метформина в сравнении с плацебо (2,0 % против 0,2 %), и ассоциировалась со степенью терапевтической комплаентности.
Участники, высоко комплаентные метформиновой терапии, достигли потери веса 3,5 % (3,1 кг, 6,8 фунтов), тогда как пациенты с низкой комплаентностью испытали начальную потерю веса, затем их вес изменялся, как в группе плацебо до 5 лет, в которой вес увеличился.
Авторы отмечают, что окружность талии увеличилась спустя 2 года, за исключением высоко комплаентных участников, у которых увеличение произошло после 5 лет. Поскольку масса тела не повышалась, авторы предположили, что центральное ожирение связано с перераспределением жира тела.
«Метформин-индуцированная потеря веса почти исключительно ограничивалась сокращениями жирной массы с небольшим количеством изменений тощей ткани», — пишут ученые, подчеркивая, что калорическое ограничение ведет к потере как тощей, так и жировой ткани.
Авторы отмечают, что метформин имеет несколько эффектов на метаболизм энергии, сходных с влиянием физических упражнений, такие как фосфорилирование AMP-активированной протеинкиназы, которая является важным регулятором митохондриальной биогенетики, окисление жирных кислот в печеночной и мышечной ткани, транспорт глюкозы, секрецию инсулина и липогенез.
В течение четвертого года исследования, участники, получавшие метформин, сообщали о связанных с препаратом желудочно-кишечных симптомах более часто, чем из группы плацебо (9,5 % против 1,1 %).
Нетяжелая гипогликемия и анемия встречались относительно редко, с подобной частотой в группах метформина и плацебо в течение почти 18 000 пациенто-лет периода наблюдения (n = 7 против 8 и 50 против 38, соответственно). Серьезные неблагоприятные события были редки: было только 3 сообщения об анемии (метформин — 2; плацебо — 1), и никаких сообщений о молочном ацидозе или гипогликемии.
Во время DPP средний гемоглобин и гематокрит немного уменьшились в течение первого года среди метформин-пролеченных участников, но затем оставались постоянными (13,6 мг/дл против 13,8 мг/дл и 40,6 % против 41,1 % для обоих).
Хотя пропорция участников с низким гемоглобином была подобна между группами (11,2 % против 7,6 %), низкий гематокрит был более распространен среди метформин-пролеченных участников (12,6 % против 8,4 %).
МЕТФОРМИН ЛОНГ КАНОН 1,0 N60 ТАБЛ ПРОЛОНГ ВЫСВОБ/БЛИСТЕР
Метформин — лекарство от всего? Да, но нет
Мы очень любим метформин и рассказываем о нём при любом удобном случае. Сегодня он подавляет рост раковых клеток, завтра — борется с воспалением, послезавтра — помогает похудеть, а на следующей неделе и вовсе продлевает жизнь. У читателей могло сложиться впечатление, что это лекарство побеждает любые болезни. К сожалению, это не совсем так и почти к каждой хорошей новости прилагается «да, но». Так что мы решили снова написать про метформин — на этот раз большой текст, который пояснит тем, кто всё пропустил, откуда взялся этот препарат, что им лечат и насколько успешно.
История
Всё началось с травы. Козлятник лекарственный, он же козья рута, он же итальянский хорёк, он же, по-научному, Galéga officinális — многолетнее травянистое растение. В средневековой Европе им лечили частое мочеиспускание — один из симптомов диабета — и некоторые другие болезни. Как давно козлятник используют в народной медицине, сказать сложно, но известно, что знаменитый английский эскулап Николас Калпепер (Nicholas Culpeper) упоминал о нём ещё в 1652 году в книге «Английский врач».
В конце XIX века учёные вплотную занялись козлятником и выяснили, что он содержит большие количества гуанидина (это бесцветное кристаллическое вещество впервые синтезировали в 1861 году). В 1918 году в ходе опытов на кроликах учёные показали, что гуанидин снижает уровень глюкозы в крови. Но соединение оказалось слишком токсичным, и лечить людей им было нельзя, поэтому учёные начали экспериментировать с производными гуанидина. В 1922 году Эмиль Альфонс Вернер (Emil Alphonse Werner) и Джеймс Белл (James Bell) в процессе синтеза N, N-диметилгуанидина получили диметилбигуанидин, известный нам как метформин, а семь лет спустя немецкий учёный Карл Слотта (Karl Slotta) протестировал его на животных. Были и другие препараты на основе гуанидина — галегин (изоамилен-дигуанидин), бигуаниды Синталин A и B. Синталины даже какое-то время использовали в клиническое практике, но после того, как началось промышленное производство инсулина (в 1923 году компания Eli Lilly and Company начала продавать его под названием «Илетин»), о производных гуанидина подзабыли.
В 1949 году метформин попал в руки филиппинского инфекциониста Эусебио Гарсия (Eusebio Garcia). Он называл вещество «флумамином» (flumamine) и лечил им грипп и малярию. Год спустя в статье Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug (Флумамин: новый синтетический обезболивающий и противопростудный препарат) Гарсия рассказал, что одна-единственная инъекция лекарства облегчила головную боль тридцати пациентов и полностью вылечила их за 24 часа. Точного механизма действия врач не знал, и предположил, что флумамин снижает концентрацию сахара в крови, но никаких доказательств не предоставил.
Этих спекуляций хватило, чтобы заинтересовать другого медика — француза Жана Стерна (Jean Sterne), специалиста по диабетологии. Он провёл эксперименты на собаках, крысах и кроликах и обнаружил, что полугодовое лечение не отразилось ни на их развитии, ни на функции печени. Даже при вскрытии не удалось обнаружить никаких аномалий. Стерн провёл клинические испытания на людях, обозвал препарат «глюкофагом» («пожирателем сахара», по аналогии с бактериофагом) и начал лечить им диабетиков.
Французский врач Жан Стерн и госпиталь, в котором он изучал свойства метформина.
У метформина почти сразу появились конкуренты — более мощные феноформин и буформин. Но эти препараты вызывали лактатацидоз — опасное состояние, которое сопровождается угнетением ЦНС, нарушением дыхания, функций сердечно-сосудистой системы и мочевыделения. Поэтому к концу 70-х ими перестали пользоваться в большинстве стран. И вот тогда метформин стал основной альтернативой инсулину. В конце 50-х его продавали во Франции и в Великобритании, в 70-х — в Канаде, а на американский рынок он попал только после одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) в 1994 году. Там он довольно быстро стал «бестселлером»
Что мы знаем о метформине
Сейчас метформин считается «препаратом первой линии» для лечения диабета 2 типа. Основное его преимущество в том, что он практически не вызывает гипогликемии, это отличает его от инсулина и другого класса сахароснижающих средств — производных сульфонилмочевины. Метформин снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения её образования в печени, в то время как препараты сульфонилмочевины увеличивают выделение инсулина из бета-клеток в поджелудочной железе. Кроме того, он не способствует набору веса. Побочные эффекты у него, конечно, тоже есть, неприятные, но не смертельные: самые распространённые — желудочно-кишечные расстройства, в частности — тошнота, рвота, метеоризм и диарея. А снижение аппетита даже полезно.
Многое из того, что нам известно о влиянии метформина на здоровье, мы знаем благодаря клиническим исследованиям. Этот препарат изначально разрабатывали для снижения сахара в крови, и изучали его, конечно, прежде всего, в контексте диабета. Для того чтобы говорить о преимуществах и недостатках метформина, нужно хотя бы немного рассказать о том, как медики добывали эти сведения — иначе история превратится в «учёные доказали». Вот некоторые из самых значимых клинических испытаний, посвящённых диабету 2 типа:
— The University Group Diabetes Program, UGDP (Диабетическая программа университетской группы)
— United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS (Британское проспективное исследование диабета)
— Diabetes Prevention Program, DPP (Программа по профилактике диабета)
UGDP было первым рандомизированным клиническим испытанием, посвящённым диабету. В нём приняли участие 1027 человек, исследование длилось 21 год, с 1960 по 1981, а первые результаты были опубликованы в 1970 году. Учёные хотели узнать, какое лекарство эффективнее всего предотвращает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Клиническое испытание подверглось ожесточённой критике, в том числе из-за ошибок при рандомизации. Однако FDA не нашло оснований не доверять его выводам. Метформин участники не принимали, но UGDP объявило неэффективным другое лекарство того же класса — фенформин, и в результате лекарство «по аналогии» не одобрили для применения в США. Именно благодаря UGDP выход лекарства на рынок этой страны отложили на много лет.
UKPDS стало самым крупным на тот момент клиническим исследованием — оно включало 5102 больных диабетом второго типа. Испытание длилось 20 лет, с 1977 по 1997 годы. UKPDS должно было ответить на вопрос: может ли интенсивный контроль уровня глюкозы в крови предотвратить развитие осложнений, и какое лекарство подходит для этого лучше всего? Участники принимали препараты сульфонилмочевины первого поколения, инсулин или соблюдали диету. После публикации результатов, медики стали чаще рекомендовать метформин.
В DPP приняли участие 3 234 человек. Целью исследования было найти самый эффективный способ профилактики диабета 2 типа у людей с предиабетом. Для этого одной группе предлагали диету, упражнения и изменение образа жизни, другой — метформин, а третьей — плацебо. После клинического испытания провели ещё одно — Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS или, по-русски, «Программа по профилактике диабета: исследование последствий». Медики изучили состояние здоровья участников DPP спустя 15 лет.
В ходе UKPDS метформин получали только пациенты с лишним весом. Результаты показали, что лекарство снижает риск смерти от осложнений диабета на 42% и смертность от всех причин — на 36%. Хороший результат, но он не так впечатляет, если учесть, что лекарство сравнивали с обыкновенной диетой. Риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов на метформине, инсулине и препаратах сульфонилмочевины практически не отличался. В паре с производными мочевины лекарство даже увеличивало смертность. Зато, в отличие от остальных средств, метформин не способствовал набору веса и реже вызывал гипогликемию. Поэтому учёные предложили ни много ни мало назначить метформин препаратом первой линии при лечении больных с ожирением. Это и положило начало его популярности.
DPP/DPPOS показали, что приём метформина может снизить риск развития диабета у людей с предиабетом на 31%. Но лучше всё-таки изменить образ жизни — в таком случае заболеваемость снижается на 58%. Старая добрая физкультура и диета оказались почти в 2 раза эффективнее. Зато у лекарства обнаружилось другое преимущество — метформин помогал сбросить вес. Люди с предиабетом, принимавшие препарат, в среднем теряли около двух килограммов. Эффект сохранялся всё время, пока участники исследования пили таблетки, при этом лекарство хорошо переносилось.
Конечно, были и другие исследования метформина и даже метаанализы этих исследований. Однако о преимуществах и недостатках этого препарата мы знаем ещё не всё. Например, учёные до сих пор пытаются разобраться, как метформин влияет на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и смертность — данные на этот счёт противоречивы. Обзор 30 работ от 2011 года показал, что лекарство от диабета не приносит сердцу ни существенного вреда, ни весомой пользы, и выглядит молодцом только по сравнению с плацебо или полным отсутствием лечения. Статья от 2016 года, в которой анализировали 300 исследований, говорит, что отношении смертности и сердечно-сосудистых заболеваний между девятью классами сахароснижающих средств вообще нет разницы. Однако авторы анализа признают, что в отобранных статьях был высок риск предвзятости — больше, чем в половине публикаций информация подавалась избирательно, а в работе над ними участвовали спонсоры. С другой стороны, свежее исследование на основе 17 публикаций показывает, что у пациентов с хронической болезнью почек, застойной сердечной недостаточностью и хронической печёночной недостаточностью метформин смертность всё-таки снижает.
Новое применение
В России и США метформин одобрен только для лечения диабета 2 типа, но им пытаются лечить и другие заболевания. И чем больше становится известно о механизмах действия и влиянии препарата на организм, тем активнее ему ищут новое применение.
О том, что приём метформина сопровождается снижением веса, известно давно. DDP и DDPOS не открыли врачам глаза, а только подтвердили предыдущие наблюдения. Поэтому медики попробовали лечить метформином здоровых людей с ожирением. Одно из первых таких исследований вышло в 1970 году в журнале Lancet. Учёные сравнивали эффективность метформина и фенфлурамина на примере 34 женщин в возрасте 22— 59 лет. После 8 недель терапии они пришли к выводу, что фенфлурамин работает лучше, да и побочных эффектов у него меньше.
Работы от 1998 и 2001 года реабилитировали сахароснижающий препарат и показали, что он снижает вес и у недиабетиков, но позже вышел метаанализ, который поставил эти результаты под сомнение. Учёные отобрали 57 исследований и 48 из них исключили, потому что они не соответствовали стандартам проведения клинических испытаний. Осталось всего 9 — и после анализа стало ясно, что данных об эффективности метформина недостаточно. Спустя 3 года вышел ещё один обзор и подтвердил результаты предыдущего. Метформин, вроде бы, снижал вес на 3—9 килограммов, но выборка таких исследований была маленькой, продолжительность — короткой, а дизайн — «слабым». К тому же участники помимо приёма лекарства занимались физкультурой — попробуй разберись, что именно помогло им похудеть. Несколько более длительных испытаний, лишённые этих недостатков, показали только незначительное снижение веса.
Четыре года назад опубликовали результаты, пожалуй, самого масштабного клинического исследования, посвящённого лечению ожирения у недиабетиков. Если в предыдущих работах речь шла о трёх-четырёх десятках человек, то теперь добровольцев было 200. 20% вообще не смогли сбросить вес, а 9 человек его набрали. Оставшиеся участники исследования теряли, в среднем, 5% массы тела, и больше всего препарат помогал людям с нарушением восприимчивости к инсулину. Но и в это исследование вкрался методологический подвох: не было рандомизации контрольной группы.
Детей и подростков с лишним весом метформином тоже лечат, но не особенно успешно. В 2016 году Кокрейн (Cochrane) — международная НКО, которая изучает эффективность технологий здравоохранения — представила систематический обзор и показала, что не только метформин, но и остальные лекарства у этой категории населения неэффективны. Да и качество доступных данных ожидает желать лучшего. В общем, медики признают, что рекомендовать диабетический препарат для лечения ожирения и детям, и взрослым пока рано. Проблему по-прежнему решают, в основном, диетой и физкультурой.
Другое применение метформина — лечение синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). СПКЯ — это состояние, при котором у женщин повышается уровень мужских гормонов (андрогенов), нарушается работа яичников и сбивается менструальный цикл. В результате овуляции не происходит, и забеременеть становится сложно (хотя и не всегда невозможно). У многих больных начинается избыточный рост волос на лице и теле, появляется акне, а примерно половина набирает лишний вес. До конца разобраться в причинах СПКЯ не удалось, и вылечить его раз и навсегда не получается. Но уже известно, что болезнь связана с нечувствительностью тканей к инсулину, а у женщин с этим синдромом повышен риск развития диабета 2 типа. Метформин, который борется с инсулинорезистентностью, здесь как будто кстати.
Но не всё так просто. В 1994 году препарат хорошо себя зарекомендовал — тогда венесуэльские учёные провели исследование с участием 29 женщин, у 7 из которых восстановился менструальный цикл, а трое спонтанно забеременели. «При помощи метформина можно обратить многие, если не все, метаболические расстройства СПКЯ», — писали авторы. Правда, тут же оговаривались, что не проводили рандомизацию и не использовали плацебо для сравнения. Однако более крупные и продуманные клинические испытания 2006—2007 годов не подтвердили оптимистичные предположения. Метформин стимулировал овуляцию не особенно эффективно и уступал кломифену (торговое наименование — Клостилбегит).
Согласно клиническим рекомендациям международного Общества эндокринологов (Endocrine Society), диабетический препарат помогает при нарушениях метаболизма и нерегулярных месячных, но ограниченно эффективен или не эффективен при лечении бесплодия, акне и избыточного роста волос. К аналогичному выводу пришли участники семинара, организованного Американского общества репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine). Они рекомендовали метформин только женщинам с нарушением толерантности к глюкозе. А вот кокрейновский обзор от 2014 года говорит, что лекарство эффективнее, чем плацебо и повышает шанс забеременеть. Правда, качество доказательной базы исследований признали низким, а вероятность ошибки — высокой.
А ещё метформин, теоретически, может помочь в борьбе с раком. Но насколько эти надежды оправданы, пока неизвестно. Всерьёз присматриваться к лекарству с этой стороны стали только 12 лет назад — ничтожный срок, если вспомнить, сколько времени длилось, к примеру, UKPDS. В 2005 году Джози Эванс (Josie Evans) и её коллеги из Университета Данди (University of Dundee) сообщили, что приём метформина на 23% снижает заболеваемость онкологическими заболеваниями среди диабетиков. К таким выводам они пришли после анализа данных электронной медицинской базы данных DARTS.
Публикация вдохновила остальных медиков, и они принялись перепроверять выводы коллег с помощью других медицинских реестров. Постепенно пользу метформина подтверждали всё больше исследований. Появились обзоры научных работ, которые показывали снижение заболеваемости на уровне 31—34%. Затем — эксперименты на клеточных культурах и мышах. Оказалось, что у грызунов под влиянием диабетического препарата рост опухолей замедляется аж на 50% — правда, лекарство им скармливали в дозах, превышающих человеческие.
Почему же нельзя порадовать читателей и сказать, что мы наконец нашли новое эффективное средство от рака? По двум причинам. Во-первых, абстрактного «рака» не существует — это совокупность разных онкологических заболеваний. Насколько эффективно метформин борется с каждым из них нужно проверить в ходе клинических испытаний, и этот процесс пока далёк от завершения. Во-вторых, достоверность данных, которые вызвали энтузиазм на раннем этапе, поставили под сомнение. В двух десятках работ нашли ошибки, которые могли исказить результаты. А там где не нашли, не нашли и связи между метформином и заболеваемостью раком. В общем, нужно больше времени, нужно больше исследований.
Метформин и старение
Если в СМИ упоминают метформин, речь в статье наверняка идёт о продлении жизни. Геронтологи смотрят на старое лекарство с надеждой, и у них есть для этого серьёзные основания. Во-первых, в последние годы учёные стали активно исследовать молекулярные и генетические механизмы старения. Исследования показывают, что ограничение потребления калорий увеличивает продолжительность жизни мышей и крыс примерно на 30—40%. Если верить статье, опубликованной в этом году, такое «лечебное голодание» продлевает жизнь и приматам. «При чём здесь метформин?», — спросите вы. По мнению некоторых учёных, метформин вызывает в организме приблизительно те же изменения, что и ограничение калорий: повышает чувствительность к инсулину, снижает уровень холестерина, улучшает физическое состояние. Да и экспрессия генов у грызунов, которых кормят метформином, напоминает таковую у животных, сидящих на низкокалорийной диете.
Так что учёные взялись проверить действие препарата на модельных организмах. Черви Caenorhabditis elegans, получавшие метформин, жили на 18—36% (в зависимости от дозы) дольше своих родичей из контрольной группы. Мыши — на 5%. Кстати, подобные эксперименты проводили и у нас в России, в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова. Учёные кормили метформином не обычных крыс, а породу, созданную специально для изучения гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний. У таких животных средняя продолжительность жизни увеличивалась на 37,8%. Геронтологи добрались даже до сверчков: у вида Acheta domesticus после лечения антидиабетическим препаратом максимальная продолжительность жизни составила 138% по сравнению с контрольной группой.
Следующим логичным шагом было бы проведение испытаний на людях. Результаты одного такого исследования уже опубликованы. Учёные проанализировали данные 180 000 человек: 78 000 болели диабетом и принимали метформин, 12 000 — пили препараты сульфонилмочевины и 90 500 были здоровы. Эти сведения получили не в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого испытания, а из базы медицинской документации Clinical Practice Research Datalink. Результаты показали, что диабетики на метформине живут на 15% дольше здоровых людей. СМИ написали о лекарстве, способном продлевать жизнь, но некоторых учёных работа под названием «Могут ли люди с диабетом 2 типа жить дольше, чем здоровые люди?» совсем не впечатлила. Вот что сказал о ней профессор прикладной статистики британского Открытого университета (The Open University) Кевин Макконуэй (Kevin McConway):
«Заголовок статьи вводит в заблуждение, потому что тот, кто его прочтёт, может неверно его понять — на самом деле, это исследование не может ответить на заданный вопрос по причинам, которые я приведу ниже, и создаётся впечатление, словно у врачей есть основания рекомендовать метформин здоровым людям. Но в исследовании речь идёт вовсе не об этом.
В пресс-релизе Крейг Карри говорит «После того, как у человека развивается диабет, продолжительность его жизни, сокращается, в среднем, на 8 лет» и дальше объясняет, почему. Если жизнь диабетиков настолько короче, чем у здоровых людей, каким образом они могут «жить дольше, чем те, кто не болеет диабетом», как говорится заголовках статьи и пресс-релиза?
Дело в том, что исследование посвящено периоду времени, когда больные диабетом получали метформин в качестве терапии первой линии (эту группу также сравнивают с теми, кто в качестве терапии первой линии получал препараты сульфонилмочевины). В какой-то момент многих пациентов переведут на терапию второй линии из-за того, что диабет или его симптомы ухудшились. Но в этот момент исследование попросту заканчивается.
Так что в цитате о сокращении продолжительности жизни у пациентов с диабетом 2 типа на 8 лет речь идёт обо всей жизни пациента после постановки диагноза, включая тот период, когда он находится на более агрессивной терапии второй линии. Но исследование учитывает только промежуток времени до изменения режима лечения. В ёмкий заголовок это не поместится, но важно отметить, что здесь не всё так просто.
Но если выживаемость диабетиков, принимающих метформин, значительно выше, чем выживаемость здоровых людей, пусть и на протяжении ограниченного периода времени, не означает ли это, что людям, которые не болеют диабетом, следует принимать метформин, чтобы жить дольше? Нет, не означает. Такое явное различие может быть связано не с метформином, а с чем-то другим. […]
Разница в выживаемости между диабетиками на метформине и контрольной группой была статистически значимой, но, в сущности, довольно маленькой и, вероятно, находится в пределах, которые можно объяснить остаточным искажением (влиянием других переменных, которые не учитываются в ходе анализа)».
Кроме того, было бы нечестно не упомянуть о том, что исследование финансировали фармацевтические компании AstraZeneca и Bristol-Myers Squibb. Сотрудники этих фирм имели доступ к данным исследования, хотя в статье говорится, что они не могли влиять на анализ, рецензирование или процесс публикации. Да и сами учёные довольно близко знакомы с фармацевтической индустрией. Пятеро работали в исследовательской консалтинговой компании Pharmatelligence, которая получает гранты от производителей лекарств. Ещё один был сотрудником Bristol-Myers Squibb. Само по себе это не делает результаты недостоверными, но, согласитесь, несколько настораживает. Особенно учитывая тот факт, что обе компании-спонсора производят метформин.
Так что без полноценных клинических испытаний в этом вопросе не разобраться. Одним из первых исследований о связи метформина и старения должно было стать Изучение влияния метформина на продолжительность жизни (Metformin in Longevity Study). Но с момента старта в 2014 году о нём не появилось никакой информации. Предварительные результаты предполагалось получить ещё два года назад, но с тех пор не вышло ни одной публикации.
На подходе ещё одно клиническое испытание — Борьба со старением при помощи метформина (Targeting age with Metformin, TAME). Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование — золотой стандарт, всё, как мы любим. В нём примут участие 3000 человек в возрасте от 65 до 79 лет. TAME довольно необычно по нескольким причинам. Во-первых, оно направлено на изучение того, чего как бы не существует. Старение, с медицинской точки зрения — не болезнь. Общепризнанного биомаркера, по которому можно было бы понять, замедляется ли этот процесс или нет, тоже нет. Поэтому цель исследования — определить, может ли метформин замедлить развитие возрастных заболеваний: сердечно-сосудистых, неврологических, онкологических, и так далее.
Учёные надеются, что им удастся создать прецедент, и в будущем FDA признает старение «показанием», состоянием, которое можно лечить. «Я думаю, что FDA скорее воспримет то, что называется «сопутствующие заболевания», чем нечто под названием «старение», — говорит руководитель научной группы Нир Барзилай (Nir Barzilai). — Даже по нашему… по моему мнению, старость — это не болезнь. Это, знаете ли, человеческая природа! Мы рождаемся, умираем, а в промежутке — стареем… Я имею в виду: „Мне всё равно, как это называть, если я могу это отсрочить“».
Ещё одна необычная деталь — исследование не спонсируют ни фармацевтические компании, ни государство. Средства собирает Американская федерация по изучению старения (American Federation for Aging Research), пожертвование может внести любой желающий. По словам Барзилая, проведение клинических испытаний будет стоить «50 миллионов долларов, плюс-минус 20 миллионов». Результаты будут не скоро: какое-то время уйдёт на сбор денег, само исследование продлится 3—4,5 года, плюс время на обработку и публикацию данных. Но когда речь идёт о продлении жизни, можно и подождать.
Источник: https://22century.ru/popular-science-publications/metformin-longread
«Проблема ожирения решается рационом питания и физическими нагрузками»
Гусейн Фараджов:
– Добрый день, в эфире программа «О здоровье и не только с доктором Фараджовым». Я Гусейн Фараджов. Сегодня мы продолжаем наш цикл программ, который будет посвящен ожирению, лишнему весу. И мы начинаем говорить о заболеваниях и состояниях, при которых встречается такая беда, как ожирение. У нас в гостях Станислав Хан – врач-эндокринолог, диетолог, аспирант кафедры эндокринологии №1 Сеченовского университета. Что такое ожирение?
Станислав Хан:
– Я буду придерживаться такого же мнения, как и все доказательные врачи-эндокринологи, что ожирение – это заболевание, как правило хроническое, которое требует, как и любое хроническое заболевание, постоянного лечения, поддержания.
Гусейн Фараджов:
– Чаще всего причина ожирения какая?
Станислав Хан:
– Ожирение в большинстве своем имеет алиментарный характер, когда нет какой-то определенной причины, в народе называется гормональный сбой или проблемы с надпочечниками, как правило, ожирение имеет алиментарный характер, когда мы едим больше, чем требуется для нашей жизнедеятельности.
Гусейн Фараджов:
– К вам приходит пациент с ожирением, когда вы решаете, что нужно смотреть гормоны и назначаете гормоны?
Станислав Хан:
– Практически с порога видно, кто имеет гормональные причины ожирения, а их достаточно немного в общей популяции, в 97 процентах случаев ожирение наносит алиментарный характер, но тем не менее иногда все-таки подозрение есть, когда мы хотим исключить гормональную причину.
Гусейн Фараджов:
– Мы рассмотрим несколько заболеваний, которые чаще всего встречаются в связи с ожирением, и первое – это аутоиммунный тиреоидит.
Станислав Хан:
– Аутоиммунный тиреоидит – довольно часто встречающееся заболевание, как правило, поражает молодых женщин, но встречается и у мужчин. В организме человека начинают в больших достаточно количествах циркулировать антитела к ТПО, знакомый многим анализ, по какой-то причине поражают щитовидную железу, и она не может вырабатывать гормоны Т3 и Т4, которые нужны для нормального обмена веществ, прежде всего для энергетического обмена, чтобы наши клетки имели столько молекул АТФ, сколько им нужно, и поражаются в первую очередь быстро делящиеся клетки, это клетки кожи, волос, нервная система, желудочно-кишечный тракт, и отсюда возникают такие жалобы, как выпадение волос, сухость кожи, общая слабость, усталость, депрессивные состояния. Чтобы выявить это заболевание, достаточно сдать первым этапом гормон ТТГ, он достаточно чувствительный, это гормон, который выделяется передней долей гипофиза, и уже по его результатам мы можем заподозрить аутоиммунный тиреоидит и как его проявление первичный гипотиреоз.
Гусейн Фараджов:
–Человек, который страдает лишним весом, решает пообследоваться, сейчас у нас все любят прийти в лабораторию и сдать анализы. Если брать щитовидную железу, то достаточно ТТГ, один анализ.
Станислав Хан:
– Прежде всего мы должны думать о финансовой составляющей пациента. Можно сдать дорогие анализы на все микроэлементы и получить оттуда 2-3 анализа, которые будут действительно информативные. То же самое здесь, если есть подозрения, то достаточно сдать сначала ТТГ, при его повышении затем уже посмотреть не Т3 и Т4 сразу, а свободный Т4 и антитела к ТПО. Если есть повышение, можно прийти к эндокринологу и он назначит только те обследования, которые нужны.
Гусейн Фараджов:
– Какая симптоматика может быть при аутоиммунном тиреоидите?
Станислав Хан:
– Это заболевание сложное в плане диагностики, потому что есть маски гипотиреоза, проявления могут быть самые разнообразные, и они не специфические. Нет какой-то определенной жалобы, которая указывала бы с большой вероятностью на это заболевание. Это могут быть жалобы, начиная с выпадения волос, сухости кожи, поражения желудочно-кишечного тракта, заканчивая нарушением менструального цикла. Но все же для объективности эти проявления со стороны нарушения менструального цикла должны быть при запущенных формах, когда гипотиреоз выраженный и его очень долго не лечили, только тогда уже присоединяются эти жалобы.
Гусейн Фараджов:
– Дальнейшие какие обследования происходят?
Станислав Хан:
– Диагностика аутоиммунного тиреоидита включает в себя три пункта: гипотиреоз, подтвержденный лабораторными анализами, то есть это повышение ТТГ, снижение свободного Т4, наличие антител к ТПО и изменение по данным УЗИ щитовидной железы. Часто любят ставить подтвержденный аутоиммунный тиреоидит по данным только УЗИ при абсолютно нормальной функции щитовидной железы, и это может вызвать беспокойство со стороны пациента.
Гусейн Фараджов:
– Мы часто видим «диффузные изменения щитовидной железы».
Станислав Хан:
– И после этого вытекает диагноз ХАИТ, и это неправомочно, потому что нет критериев, которые подтвердили бы аутоиммунный тиреоидит.
Гусейн Фараджов:
– Вы всегда пальпируете щитовидную железу пациентов?
Станислав Хан:
– Во время коронавируса мы делаем это в перчатках, без эпидемии мы делали это своими руками.
Гусейн Фараджов:
– И в дальнейшем это постоянный прием препаратов? Из чего состоит лечение?
Станислав Хан:
– Если есть гипотиреоз, то организм испытывает недостаток гормонов щитовидной железы и их необходимо восполнять. Восполнять нужно таблетками, которые сейчас на нашем рынке доступны, они не такие дорогие, ежедневным приемом за 30-40 минут до еды строго натощак. И заранее расскажу самые главные страхи наших эндокринологических пациентов, что «посадили» на гормоны или просто всяческое нежелание, избегание приема гормонов, это абсолютно непонятная вещь, почему так наши пациенты боятся гормонов. Гормоны щитовидной железы жизненно необходимы, особенно если мы говорим про женщин, которые планируют беременность. Есть гормоны, которых опасаться стоит, но это глюкокортикоиды, когда они по жизненным показаниям необходимы пациенту, возникают побочные эффекты, в том числе и внешне проявляющиеся.
Гусейн Фараджов:
– В данном случае прием гормонов постоянный и самостоятельно дозу менять не рекомендовано?
Станислав Хан:
– Дозу мы подбираем пациентам.
Гусейн Фараджов:
– Но пациент не может поменять дозу, я говорю это потому, что пациенты это делают, могут просто отменить прием, потому что он себя хорошо чувствует, или попасть к другому доктору, который скажет, переборщили уже, прекращайте прием.
Станислав Хан:
– Были такие случаи, когда на фоне приема тироксина ТТГ нормализуется буквально за полтора месяца. И пациенты думали, что они выздоровели и отменяли прием препарата. Поверьте мне, если у вас был аутоиммунный тиреоидит и первичный гипотиреоз, если вы пересдадите ТТГ, через месяц-полтора он у вас заново повысится, поэтому это постоянный прием, пожизненная терапия. Но тут сразу психологически могу успокоить, кажется страшно на первый взгляд, что нужно принимать препарат каждый день в течение всей жизни, но аутоиммунный тиреоидит достаточно «доброе» заболевание, которое при компенсации гипотиреоза, если вы будете принимать нужную дозу, прогноз жизни никак не уменьшается. Поэтому здесь не нужно себя мучить, искать и открывать заново Америку, принимайте препарат, живите спокойно и радуйтесь жизни.
Гусейн Фараджов:
– Были времена, когда не было препаратов, просто подумайте, как жилось тогда. Сейчас есть возможность принимать препараты и жить прекрасно. К чему может привести прием глюкокортикоидов, потому что они все чаще и чаще назначаются. В чем тут опасность и какие могут быть подводные камни?
Станислав Хан:
– Во время коронавируса очень многих интересует вопрос, что в стационаре назначали большие дозы глюкокортикоидов. Действительно, даже короткий прием может нести негативные последствия для организма, но важно понимать соотношение риска и пользы. Иногда глюкокортикоиды являются единственной возможной терапией, которая применяется при аутоиммунных заболеваниях, достаточно серьезных, и здесь было бы глупо не принимать глюкокортикоиды, смотря на их побочные эффекты. Поэтому врачи, ревматологи в том числе, взвешивают несколько раз пользу и риск, и если чаша весов будет в пользу положительного влияния на пациента, тогда глюкокортикоиды должны быть назначены, и пациент должен их принимать, чтобы прожить как можно дольше.
Гусейн Фараджов:
– В данном случае очень важно, что эта группа препаратов самостоятельно не должна применяться.
Станислав Хан:
– Во время ординатуры нам рассказывал профессор, заведующий кафедрой. У молодой достаточно пациентки были проявления синдрома Кушинга, это большие щеки, лунообразное лицо, горбик появляется, тонкие конечности, красные стрии, то есть растяжки, они есть у пациентов с ожирением, но при Кушинге их невозможно перепутать, это ярко-багровые растяжки. Внешне пациентка полнела, все проявления были, как из учебника. Но дело в том, что не могли найти субстрат, опухоль ни в надпочечниках, ни в головном мозге, в гипофизе, и только уже спустя некоторое время она сама позвонила врачу и прислала фотографию крема, которым она мажет собаку, и все оказалось намного проще.
Гусейн Фараджов
– Расскажите немнож:ко про болезнь Кушинга.
– Станислав Хан:
Если говорить о профите этой программы, мы на своем приеме видим часто еще одни бессмысленные анализы, когда люди пытаются проверить надпочечники, хотя в этом очень мало смысла, и синдром усталых надпочечников – это то заболевание, которого нет в доказательной медицине, но тем не менее люди в поисках причины набора веса (всем трудно признаться, что причины в том, что мы много едим) сдают кортизол, назначают многие доктора сейчас кортизол утром, и иногда они приносят с огромными глазами повышенный кортизол. И я спешу расстроить: в одной трети случаев это может быть норма, у меня тоже повышенный кортизол утром, я его ради интереса сдал. Кортизол утром – это тот анализ, который сдается только в одном случае, когда мы пытаемся исключить надпочечниковую недостаточность, то есть когда в нашем организме мало кортизола.
Гусейн Фараджов:
– Я все чаще в назначениях докторов разных специальностей вижу направления на кортизол. Как правильно человек должен готовиться и сдать этот анализ?
Станислав Хан:
– Если мы все-таки заподозрили повышенную секрецию в организме кортизола, тогда мы должны пользоваться теми методами, которые у нас приняты. Это может быть ночной подавляющий тест с дексаметазоном, его методика на самом деле очень простая. Мы в 23:00 принимаем две таблетки дексаметазона и утром следующего дня сдаем кровь на кортизол. И наша цель, так как это проба подавляющая, подавить вот этим дексаметазоном кортизол. Если он будет меньше на утро, чем 50, тогда нужно радоваться, гиперкортицизма с большой вероятностью у вас в организме нет, то есть гиперпродукции. Второй валидизированный тест – анализ слюны вечером, но подходит он не всем, у курильщиков кортизол будет повыше. И третий тест – это сбор суточной мочи на кортизол. Эти три теста информативные, а кортизол утром абсолютно не информативный анализ.Только сейчас мне звонила из консультации коллега кардиолог, к которой пришла моя пациентка, у которой повышен кортизол, моих рекомендаций было мало, и она хочет узнать еще и у кардиолога, что это не опасно.
Гусейн Фараджов:
– Поговорим про инсулинорезистентность. Я как уролог-андролог на приеме обращаю на это внимание, и когда приходят мужчины с лишним весом, в первую очередь думаем об этом. Расскажите про это состояние и когда можно заподозрить инсулинорезистентность?
Станислав Хан:
– Я ни в коем случае не отрицаю состояние инсулинорезистентности, я лишь отрицаю его лабораторную диагностику, потому что анализ крови на инсулин является вторым по востребованности, хотя он абсолютно не информативен. Сейчас в меня полетят камни как от врачей, так и от пациентов, но тем не менее инсулин – это тот анализ, который не информативен, но пробуют считать индекс HOMA, индекс Caro, которые говорят о том, что у пациента есть инсулинорезистентность, нет, потому что сам инсулин по себе очень вариабелен, он зависит от того, что вы ели накануне, и инсулин в крови мы не измеряем. То же самое на приемах, часто приходят пациентки с четкой уверенностью, что у них диагностирована инсулинорезистентность, хотя это не диагноз, и им назначается метформин, глюкофаж более известен в народе, и они принимают его при абсолютно нормальных показателях глюкозы, гликированного гемоглобина, это неправильно, потому что показания для метформина – это диабет и преддиабет.
Инсулинорезистентность, если говорить для пациентов простым языком, в нормальном состоянии, когда мы едим пищу, которая содержит углеводы, у нас повышается закономерно уровень глюкозы в крови, повышенный уровень глюкозы в крови – это не есть норма, и все наши системы пытаются эту глюкозу убрать из кровотока. И убирается в основном в три ткани: печень, мышечную ткань, самый главный орган, который потребляет глюкозу, и жировую ткань. Вырабатывается инсулин, инсулин можно представить как ключи, открывает дверцы в эти клетки, и глюкоза уходит из кровотока.
Что происходит при инсулинорезистентности? Инсулинорезистентность сопровождает избыточный вес, жировой ткани становится больше, поджелудочная железа имеет определенный предел, когда она способна выработать инсулин. Инсулин выделяется, но его либо не хватает, потому что ткани стало больше, либо он не может открыть дверцу, и у нас возникает компенсаторный выброс еще инсулина, и мы можем выявить иногда повышенный уровень инсулина. Но главная моя мысль будет сегодня, что инсулинорезистентность является причиной ожирения. Что очень любят делать, и возникают огромные инсинуации, что сначала инсулинорезистентность, потом ожирение, вот это не совсем так. Причинно-следственная связь наоборот, сначала лишний вес, лишние килограммы, а уже потом патогенетически обоснованно возникает инсулинорезистентность.
Гусейн Фараджов:
– Достаточно на приеме глюкозы, гликированного гемоглобина, ТТГ. Пролактин нужно включать в этот список?
Станислав Хан:
– Не всем, только если есть жалобы, потому что пролактин имеет определенные проявления. У женщин это нарушение менструального цикла, выделение молозива из груди, снижение либидо, у мужчин снижение потенции. Если такие проявления есть, они необязательно будут связаны с гиперпролактинемией, то есть повышенным пролактином, тогда стоит действительно сдать пролактин. Но повышенный пролактин – это не повод бить тревогу, это не значит, что у вас гиперпролактинемия, потому что очень чувствительный показатель, на него могут влиять стресс, половой контакт, физические нагрузки. Мы смотрим на само повышение пролактина. Если при норме до 500 он повышен, 600, или даже 700, или даже 800, это физиологическое повышение.
Гусейн Фараджов:
– Нужно ли сразу макропролактин смотреть или достаточно просто пролактин?
Станислав Хан:
– Все зависит от уровня повышения. Следующим этапом мы подумаем в динамике смотреть небольшое повышение пролактина. Если это значение выше гораздо, тогда можно сдать на макропролактин.
Гусейн Фараджов:
– После какой цифры вы начинаете обследование? Ведь очень часто бывает гипердиагностика, увидели высокий пролактин – сразу МРТ головного мозга.
Станислав Хан:
– Опираясь на свою практику, от 1200, 1300 и выше, тогда я вторым этапом возьму пролактин и макропролактин, если это не макро, тогда я уже направлю на МРТ головного мозга, а всем подряд даже с небольшим повышением пролактина делать МРТ головного мозга – это лишняя трата денег и времени.
Гусейн Фараджов:
– При всех этих состояниях возможно ожирение. Будут ли проявления лишнего веса внешне отличаться при аутоиммунном тиреоидите, при диабете?
Станислав Хан:
– Любое похудение начинается с похода к эндокринологу, найти причины многие желают, и даже если у вас аутоиммунный тиреоидит, к ожирению он привести не может, будет небольшая прибавка массы тела, плюс 3-5 килограммов, но это не ожирение. Поэтому какой бы ни был запущенный гипотиреоз, не сбрасывайте все на него.
Гиперпролактинемия, то есть повышенный пролактин, здесь может быть сильно выраженное ожирение, но тоже в редких случаях. Непосредственно к ожирению может приводить эндогенный гиперкортицизм, когда повышен кортизол в крови, но здесь ожирение будет иметь свои специфические особенности, строение тела, которое позволит нам заподозрить. Поэтому только одну болезнь выделю, потому что была пациентка, которая ходила в зал три раза в неделю, питалась правильно и, к сожалению, эффекта было мало. Но и то там было не ожирение, там был избыточный вес, который после оперативного лечения, когда мы удалили источник продукции кортизола, нивелировался, сейчас она модель.
Гусейн Фараджов:
– Вы занимаетесь лечением основных заболеваний. А как вы лечите ожирение?
Станислав Хан:
– На приеме мы видим кучу расстроенных лиц, когда мы говорим, что гормоны не влияют на ваш вес, потому что лично я не придумываю заболевания. Если гормональный фон в порядке, то мы говорим пациент правду, и здесь много обид и слез, потому что пациентки надеются иногда найти что-то. Если источника лишних килограммов нет, то здесь самые простые традиционные рекомендации – работа с питанием. Пациенты также не должны забывать о важной составляющей, это психологическая поддержка, потому что у многих есть расстройства пищевого поведения, но об этом лучше поговорить со специалистами.
Мой подход – это работа с питанием, я даю пациентам 3 месяца-полгода, и если ко мне приходит пациент и говорит о том, что не получается, нужен какой-то толчок, нужна поддержка, мы рассматриваем вопрос медикаментозной терапии. Сейчас на рынке есть эти препараты, и я их в своей практике активно использую, но нужно донести до пациента, что это не замена всех рекомендаций, это как дополнительная помощь, только с этой мыслью мы должны их назначать.
Гусейн Фараджов:
– То есть три месяца вы только лишь работаете с пищевым поведением.
Станислав Хан:
– Рацион питания. Я не люблю слово диета, потому что диета имеет какие-то временные ограничения. Это рациональное питание, сбалансированное по калориям и по соотношению белков, жиров, углеводов и клетчатки, и это физические нагрузки. Если 3 три месяца-полгода эффекта нет, пациентка еще больше набирает и сама просит дать ей какую-то помощь, предлагаем медикаменты.
Гусейн Фараджов:
– Как часто это имеет эффект в процентном соотношении?
Станислав Хан:
– Крайне редко, но иногда даже удивительно для меня, приходит 1-2 человека из 100, просто кто-то взялся за себя, кто-то продолжает плыть по течению и набирать дальше.
Гусейн Фараджов:
– Какие препараты вы применяете?
Станислав Хан:
– В своей практике я руководствуюсь рекомендациями по ожирению, есть три препарата: сибутрамин, орлистат и лираглутид.
Гусейн Фараджов:
– Все эти препараты по назначению врача. Какие показания и противопоказания у этих препаратов и когда вы их назначаете?
Станислав Хан:
– Сибутрамин, в аптеках можно найти Gold line plus, его точкой приложения является аппетит и больше действует на снижение аппетита. Здесь важно проанализировать жалобы пациентов. Если у них зверский аппетит или ночной жор, мы можем назначить сибутрамин. Препарат зарегистрированный, были вопросы о его безопасности, сейчас этот вопрос открыт, то есть мы не можем сказать однозначно, что он опасен или безопасен, нужны дополнительные исследования.
Гусейн Фараджов:
– И все-таки должны быть показания. Я всегда привожу свой пример, я принимал этот препарат, и мне это помогало, я для себя выработал модель приема пищи.
Станислав Хан:
– Пациенты не должны сами себе назначать, отсюда идут страшные истории на форумах.
Гусейн Фараджов:
– Какие противопоказания у Gold line?
Станислав Хан:
– Выраженные сердечно-сосудистые заболевания, то есть пациентам с ишемической болезнью сердца мы не должны рекомендовать такие препараты, с неконтролируемой артериальной гипертензией, когда очень трудно поддаются лечению высокие цифры артериального давления, нарушение ритма сердца. И мы должны будем отменять препарат, если увидим повышение частоты сердечных сокращений либо самого артериального давления, и это все должно проходить под наблюдением доктора, на первый взгляд безобидный препарат должен четко иметь свой профиль по безопасности.
Орлистат – замечательный препарат, который показан пациентам, у которых в рационе большой процент жирной пищи, такие пациенты тоже встречаются. Этот препарат блокирует ферменты, которые расщепляют жиры в нашем желудочно-кишечном тракте, и примерно 30 процентов жиров не всасываются и не попадают в кровоток, а выводятся естественным путем. Препарат хороший, он действует локально, в аптеках тоже можно найти.
Гусейн Фараджов:
– Кому он подходит?
Станислав Хан:
– Если мы проанализировали дневник питания и посчитали жиры, белки и углеводы, и мы видим превалирующую долю жиров, этот препарат будет рекомендован и он будет эффективен. Побочные эффекты примерно вы уже догадываетесь какие. И это даже не побочные эффекты, это следствие его точки приложения. Если в рационе будет много жиров по-прежнему и вы будете принимать препарат, жиры эти не будут расщепляться в организме, они должны куда-то деваться, и вы сами понимаете, какие жалобы будут возникать на этом фоне.
Гусейн Фараджов:
– Это жидкий стул?
Станислав Хан:
– Если бы. Это могут быть подтекания из того самого места жира, и многие пациенты, которые не понимают, как он работает, говорят о том, что возникают ужасные ситуации при смехе, чихании, и это из-за того, что принимают его бесконтрольно. И если мы уменьшили в своем рационе жиры и дополнительно принимаем препарат, такие побочные эффекты нивелируются. В орлистате есть дополнительное вещество гуммиарабик, которое способствует смягчению этих побочных эффектов. Они есть, но встречаются все реже.
– Гусейн Фараджов:
Какие противопоказания для этого препарата?
Станислав Хан:
– Индивидуальная непереносимость, потому что она есть у любого препарата. А так серьезных противопоказаний на первый взгляд не скажу.
Гусейн Фараджов:
– Я думаю, что то состояние, когда не управляется стул, будет еще одним звоночком для пациента – перестань есть жирное. Это должно сработать, и такой побочный эффект можно превратить в воспитательный. И препарат саксенда.
Станислав Хан:
– Это лираглутид, сейчас есть препарат саксенда, который зарегистрирован для пациентов с ожирением. Препарат замечательный, агонист глюкагонподобного пептида, у него есть масса дополнительных положительных эффектов. Он уменьшает продвижение пищи по желудочно-кишечному тракту, тем самым снижается аппетит, повышается энергообмен, то есть мы теряем больше калорий. Есть минусы, это противопоказания, перенесенный острый панкреатит, и есть открытый вопрос по поводу медуллярного рака щитовидной железы, тоже нужно быть аккуратным, хотя бы сдать анализ крови на кальцитонин.
Гусейн Фараджов:
– В любом случае это препарат рецептурный и под контролем врача, не заниматься самолечением. В каких случаях Вы его назначаете?
Станислав Хан:
– Лираглутид замечательный, потому что и на сердце хорошо влияет, есть исследования, что сохраняет бета-клетки поджелудочной железы. Минусы – это его цена, препарат не дешевый, тем более для такой страны, как Россия, он стоит порядка 22 тысяч пять ручек, их хватает примерно на два месяца, и инъекционная форма введения, то есть подкожные уколы психологически многим пациентам достаточно трудно принимать. Если все противопоказания исключены и пациент готов финансово принимать этот препарат, я его назначаю с удовольствием. У меня очень много пациентов находятся на орлистате, это те, кто финансово более затруднены и у них есть много жира в рационе, и саксенда, тоже огромный пул пациентов находятся на ней.
Гусейн Фараджов:
– Какая длительность лечения препаратом саксенда?
Станислав Хан:
– Саксенда не ограничена по приему, мы смотрим социальные факторы, если тяжело финансово, но хотя бы полгода пытаемся потянуть, уменьшаем дозировку. Терапевтическая дозировка – 3 миллиграмма, мы уменьшаем хотя бы до 1,8-2,4. Все зависит от целей, если пациенту комфортно, может принимать длительно.
Гусейн Фараджов:
– Делая вывод из нашего разговора, выход всегда есть, самое главное – найти своего врача. И если ожирение – это болезнь, то должно лечиться врачом. Ваши пожелания пациентам или людям, которые борются с лишним весом.
Станислав Хан:
– Ожирение – это действительно эпидемия, это проблема, которая с развитием нашего общества играет большую роль, поэтому каждый должен понимать, что это не крест на себе, есть помощь, за помощью главное обратиться. Начинайте принимать активные действия, меняйте свой образ жизни, меняйте рацион питания, физическую активность и находите своего врача, который вам будет в этом помогать. Желаю удачи на этом пути.
Гусейн Фараджов:
– Будьте здоровы, следите за своим весом, но не забывайте, что ощущение счастья должно присутствовать в любом случае.
Ссылка на публикацию:
doctor.ru
Обнаружена опасность приема метформина с препаратами от коронавируса
https://ria.ru/20200407/1569693041.html
Обнаружена опасность приема метформина с препаратами от коронавируса
Обнаружена опасность приема метформина с препаратами от коронавируса — РИА Новости, 07.04.2020
Обнаружена опасность приема метформина с препаратами от коронавируса
Американские ученые обнаружили, что применение хлорохина или гидроксихлорохина — перспективных препаратов против коронавируса SARS-Cov-2 — в комбинации с… РИА Новости, 07.04.2020
2020-04-07T14:29
2020-04-07T14:29
2020-04-07T14:29
наука
сша
открытия — риа наука
здоровье
биология
коронавирус covid-19
/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content
/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content
https://cdnn21.img.ria.ru/images/136888/02/1368880244_0:104:2000:1229_1920x0_80_0_0_5e9691c864fe3609660a37bad799f292.jpg
МОСКВА, 7 апр — РИА Новости. Американские ученые обнаружили, что применение хлорохина или гидроксихлорохина — перспективных препаратов против коронавируса SARS-Cov-2 — в комбинации с метформином — распространенным лекарственным средством, назначаемым при диабете 2 типа — приводит к смерти 30–40 процентов подопытных мышей. Результаты исследования опубликованы на портале препринтов bioRxiv.Метформин широко используется при терапии диабета 2 типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением. Хлорохин и гидроксихлорохин известны, прежде всего, как препараты против малярии, но используются также при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний, например, ревматоидного артрита. В последнее время эти препараты стали известны как потенциальные лекарства против COVID-19. Кроме того хлорохин и метформин каждый сам по себе обладают определенным противоопухолевым действием.Авторы исследования, которое проводилось в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, изначально собирались изучить на мышах, можно ли использовать комбинацию хлорохина и метформина для лечения рака, но в первом же эксперименте, к своему удивлению, обнаружили, что введение смеси из хлорохина (60 мг/кг) и метформина (250 мг/кг) привело к смерти 40 процентов животных. Далее ученые проверили токсичность смеси гидроксихлорохина (60 мг/кг) и метформина (250 мг/кг) для иммунодефицитных мышей и животных с нормальным иммунитетом. В этом эксперименте погибли 40 и 30 процентов мышей соответственно.По весу умершие мыши мало отличались от контрольных, однако гистологический анализ выявил в их сердце, печени и почках большее число аутофагосом — клеточных органелл, содержащих изношенные и в разной степени переваренные фрагменты клеток.Ранее было показано, что смесь хлорохина и метформина может приводить к сердечному приступу и повреждению центральной нервной системы у крыс. Теперь же исследователи однозначно доказали, что комбинация метформина с хлорохином или гидроксихлорохином токсична для мышей. Хотя токсичность для крыс и мышей не обязательно означает токсичность для человека, ученые считают, что полученные результаты следует учитывать при испытаниях эффективности этих препаратов против коронавирусной инфекции COVID-19 у людей.Авторы также призывают более тщательно изучить побочные реакции, возникающие в организме в связи с приемом хлорохина и гидроксихлорохина, особенно у пациентов, принимающих антидиабетический препарат метформин.
https://ria.ru/20200402/1569487845.html
https://ria.ru/20200401/1569429370.html
сша
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
2020
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
Новости
ru-RU
https://ria.ru/docs/about/copyright.html
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
https://cdnn21.img.ria.ru/images/136888/02/1368880244_68:0:1845:1333_1920x0_80_0_0_df1080cbca55eccc488ac53f7f1d7c2f.jpg
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
сша, открытия — риа наука, здоровье, биология, коронавирус covid-19
МОСКВА, 7 апр — РИА Новости. Американские ученые обнаружили, что применение хлорохина или гидроксихлорохина — перспективных препаратов против коронавируса SARS-Cov-2 — в комбинации с метформином — распространенным лекарственным средством, назначаемым при диабете 2 типа — приводит к смерти 30–40 процентов подопытных мышей. Результаты исследования опубликованы на портале препринтов bioRxiv.
Метформин широко используется при терапии диабета 2 типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением. Хлорохин и гидроксихлорохин известны, прежде всего, как препараты против малярии, но используются также при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний, например, ревматоидного артрита. В последнее время эти препараты стали известны как потенциальные лекарства против COVID-19. Кроме того хлорохин и метформин каждый сам по себе обладают определенным противоопухолевым действием.
Авторы исследования, которое проводилось в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, изначально собирались изучить на мышах, можно ли использовать комбинацию хлорохина и метформина для лечения рака, но в первом же эксперименте, к своему удивлению, обнаружили, что введение смеси из хлорохина (60 мг/кг) и метформина (250 мг/кг) привело к смерти 40 процентов животных. Далее ученые проверили токсичность смеси гидроксихлорохина (60 мг/кг) и метформина (250 мг/кг) для иммунодефицитных мышей и животных с нормальным иммунитетом. В этом эксперименте погибли 40 и 30 процентов мышей соответственно.2 апреля 2020, 13:03Распространение коронавирусаУченые назвали питомцев, уязвимых к коронавирусу
По весу умершие мыши мало отличались от контрольных, однако гистологический анализ выявил в их сердце, печени и почках большее число аутофагосом — клеточных органелл, содержащих изношенные и в разной степени переваренные фрагменты клеток.
Ранее было показано, что смесь хлорохина и метформина может приводить к сердечному приступу и повреждению центральной нервной системы у крыс. Теперь же исследователи однозначно доказали, что комбинация метформина с хлорохином или гидроксихлорохином токсична для мышей.
Хотя токсичность для крыс и мышей не обязательно означает токсичность для человека, ученые считают, что полученные результаты следует учитывать при испытаниях эффективности этих препаратов против коронавирусной инфекции COVID-19 у людей.
Авторы также призывают более тщательно изучить побочные реакции, возникающие в организме в связи с приемом хлорохина и гидроксихлорохина, особенно у пациентов, принимающих антидиабетический препарат метформин.
1 апреля 2020, 09:47Распространение коронавирусаУченые нашли новый способ лечения коронавируса
Метформин в лекарственном лечении злокачественных опухолей
Интерес к метформину, как к препарату для возможного использования в онкологии в последнее
десятилетие растет. Это связано в первую очередь с многообещающими результатами опытов in
vitro/in vivo, в которых этот бигуанид показал выраженную противоопухолевую активность [1].
Центральным звеном в противоопухолевой активности метформина является его способность
активировать циклическую аденозин-монофосфатзависимую протеинкиназу (АМФК) [2], одного из
главных ферментов регуляторов энергообеспечения и деления клеток, которая в свою очередь
ингибирует активность M-TOR — центрального регулятора синтеза белка и клеточного роста [3].
Метформин может снижать уровень глюкозы, повышенное потребление глюкозы опухолевыми клетками и
уменьшать уже давно известный эффект Варбурга [4]. Это приводит также к снижению уровня
инсулина, что существенно затрагивает систему инсулиноподобного фактора роста, который
рассматривается в настоящее время как одна из основных мишеней для таргетной терапии [5].
Данные эпидемиологических исследований подтверждают влияние метформина на снижение заболеваемости
злокачественными опухолями у пациентов с сахарным диабетом (СД), принимающих данный препарат
[6-8].
В метаанализ, опубликованный в декабрьском номере журнала Annals of Oncology, были включены
результаты 23-х статей и 4–х абстрактов, а также данные о более чем 20 тысячах (n=24.178)
больных злокачественными опухолями (табл. 1) [9].
Таблица 1 – Метаанализ исследований (n=24.178) эффективности метформина в адъювантном
лечении различных злокачественных опухолей.
|
Диагноз |
Стадия |
Число работ |
Общее количество пациентов |
Число пациентов, получавших метформин |
Медиана наблюдения (мес.) |
Ссылка |
|
КРР |
I — III |
5 |
1936 |
1153 |
41 — 78 |
[10-14] |
|
РПЖ |
I — II |
8 |
12583 |
2215 |
25 — 100 |
[15-21] |
|
РМЖ |
I — III |
3 |
2045 |
1007 |
57 — 87 |
[22-24] |
|
РМП |
I — II |
3 |
4747 |
317 |
34 — 64 |
[25-27] |
|
ОГШ |
I — II |
2 |
1150 |
132 |
44 — 65 |
[28-29] |
|
ПКР |
I — II |
2 |
984 |
138 |
41 — 97 |
[30-31] |
|
РПдЖ |
I — III |
1 |
44 |
19 |
— |
[32] |
|
РТМ |
I — IV |
1 |
363 |
200 |
33 |
[33] |
|
РЖ |
I — III |
1 |
326 |
132 |
74 |
[34] |
|
НМРЛ |
I – II |
1 |
— |
— |
— |
[35] |
Примечание: КРР – колоректальный рак, РПЖ – рак предстательной железы, РМЖ –
рак молочной железы, РМП – рак мочевого пузыря, ОГШ – плоскоклеточный рак головы и
шеи, ПКР – почечноклеточный рак, РПдЖ – рак поджелудочной железы, РТМ – рак
тела матки, РЖ – рак желудка, НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого
В большинстве работ [9] ретроспективно оценивались отдаленные результаты радикального лечения
пациентов со злокачественными опухолями, получавших метформин по поводу СД II типа и не
получавших метформин (безрецидивная и общая выживаемость). Использование метформина приводило к
статистически значимому увеличению безрецидивной (ОР 0.63, 95% ДИ 0.47 – 0.85) и общей
выживаемости (ОР 0.69, 95% ДИ 0.58 – 0.83) у пациентов с колоректальным раком [10-14]. У
больных ранним раком предстательной железы использование метформина также ассоциировалось с
увеличением безрецидивной (ОР 0.83, 95% ДИ 0.69-1.00) и общей выживаемости (ОР 0.82, 95% ДИ
0.73-0.93) [15-21]. Наилучшие результаты безрецидивной выживаемости с метформином были получены
у пациентов, которые в качестве радикального лечения по поводу рака предстательной железы
получили лучевую терапию (ОР 0.45, 95% ДИ 0.29-0.70) [18,20].
Не было отмечено преимуществ в безрецидивной и общей выживаемости при использовании метформина
после радикального лечения пациентов с раком молочной железы [22-24] и уротелиальной карциномой
[25-27]. Авторы также отмечают, что в исследованиях, включенных в метаанализ, недостаточно
данных о дозировке метформина и длительности его приема [9].
Таким образом, использование метформина у пациентов после радикального лечения колоректального
рака и рака предстательной железы является перспективным, однако требует дельнейшего изучения в
рамках рандомизированных проспективных исследований.
В настоящее время в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова проходят 3 клинических исследований по
изучению эффективности метформина, инициированные Институтом в рамках научно-исследовательской
работы и зарегистрированные в международной базе клинических исследований: «Многоцентровое
открытое рандомизированное исследование II фазы по оценке применения дакарбазина в
сочетании с мелатонином или метформином по сравнению с монотерапией дакарбазином в качестве 1
линии терапии диссеминированной меланомы кожи» [36], «Многоцентровое открытое
рандомизированное проспективное клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной
химиотерапии с метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной
железы» [37] и «Многоцентровое открытое рандомизированное проспективное
клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной гормонотерапии торемифеном с
метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной железы»
[38].
Список литературы:
- В.Н. Анисимов, И.Г. Попович, П.А. Егормин, М.Л. Тындык, М.Н. Юрова, М.А. Осипов Перспективы
применения антидиабетических бигуанидов для профилактики и лечения рака: результаты
доклинических исследований // Вопр. Онкологии. – 2016. – Т.62, №2. –
С.234-245. - Zhou G., Myers R., Li Y. et al. Role of AMPactivated protein kinase in mechanism of
metformin action // J. Clin. Invest. – 2001. –
Vol.108(8). – P.11671174. - Shackelford D., Shaw R. The LKB1AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour
suppression // Nat. Rev. cancer. – 2009. – Vol/9(8). – P.56375. - Pierotti M. A., Berrino F., Gariboldi M. et al. Targeting metabolism for cancer treatment
and prevention: Metformin, an old drug with multi-faceted effects // Oncogene. – 2013.
–V.32-I.12. – P.1475-1487. - Pollak M. Metformin and other biguanides in oncology: advancing the research agenda //
Cancer Prev Res (Phila). – 2010. – Vol. 3(9). – P.1060–1065. - Берштейн Л.М. Антидиабетический бигуанид метформин и онкологическая заболеваемость //
Сахарный Диабет. – 2010. — №3. – С.45-48. - Берштейн Л.М. Неоднозначность данных об эффективности метформина как средства, снижающего
массу тела и предотвращающего опухолевый рост: причины и следствия // Ожирение и метаболизм.
– 2012. — №2. – С.10-15. - Berstein L. Metformin in obesity, cancer and aging: addressing controversies // Aging.
– 2012. – Vol.4(5). – P.320-329. - Coyle C., Cafferty F., Vale C., Langley R. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: a
systematic review and meta-analysis // Ann. of Oncol. — 2016. – Vol.27. –
P.2184–2195. - Spillane S., Bennett K., Sharp L., Barron T. A cohort study of metformin exposure and
survival in patients with stage I–III colorectal cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev. – 2013. – Vol.22. – P.1364–1373. - Lee G., Lim K., Tan W. et al. Examining the effects of metformin on survival outcome in
stage II/III colorectal cancer patients with diabetes mellitus // J Clin Oncol. —
2012. Vol.30. – abstr.3589. - Lee J., Kim T., Jeon S. et al. The effects of metformin on the survival of colorectal cancer
patients with diabetes mellitus // Int J Cancer. – 2012. – Vol.131.
– P.752–759. - Singh P., Shi Q., Foster N. et al. Relationship between metformin use and recurrence and
survival in patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC) receiving adjuvant
chemotherapy — Results from NCCTG N0147 (Alliance) // ASCO Meeting.- Abstr.
– 2015. Vol.33. – P.3531. - Zanders M., van Herk-Sukel M., Vissers P. et al. Are metformin, statin and aspirin use still
associated with overall mortality among colorectal cancer patients with diabetes if adjusted
for one another? // Br J Cancer. – 2015. – Vol.113. – P.403–410. - Allott E., Abern M., Gerber L. et al. Metformin does not affect risk of biochemical
recurrence following radical prostatectomy: results from the SEARCH database // Prostate
Cancer Prostatic Dis. – 2013. – Vol.16. – P.391–397. - Kaushik D, Karnes R., Eisenberg M. et al. Effect of metformin on prostate cancer
outcomesafterradicalprostatectomy // Urol. Oncol. – 2014. — Vol.32. – P.41–43. - Rieken M., Kluth L., Xylinas E. et al. Association of diabetes mellitus and metformin
use with biochemical recurrence in patients treated with radical prostatectomy for prostate
cancer // World J. Urol. – 2014. – Vol.32. – P.999–1005. - Spratt D., Zhang C., Zumsteg Z. et al. Metformin and prostate cancer: reduced development of
castration-resistant disease and prostate cancer mortality // Eur. Urol. – 2013.
– Vol.63. – P.709–716. - Margel D, Urbach D., Lipscombe L. et al. Metformin use and all-cause and prostate
cancer-speci?c mortality among men with diabetes // J Clin Oncol. – 2013. –
Vol.31. – P. 3069–3075. - Zannella V., Dal Pra A., Muaddi H. et al. Reprogramming metabolism with metformin improves
tumor oxygenation and radiotherapy response // Clin Cancer Res. – 2013. – Vol.
19. –P. 6741–6750. - Danzig M., Kotamarti S.,Ghandour R. et al. Synergism between metformin and statins in
modifying the risk of biochemical recurrence following radical prostatectomy in men with
diabetes // Prostate Cancer Prostatic Dis. – P.2015. – Vol.18. – P.63–68. - Oppong B., Pharmer L., Oskar S. et al. The effect of metformin on breast cancer outcomes in
patients with type 2 diabetes // Cancer Med. – 2014. – Vol.3. – P.1025–1034. - Bayraktar S., Hernadez-Aya L., Lei X. et al. Effect of metformin on survival outcomes in
diabetic patients with triple receptor-negative breast cancer // Cancer. – 2012.
– Vol.118. – P.1202–1211. - Lega I., Austin P., Gruneir A. et al. Association between metformin therapy and mortality
after breast cancer: a population-based study // Diabetes Care. – 2013. –
Vol.36. – P.3018–3026. - Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Association of diabetes mellitus and metformin use
with oncological outcomes of patients with non-muscle-invasive bladder cancer // B J U
Int. – 2013. – Vol.112. – P.1105–1112. - Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Effect of diabetes mellitus and metformin use on
oncologic outcomes of patients treated with radical cystectomy for urothelial carcinoma //
Urol Oncol. – 2014. – Vol.32(49).e7–49.e14. - Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Diabetes mellitus without metformin intake is
associated with worse oncologic outcomes after radical nephroureterectomy for uppertract
urothelial carcinoma // Eur J Surg Oncol. – 2014. – Vol.40. – P.113–120 - Kwon M., Roh J., Song J. et al. Effect of metforminon progression of headand neck cancers,
occurrence of second primary cancers, and cause-speci?c survival // Oncologist.
– 2015. – Vol.20. – P.546–553. - Thompson C., Wang M., Sanaiha Y. et al. An analysis of the potential bene?ts of metformin on
disease recurrence in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma // J Cancer Ther.
– 2013. – Vol.4. – P.961–965 - Hakimi A., Chen L., Kim P. et al. The impact of metformin use on recurrence and
cancer-speci?c survival in clinically localized high-risk renal cell carcinoma // Can Urol
Assoc J. – 2013. – Vol.7. E687–E691. - Psutka S., Boorjian S., Lohse C. et al. The association between metformin use and oncologic
outcomes among surgically treated diabetic patients with localized renalcellcarcinoma //
Urol Oncol. – 2015. – Vol.33:67e15–67e23. - Ambe C., Mahipal A., Fulp W. Effect of metformin use on the survival outcomes in diabetic
patients with resectable pancreatic cancer: a single-institutional
experienceandmeta-analysis // ASCO Meeting Abstr. – 2015. Vol.33. – P.465. - Ko E., Walter P., Jackson A. et al. Metformin is associated with improved survival in
endometrialcancer // Gynecol Oncol. – 2014. – Vol.132. – P.438–442. - Lee C., Jung M., Jung I. et al. Cumulative metformin use and its impact on survival in
gastric cancer patients after gastrectomy // Ann Surg. – 2016. – Vol.263.
– P.96–102. - Fortune-Greeley A., Williams C., Paulus J., Kelley M. Association between metformin use and
survival among non-small cell lung cancer patients // ASCO Meeting Abstr. – 2014.
–Vol.32. – P.7568 - Comparison of Melatonin or Metformin and Dacarbazine Combination Versus Dacarbazine Alone in
Disseminated Melanoma // ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02190838 - Neoadjuvant FDC With Melatonin or Metformin for Locally Advanced Breast Cancer //
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506777 - Neoadjuvant Toremifene With Melatonin or Metformin in Locally Advanced Breast
CancerClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506790
Материал подготовил Михаил Анатольевич Осипов, лаборант-исследователь Научного отдела инновационных методов терапевтической
онкологии и реабилитации.
«Метаболическая парочка»
Мурзаева Ирина Юрьевна
Эндокринолог, Превентивная медицина
Это одна из «моих любимых» интернет-картинок –«Метаболическая парочка»: жена и подобный ей муж. Ну, признайтесь, выглядит это не очень эстетично. Мало того, подобный внешний вид таит опасность для здоровья. Называется это – метаболический синдром.
Как раньше только не называли данное понятие: и «смертельный квартет», и «синдром Х», «синдром инсулинорезистентности» и др. Согласно международным рекомендациям, врач имеет право поставить диагноз «метаболический синдром», если у человека имеется не менее 3-х из следующих симптомов:
- Объем талии > 80 см. у женщин или >93 см. у мужчин
- Артериальное давление >= 130\85 мм.рт.ст.
- Сахар крови натощак >= 6.1 ммоль\л.
- Повышение уровня триглицеридов крови >= 1.7 ммоль\л.
- Снижение уровня липопротеидов высокой плотности < 1 ммоль\л у мужчин, < 1.3 ммоль\л у женщин.
(4 и 5 пункт выставляются по анализу крови на липидограмму — обен жиров в организме).
Это «сухие термины», дальше объясню подробнее.
Метаболический синдром – это комплекс взаимосвязанных метаболических расстройств. Основа всего, так сказать, начало – алиментарное (пищевое, проще от переедания) ожирение .
А дальше по нарастающей – дислипидемия – нарушение обмена разного класса жиров – холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов, тянущееся за этим нарушение обмена углеводов – преддиабет и сахарный диабет, затем нарушение обмена белков с повышением уровня мочевой кислоты(гиперурикемия) и болями в суставах (подагра), а затем появление осложнений – повышение артериального давления артериальная гипертензия.
Это основные проявления метаболических расстройств, но эта «цепочка метаболических нарушений» не такая короткая, у неё может быть длинное продолжение, если не будет устранена основная его причина – ожирение.
Итак, дальнейшие осложнения: гиперинсуленизм (инсулинорезистентность) повышение индекса НОМА более 2.5 – это нарушение чувствительности инсулина, гормона, отвечающего за «правильное» усвоение сахара, с прогрессированием ожирения, развитие воспалительного синдрома – с повышением СРБ и сиаловых кислот, повышение свёртывания крови-гиперкоагуляция (повышение фибриногена и др), жировой гепатоз (жировая инфильтрация печени) и липоматоз (поджелудочной железы) с повышением уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ и ГГТП), у женщин развитие вторичного синдрома поликистозных яичников(иногда и бесплодия) и нарушения цикла, риск рака эндометрия и молочных желез, «РАСЦВЕТ всех метаблоических расстройств» — развитие атеросклероза с риском инфаркта и инсульта, а значит снижение продолжительности и качества жизни.
А теперь «познакомимся» с каждым из супругов и узнаем, какие гормональные отклонения при этом синдроме есть у каждого из них.
Итак, наша девушка: кроме выше перечисленных проблем, может иметь следующие гормональные нарушения:
- вторичный гипотиреоз (повышение ТТГ и снижение Т4), связь такая: чем больше площадь тела, тем больший кровоток ей (железе) надо обеспечить для адекватного обмена веществ, но иногда щитовидная железа не справляется и развивается гипотиреоз, появляются отёки;
- повышается инсулин, чем больше сладкого потребляет женщина, особенно в период предменструального синдрома, тем активнее идет отложение жировой клетчатки на спине, вокруг талии, плечах, если при этом начинает падать уровень эстрадиола/прогестерона (женских гормонов), то отложение жировой ткани распространяется на бёдра и ягодицы. При возрастном снижении уровня гормона роста, особенно при стрессах и недосыпании, эти явления усиливаются.
У «молодого человека»:
- также может развиться вторичный гипотиреоз, что усугубляет снижение скорости основного обмена веществ;
- повышается инсулин с отложением жировой клетчатки на спину и живот, в быту говорят «спасательный круг».
- когда на животе становится слишком много жировой ткани, усугубляется все за счёт малоподвижного образа жизни, начинает резко снижаться мужской половой гормон – Тестостерон и повышаться женский – Эстрадиол.
- при повышении эстрадиола, гормона, не характерного для мужчин, начинает расти грудная железа – гинекомастия (это по типу 3 размера женской груди, жировая ткань откладывается «по женскому типу» на бёдра и ягодицы.
- когда снижается главный мужской гормон, тут мужчину начинают настигать самые неприятные для него осложнения ожирения — нарушение потенции, либидо, общим словом – эректильная дисфункция. И это не только из-за снижения тестостерона и повышения эстрогенов, это состояние усугубляется атеросклерозом (забиваются холестерином сосуды, кровоснабжающие малый таз и в частности половой член), а так же усугубляется гипергликемией (нарастающим уровнем сахара), а он в свою очередь действует на нервные волокна. ( развивается нейропатия) , в том числе и нейропатия «полового нерва».
А теперь давайте вспомним, с чего всё это описание началось – с примитивного «алиментарного» ожирения. Поэтому и основа лечения – лечение ожирения. Я, конечно, не говорю о тех случаях, когда первично какое-либо гормональное нарушение, но это действительно редкость. Алиментарное ожирение – это 80-90 % всех случаев ожирения!!!!
Особенно опасно морбидное ожирение – это ожирение крайней степени, 3 степени, с индексом массы тела более 40. При таких формах ожирения может потребоваться помощь хирурга и оперативное лечение ожирения, или методом резекции желудка или другими, по выбору врача.
Поэтому лучше позаботиться о здоровье вовремя, в стадии избытка веса или 1-2 степени ожирения. Ведь на лечение осложнений надо будет потратить очень много сил и финансов.
ФБГУ «ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР (ЭНЦ)» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
(головное эндокринологическое учреждение страны) предлагает для лечения ожирения во-первых, изменение рациона питания (самостоятельно или совместно с диетологом, эндокринологом) и следующую простую схему медикаментозной терапии, состоящую из 4 препаратов.
Цитата с сайта ЭНЦ:
- Метформин (торговое название Глюкофаж)
В основе метаболического синдрома лежит инсулинорезистентность, это когда поджелудочной железе приходится синтезировать с каждым годом все больше инсулина, чтобы доставлять глюкозу во все клетки нашего организма. Метформин увеличивает чувствительность всех тканей к инсулину. Уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и даже нормализует липидный спектр крови. Препарат принимается длительно, под контролем массы тела, уровня инсулина и сахара крови. - Рыбий жир (торговое название Омакор)
В нем содержатся омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (наиболее важные для организма человека эйкозапентоеновая кислота (ЭПК) и декозагексаеновая кислота (ДГК)). Только данные вещества способны успешно бороться с дислипидемией и ее последствиями – атеросклерозом, инфарктом миокарда и инсультом. - Витамин D (если правильно – гормон D, торговое название Аквадетрим.Вигантол ).
Всем нам известен витамин D, как препарат, который нужно принимать в детстве, чтобы не было рахита, чтобы кости и скелет правильно сформировались. В настоящее время доказано, что дефицит витамина D усиливает инсулинорезистентность и дислипидемию. А при низком уровне витамина D у мужчин отмечается снижение уровня тестостерона, что в свою очередь приводит к увеличению выраженности ожирения и формированию эректильной дисфункции. - Альфа-липоевая кислота (торговое название Тиоктацид)
Содержание этого вещества в продуктах крайне мало. Также положительно влияет на углеводный обмен, снижая инсулинорезистентность. Препятствует формированию дислипидемии. Благотворно действует на любые заболевания печени. Является самым главным антиоксидантом (без нее не могут нормально функционировать витамины Е и С, глутатион и убихинон).
Дозировку, показания и противопоказания для приема любых препаратов должен определять врач!
Итак, вы увидели на рулетке при измерении талии цифры 93+ (для мужчин) или 80+ (для женщин) – пора задуматься о здоровье.
Эффективность и безопасность метформина при ожирении: систематический обзор
Abstract
КОНТЕКСТ: Эффективность и безопасность метформина при ожирении у детей и подростков остается неясной.
ЦЕЛЬ: Оценить эффективность и безопасность метформина посредством систематического обзора.
ИСТОЧНИКОВ ДАННЫХ: Источники данных, включая PubMed, Embase, Кокрановскую библиотеку, Scopus и ClincalTrials.gov (с начала по ноябрь 2019 г.).
ВЫБОР ИССЛЕДОВАНИЙ: Мы выбрали рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), в которых исследователи оценивали эффективность и безопасность метформина при изменении образа жизни по сравнению с плацебо при изменении образа жизни у детей и подростков с ожирением.
ИЗВЛЕЧЕНИЕ ДАННЫХ: Два исследователя независимо извлекли данные и оценили качество. Основными исходами были средние изменения ИМТ по сравнению с исходным уровнем, индекс ИМТ z , оценка инсулинорезистентности на гомеостатической модели и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.
РЕЗУЛЬТАТЫ: Было включено 24 РКИ (1623 пациента; диапазон: от 16 до 151). Возраст пациентов составлял от 4 до 19 лет, период наблюдения — от 2 месяцев до 2 лет. Метформин привел к умеренному снижению ИМТ (диапазон средних значений: -2.От 70 до 1,30 против -1,12 до 1,90), ИМТ z (диапазон средних значений: от -0,37 до -0,03 против -0,22 до 0,15) и гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (диапазон средних значений: от -3,74 до 1,00 против -1,40 до 2,66). Метформин приводил к более высокой частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (диапазон: от 2% до 74% против 0% до 42%).
ОГРАНИЧЕНИЯ: Имеющиеся доказательства разного качества с высокой гетерогенностью между испытаниями, что позволяет предположить некоторую неопределенность в преимуществах метформина в этой популяции.
ВЫВОДЫ: В этом систематическом обзоре РКИ мы предполагаем, что метформин оказывает умеренное, но благоприятное влияние на вес и инсулинорезистентность, а также приемлемый профиль безопасности среди детей и подростков с ожирением.
Механизмы ожирения и потери веса человека
Curr Obes Rep. Автор рукописи; доступно в PMC 2020 1 июня.
Опубликован в окончательной редакции как:
PMCID: PMC6520185
NIHMSID: NIHMS1524004
Департамент медицины, Диабетическое отделение, Эндокринное отделение и Центр геномной медицины, Массачусетская больница общего профиля
Медицинский факультет Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс 02114, США
Широкий институт Гарварда и Массачусетского технологического института, Кембридж, Массачусетс 02142, США
Адрес: Эндокринное отделение, Департамент медицины, Центр геномной медицины, Массачусетс, генерал Госпиталь, 185 Кембридж-стрит, CPZN6224, Бостон, Массачусетс 02114, тел .: 617-724-5897, факс: 888-255-4980
. Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна в Curr Obes Rep. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.
Abstract
Цель обзора:
Метформин имеет множество преимуществ для здоровья, помимо его антигипергликемических свойств. Цель этой рукописи — рассмотреть механизмы, лежащие в основе воздействия метформина на ожирение.
Недавние исследования:
Метформин является терапией первой линии при диабете 2 типа. Крупные когортные исследования показали, что терапия метформином помогает похудеть. Традиционно считалось, что в основе этого эффекта лежат метаболические последствия, включая снижение глюконеогенеза в печени и снижение выработки инсулина.Новые данные свидетельствуют о том, что связанная с метформином потеря веса происходит из-за модуляции гипоталамических центров регуляции аппетита, изменения микробиома кишечника и устранения последствий старения. Метформин также изучается для лечения таких последствий ожирения, как стеатоз печени, обструктивное апноэ во сне и остеоартрит.
Резюме:
Множественные механизмы лежат в основе воздействия метформина на снижение веса и укрепление здоровья. Дальнейшее изучение этих путей может быть важным для определения новых фармакологических мишеней ожирения и других метаболических заболеваний, связанных со старением.
Ключевые слова: Метформин, ожирение, потеря веса, регуляция аппетита, диабет 2 типа, старение
Введение
Гуанидин, содержащий экстракты из Galega officinalis , французской сирени, были использованы для их антидиабетических и антигипертензивных средств. , и антивозрастные свойства, восходящие к средневековью [1,2]. В начале 20-го и годов были синтезированы соединения, родственные активным веществам французской сирени, члены семейства бигуанидов противодиабетических средств, такие как фенформин, буформин и метформин [3].Вскоре после этого, в 1920-х годах, и в значительной степени случайно, было отмечено, что бигуаниды обладают антидиабетическими свойствами. Эти три бигуанида были впоследствии изучены на людях и одобрены для использования при диабете в Европе в 1950-х годах [4]. Хотя фенформин и буформин были удалены с рынка в 1970-х годах из-за возникновения лактоацидоза и последующей смертности, использование метформина расширилось, получив одобрение в Канаде в 1970-х годах и в США в 1994 году. при лечении сахарного диабета 2 типа (СД2).Благодаря отличной переносимости, профилю безопасности, эффективности и отсутствию гипогликемии, в настоящее время он считается препаратом первой линии в лечении СД2 в сочетании с изменением образа жизни [5]. Интересно, что в последние годы из эпидемиологических и доклинических исследований стало ясно, что метформин оказывает благоприятное воздействие, помимо его воздействия на гликемию. В частности, было показано, что он снижает массу тела, снижает заболеваемость и смертность от рака, а также увеличивает продолжительность жизни. Эти эффекты сделали метформин привлекательной возможностью для исследования заболеваний, связанных с ожирением и старением.В этом обзоре исследуется взаимосвязь между метформином и лечением ожирения.
Метформин и потеря веса
Первоначальные исследования кардиометаболических эффектов метформина во время его одобрения FDA показали умеренное влияние на вес [6]. Группа исследования метформина показала статистически значимое снижение на 3,8 кг в группе метформина по сравнению с отсутствием значительного изменения в группе сульфонилмочевины на 29 неделе [4]. Проспективное исследование диабета в Соединенном Королевстве (UKPDS) показало нейтральный по весу статус метформина по сравнению с глибенкламидом, сульфонилмочевиной, которая стимулировала набор веса [7].Кан и др. показали, что пациенты с диабетом, получавшие метформин, потеряли 2,7 кг в течение 4-летнего периода, а росиглитазон и глибурид показали прибавку в весе на 4,8 кг и 1,6 кг соответственно [8]. Мета-анализ сравнительных исследований между различными препаратами показал, что по сравнению с сульфонилмочевиной метформин показал значительные различия в конечной массе [9]. Однако эти мета-анализы не смогли показать статистически значимых отличий от плацебо.
Последующие более мелкие исследования изучали метформин с потерей веса в качестве основного результата и у пациентов без диабета.Как правило, эти исследования не обнаружили значительного снижения веса, хотя в основном они были небольшими (N <200) и непродолжительными, продолжавшимися от 1 месяца до 1 года [10]. Группа исследования BIGPRO изучала потерю веса при лечении метформином 850 мг два раза в сутки в течение 1 года и обнаружила потерю веса на 2 кг ( P <0,06) [11]. Паолиссо и др. обнаружили, что на гипокалорийной диете с метформином за 1 месяц снижение веса увеличилось на 2,8 кг по сравнению с плацебо [12]. Glueck et al. обследовал 31 пациента с ожирением без диабета на 2.55 г метформина в день и обнаружил статистически значимое среднее снижение веса на 13 фунтов. более 28 недель [13]. Другие небольшие исследования, проведенные в конце 1990-х и начале 2000-х годов, не показали статистически значимых различий в весе по сравнению с плацебо [14].
Крупнейшим исследованием, показывающим преимущества метформина в отношении веса, является исследование по профилактике диабета (DPP). DPP изучил профилактическое влияние метформина на метаболические параметры у лиц с высоким риском СД2. Он показал, что начало приема метформина снизило частоту диабета на 31% за 3-летний период у этих пациентов из группы высокого риска.В последующих исследованиях изучалось влияние на вес и окружность талии. Пациенты, рандомизированные для приема метформина, потеряли в среднем 2,1 кг веса. Степень изменения веса была тесно связана с соблюдением режима лечения, при этом пациенты с высокой приверженностью испытывали в среднем снижение массы тела на 3,5% и низкую приверженность, связанную с невральным статусом веса, в течение 2 лет наблюдения [15]. Снижение веса сохранялось в течение длительного периода наблюдения в течение 10 лет в группе с высокой приверженностью. Окружность талии также повлияла на уменьшение окружности веса, связанное со степенью приверженности [15].DDP показал, что потеря веса, связанная с метформином, была устойчивой и безопасной, за исключением легких побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но сильно зависела от степени приверженности участников.
Из-за незначительных и непостоянных эффектов потери веса FDA не одобрило метформин в качестве средства для похудания. Практическое руководство эндокринного общества по фармакологии ожирения 2015 г. не рекомендует использовать метформин в качестве монотерапии для пациентов с ожирением без метаболических осложнений, таких как диабет [16].В рекомендациях AACE / ACE по лечению ожирения от 2016 г. рекомендуется использовать метформин у пациентов с ожирением с признаками преддиабета или непереносимости инсулина, которые не поддаются лечению препаратами для образа жизни или другими препаратами от ожирения (степень A; BEL 1) [17]. Текущее использование метформина в качестве средства исключительно для похудания остается не по назначению, но часто применяется у пациентов с высоким риском метаболических осложнений и которые не переносят другие вмешательства.
Метформин и профилактика веса
Метформин был исследован при множественных заболеваниях в качестве средства предотвращения набора веса.Одна из областей, в которой наблюдается набор веса, вызванный приемом лекарств, — это лечение психозов и расстройств настроения. Атипичные антипсихотические средства связаны со снижением риска экстрапирамидных проявлений, однако часто вызывают метаболические осложнения, включая увеличение веса и гипергликемию. Многочисленные исследования изучали, предотвращает ли начало приема метформина увеличение веса, связанное с приемом антипсихотических препаратов. Недавний мета-анализ 12 исследований с участием 743 пациентов, получавших метформин и атипичные антипсихотические препараты, показал значительное снижение ИМТ и инсулинорезистентности, но не уровня сахара в крови натощак [18].
Для лечения более поздних стадий СД2 используется инсулин, способствующий ожирению как из-за его анаболического действия на накопление липидов, так и из-за компенсаторного приема пищи для предотвращения эпизодов гипогликемии [19]. В исследовании HOME было показано, что прием метформина после начала инсулиновой терапии предотвращает увеличение веса, вызванное инсулином, по сравнению с его прекращением и заменой инсулина на его место [20].
Клеточные мишени метформина при диабете
Учитывая безопасность и переносимость метформина, а также его многочисленные преимущества для здоровья, много внимания было уделено выяснению механизма его действия.Наиболее классические эффекты метформина при диабете объясняются его способностью снижать выработку глюкозы в печени [21, 22]. Большая часть, но не вся литература предполагает, что механизмы, с помощью которых метформин снижает выработку глюкозы в печени, связаны с его модуляцией митохондриальной энергетики и окислительно-восстановительного потенциала. Метформин ингибирует комплекс I электронной транспортной цепи, снижая выработку митохондриального аденозинтрифосфата (АТФ) [23]. Однако есть некоторые разногласия по поводу того, имеет ли этот эффект значение при достижимых концентрациях метформина у людей in vivo [24].Тем не менее, соотношение АТФ и его метаболитов аденозиндифосфат и монофосфат (АДФ и АМФ) считается одним из потенциальных механизмов, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы в печени. Одним из следствий этого повышенного соотношения АМФ: АТФ является активация АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK), ингибитора липогенеза и глюконеогенеза в печени [25, 26]. Однако модели на животных предполагают, что AMPK является незаменимым для антигипергликемических эффектов метформина, поскольку животные со специфической для печени генетической делецией AMPK или его вышестоящей киназы печеночной киназы B1 (Lkb1) по-прежнему способны снижать глюконеогенез в печени в ответ на метформин [27, 28].Было выдвинуто множество альтернативных объяснений, которые не включают AMPK, включая AMP-опосредованные изменения в активности аденилатциклазы и концентрации цАМФ, прямое аллостерическое ингибирование глюконеогенных ферментов и модуляцию окислительно-восстановительного потенциала печени за счет изменений в глицерин-фосфатном шаттле [29–31 ]. Таким образом, хотя роль AMPK в метаболизме печени остается спорной, было обнаружено, что AMPK является важным сенсором глобальной энергии как в печени, так и в центральной нервной системе (ЦНС).Ниже мы обсудим потенциальную способность ЦНС AMPK модулировать влияние метформина на аппетит.
Метформин и аппетит
Текущие данные свидетельствуют о том, что изменение веса, связанное с метформином, с большей вероятностью связано с уменьшением потребления калорий по сравнению с увеличением расхода энергии. Метформин влияет на регуляцию аппетита как прямо, так и косвенно из-за его побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Исследования, подтверждающие эти выводы, обсуждаются ниже ().
Механизмы влияния метформина на ожирение, аппетит и потерю веса.ЦНС: центральная нервная система, AgRP: родственный агути пептид, AMPK: AMP-активированная протеинкиназа, NTS: солитарное ядро тракта, SCFA: короткоцепочечные жирные кислоты, GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1, PYY: пептид YY.
Первоначальные исследования изучали влияние метформина на прием пищи. Ли и др. провели анализ аппетита у пациентов с диабетом и обнаружили, что метформин имеет дозозависимый эффект от потребляемого количества [32]. В том же исследовании 24-недельное двойное слепое лечение метформином вызывало потерю веса до 8 кг у пациентов с диабетом.Точно так же у пациентов с СД2, которые начали принимать инсулин, у тех, кто продолжал принимать метформин, наблюдался меньший набор веса, что объясняется снижением калорийности [19, 33]. Напротив, никаких изменений в расходе энергии не наблюдалось.
Механизмы подавления аппетита метформином еще не выяснены. Метаболический ацидоз при различных хронических болезненных состояниях, включая ХБП, связан с относительной анорексией и белковой недостаточностью [34]. Известно, что метформин индуцирует продукцию лактата за счет подавления комплекса I транспортной цепи электронов [35].Последующее снижение дыхательного потенциала митохондрий направляет глюкозу в сторону анаэробного дыхания, стимулируя выработку лактата, особенно после приема пищи [6, 36]. Легкий метаболический ацидоз, опосредованный лактатом, может, таким образом, вызывать некоторое подавление аппетита, опосредованное метформином [37–39].
Метформин может также влиять на аппетит через ось кишечник-мозг. Было показано, что метформин увеличивает секрецию инкретинового глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), способствующего снижению веса [40, 41], и пептида аноректического гормона YY (PYY) [42].Разработка метформина с отсроченным высвобождением дала возможность изучить эффекты метформина на кишечник. Используя эти составы с отсроченным высвобождением, Buse et al. обнаружили, что гликемические эффекты метформина могут быть реализованы без каких-либо изменений концентрации метформина в сыворотке, что позволяет предположить, что метформин оказывает свое влияние на глюкозу крови посредством местного воздействия на желудочно-кишечный тракт [43]. Предполагаемый дополнительный механизм, с помощью которого метформин может подавлять аппетит через действие в желудочно-кишечном тракте, включает изменение абсорбции желчных кислот через взаимодействие с рецептором фарнезоида X [41, 44].Считается, что изменение желчных кислот имеет вторичный эффект на секрецию нейропептидов, подавляющих аппетит, таких как GLP-1 и пептид YY [45].
Сообщалось об эффектах метформина на ЦНС, как прямых, так и косвенных. Было показано, что метформин играет важную роль в активации кишечных афферентов к Nucleus Tractus Solitarius (NTS) рецептором GLP-1 и PKA-зависимым образом через AMPK [46]. Функциональные МРТ-исследования показали, что метформин вызывает церебральные метаболические изменения у пациентов с СД2, у которых наблюдается снижение метаболизма в парагиппокампальной извилине, вентромедиальной префронтальной коре и веретенообразной извилине [47].Это области, связанные с семантической памятью и формированием вознаграждения, и они могут изменять отношения еды и вознаграждения [48, 49].
Сообщалось также о гипоталамических эффектах метформина. Было обнаружено, что интрацеребровентрикулярные (ICV) инъекции метформина снижают потребление пищи за счет снижения гипоталамической экспрессии орексигенного пептида нейропептида Y (NPY) у крыс [50]. Метформин ICV также предотвращает функцию экзогенного грелина по стимулированию аппетита за счет подавления механистической мишени рапамицина (mTOR) [51].Имеются данные о проницаемости гематоэнцефалического барьера для метформина, и метформин достигает концентраций в десятки микромолей в спинномозговой жидкости и некоторых областях мозга, включая гипоталамус, что дополнительно подтверждает возможность прямого воздействия на ЦНС [52, 53]. Фосфорилирование STAT3, которое проявляется после введения аноректического гормона лептина [54], активируется в нейронах гипоталамуса у тучных диабетических крыс при введении метформина [55]. Метформин также влияет на экспрессию рецептора лептина и снижает резистентность гипоталамуса к лептину [56, 57].
AMPK экспрессируется в регулирующих аппетит компонентах гипоталамуса, включая дугообразное ядро [58]. Это важно для функционирования нейронов Agouti-related Peptide (AgRP), поскольку делеция AMPK в этих нейронах приводит к фенотипу худой у мышей [59]. Таким образом, экспрессия AMPK связана с орексигенными фенотипами из-за стимуляции оси NPY-AgRP. Любопытно, что хотя метформин является известным активатором печеночной AMPK, было показано, что метформин подавляет гипоталамический AMPK in vitro и in vivo , что согласуется с его анорексигенным эффектом [60].В первичных культурах нейронов гипоталамуса крысы метформин ингибирует AMPK и предотвращает повышение экспрессии орексигенного NPY [60]. Это подчеркивает комплексное тканеспецифическое воздействие метформина на метаболизм и аппетит, которые в совокупности стимулируют потерю веса. Следует подчеркнуть, что значимость прямой метформин-опосредованной нейрональной активации AMPK для регуляции аппетита остается неясной из-за известных эффектов препарата на регуляторные сигналы аппетита, такие как инкретины, лептин и периферические метаболиты.
Метформин и желудочно-кишечный тракт
Как упоминалось выше, еще один потенциальный механизм, с помощью которого метформин может подавлять аппетит, — это через эффекты в желудочно-кишечном тракте. [61]. При пероральном применении метформин достигает максимальной концентрации в желудочно-кишечном тракте в энтероцитах [52]. Эти высокие уровни метформина были связаны с повышенным поглощением глюкозы энтероцитами [62]. Эта глюкоза утилизируется анаэробно, стимулируя местное производство лактата. Исследования биопсии показали увеличение продукции лактата при инфузиях метформина на модели крыс [63].Метаболические последствия выработки лактата в кишечнике могут вызывать некоторые желудочно-кишечные симптомы, связанные с метформином, включая диарею, вздутие живота и дискомфорт в желудочно-кишечном тракте. Это было проверено генетически. Dujic et al. исследовали полиморфизмы в транспортере органических катионов 1 (OCT1, главный транспортер, с помощью которого метформин захватывается энтероцитами и гепатоцитами) и вероятность непереносимости метформина [64]. Они обнаружили, что у людей с гомозиготными аллелями пониженной функции вероятность появления симптомов непереносимости метформина в 2 раза выше, вероятно, из-за повышенного накопления метформина в просвете кишечника [65].Концентрация серотонина в кишечнике также повышается при лечении метформином [66]. Авторы предположили, что избыточная местная секреция серотонина может вызывать некоторые симптомы непереносимости желудочно-кишечного тракта, связанные с метформином. Степень потери веса и ее связь с этими побочными эффектами неясны. Исследование DPP предполагает, что соблюдение режима лечения коррелирует с потерей веса, но еще предстоит определить, являются ли побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта предвестником эффективности метформина для похудания.
Исследования побочных эффектов также показали, что дисгевзия является частым побочным эффектом метформина [67].Недавние исследования показали, что переносчик органических катионов 3 (OCT3) участвует в концентрации метформина в слюнных железах [68]. Лекарственный, горький или металлический привкус из-за концентрации метформина в ротоглотке также может подавлять аппетит.
Метформин и микробиом
Считается, что накопление метформина в желудочно-кишечном тракте влияет не только на метаболизм эпителиальной щеточной каймы, но и на комплексное бактериальное сообщество кишечника.Было показано, что распределение микробной флоры различается между группами населения, страдающими ожирением, и группами, не страдающими ожирением, при этом множество факторов, как считается, играют как причинную, так и коррелятивную роль [69]. Было обнаружено, что множество обычных кишечных видов отрицательно коррелируют с фенотипом ожирения / метаболического синдрома [70]. Исследования показали, что введение Ackermansia улучшает метаболические фенотипы у мышей и что метформин увеличивает относительную численность Ackermansia .[71, 72]. Наполитано и др. выявили изменения относительной концентрации типов Bacteroides и Firmicutes при лечении метформином [41]. Одно различие, отмеченное в нескольких исследованиях, заключалось в уменьшении количества бактерий, производящих жирные кислоты с короткой цепью. (SCFAs). SCFAs, такие как ацетат и бутират, исследуются как важные сигнальные метаболиты, влияющие на глюконеогенез в печени и метаболизм жирных кислот. Считается, что увеличение SCFAs способствует снижению глюконеогенеза в печени, снижению высвобождения FFA из адипоцитов и подавлению аппетита через инкретиновую систему [73].Было обнаружено, что лечение метформином у крыс модулирует микробиоту кишечника и увеличивает метаболизм SCFA бактерий [74]. Кроме того, метформин-опосредованные сдвиги в кишечнике Lactobaclillus sp. , как было показано, снижает продукцию глюкозы в печени на модели СД2 на крысах путем восстановления нормальной чувствительности кишечника к глюкозе и экспрессии котранспортера глюкозы-1 натрия (SGLT1) [75]. Исследования на людях также показывают благоприятное влияние на микробиом. Недавнее двойное слепое рандомизированное контрольное исследование продемонстрировало, что добавление метформина значительно изменяет относительную численность множества бактериальных штаммов.Образцы стула были переданы мышам, которые показали улучшенные метаболические параметры после трансплантации стула, обработанного метформином, а также увеличили экспрессию бактериальных генов, связанных с метаболизмом SCFA [76]. Эти исследования предполагают захватывающую возможность того, что благоприятные эффекты метформина, включая влияние метформина на вес, могут быть продуктом модифицированного микробиома.
Метформин, ожирение и старение
Ожирение, хотя по сути является нарушением гомеостаза питательных веществ, также является болезнью старения, которая заметно увеличивается во всем мире с возрастом [77].При старении также часто встречается фенотип саркопенического ожирения, когда увеличение жировой массы сопровождается уменьшением безжировой массы тела [78]. Было обнаружено, что это относительно обычное явление, причем у некоторых пожилых людей распространенность достигает 15%. Антропометрические измерения ненадежны для определения этого типа ожирения и затрудняют выявление состояний эвтрофии по сравнению с ожирением. К сожалению, не существует средств, которые непосредственно нацелены на потерю мышечной массы и саркопеническое ожирение, а анаболическая терапия сосредоточена на физических упражнениях как на основном методе лечения.Однако метформин изучается как потенциальный инструмент для лечения последствий старения. Множественные исследования на моделях C. elegans и мышей показали увеличение продолжительности жизни и продолжительности здоровья (часть жизни человека, в которой они продуктивны и свободны от болезней) с помощью метформина [79]. Эпидемиологические исследования также показали снижение скорости развития рака, связанного со старением, у лиц, принимающих метформин [80]. Считается, что этим потенциальным эффектам способствуют несколько путей.Известно, что метформин подавляет функцию комплекса mTOR, повышенная активность которого механически связана со старением и множественными заболеваниями, связанными со старением [81, 82]. Wu et al. выяснили, что подавление mTOR опосредуется метформином через действие на транспорт через комплекс ядерных пор (NPC) [83, 84]. Подавление прохождения через NPC через действие метформина на митохондрии предотвращает несоответствующую активацию mTOR, вызванную возрастным увеличением транспорта ядерных пор, что, как было показано, является причиной старения [85].Еще одна работа в модельных системах предполагает, что метформин модулирует старение, влияя на активность AMPK или воздействуя на микробиом [79, 86].
У людей остается неясным, как метформин модулирует старение. В настоящее время проводятся испытания для изучения влияния метформина на мышечную массу и силу, и было предложено испытание для изучения влияния метформина на исходы, связанные со старением [87, 88]. Также остается возможность, поскольку повышенная передача сигналов инсулина / IGF-1 связана с прогерией, что способность метформина улучшать чувствительность к инсулину и снижать инсулиновую нагрузку на протяжении всей жизни является механистической связью с его способностью способствовать здоровому старению.
Метформин и последствия ожирения
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)
Метаболические эффекты бигуанидов на печень вызвали интерес к метформину как потенциальному терапевтическому средству от НАЖБП, проблемы, тесно связанной с эпидемией ожирения. Мета-анализы не смогли показать преимущества метформина в снижении фиброза печени или в снижении таких клинических параметров, как снижение уровней аминотрансферазы. Однако эти исследования были небольшими, разнородными и часто включали пациентов с диабетом [89].Также неясно, обусловлено ли временное воздействие на эти параметры первичным действием метформина на патогенез НАСГ или вторичными эффектами в результате снижения веса, аппетита и инсулинорезистентности. В рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) от 2018 г. не рекомендуется использовать метформин в качестве средства для лечения неалкогольной жировой болезни печени [90].
Обструктивное апноэ во сне (OSA)
OSA — частое осложнение ожирения [91].Метформин изучался посредством перекрестных и ретроспективных исследований его влияния на тяжесть СОАС. Его использование не было связано с изменением распространенности ОАС [92].
Метаболическое заболевание костей
Известно, что пациенты с ожирением имеют более низкую частоту переломов для данной минеральной плотности костной ткани, однако пациенты с диабетом имеют повышенный риск переломов [93, 94]. Метформин был оценен, чтобы увидеть, влияет ли он на метаболизм костной ткани in vitro . Добавление метформина, по-видимому, не увеличивает риск переломов у грызунов [95].Рандомизированные испытания не показали изменений МПК у пациентов с диабетом, получавших инсулин, по сравнению с инсулином и метформином [96]. Наблюдательные исследования не показали однозначного уменьшения числа переломов при применении метформина [97].
Остеоартрит
Остеоартрит — частое осложнение ожирения из-за высокой силы воздействия на суставы [98]. Когортные исследования не показали, что использование метформина связано со снижением распространенности остеоартрита. Проспективное обсервационное исследование, проведенное в Тайване, показало, что пациенты, которые использовали ингибиторы Цокс-2 и метформин по сравнению с одними только ингибиторами Цокс-2, с меньшей вероятностью получили замену сустава (HR 0.742) [99]. Неясно, опосредовано ли это воспалением, однако одно исследование отметило, что метформин защищает клетки пульпозного ядра и предотвращает дегенерацию диска [100].
Тромбоэмболия
Венозная тромбоэмболия — серьезное осложнение патологического ожирения из-за венозного застоя нижних конечностей, протромботических адипокинов, таких как лептин и резистин, и хронического воспаления [101]. Метформин снижает риск ТГВ в когортном исследовании на Тайване [102]. Возможная этиология этого явления включает ингибирование активации тромбоцитов и высвобождения мтДНК [103].
Выводы
Несмотря на превосходный профиль безопасности и переносимости, метформин остается сомнительным в качестве основного средства лечения ожирения и средства для похудания. Он может служить дополнительной терапией для тех пациентов, которые подвержены высокому риску метаболических осложнений или испытывают другие последствия ожирения. Его механистические эффекты на центральную передачу сигналов в гипоталамусе, секрецию инкретина и изменение микробиома кишечника создают привлекательные области исследований для определения новых целей для лечения ожирения.Долгосрочное влияние метформина на старение и саркопению еще предстоит выяснить, но они также могут дать важную информацию об оптимизации состава тела с возрастом. Между тем, метформин будет продолжать служить основным средством лечения СД2 и оказывать множество метаболических эффектов, выходящих за рамки гликемического контроля.
Благодарности
Мы хотим поблагодарить Скотта Лейтона за создание рисунка для этого обзора.
Финансирование: Эта работа была поддержана NIH R01AG058256, R01DK101522 и R01DK072041, премией исследователей MGH семьи Вайсманов и премией Гленна за исследования в области биологических механизмов старения (AS).AY поддерживается грантом на обучение эндокринологии MGH T32DK007028, финансируемым NIH-NIDDK.
Сноски
Конфликт интересов:
Армянин Ереван не сообщает об отсутствии конфликта интересов.
Александр Сукас не сообщает о конфликте интересов.
Соответствие и этические стандарты : Для этого обзора не было указано одобрение IRB
Информированное согласие по правам человека и правам животных: Эта статья не содержит исследований на животных или людях, выполненных автором.
Ссылки
Статьи, представляющие особый интерес, особенно недавно опубликованные, были выделены как:
* Важные
** Важные
2. Бейли К.Дж., Метформин: исторический обзор. Диабетология, 2017.
60 (9): с. 1566–1576. [PubMed] [Google Scholar] 3. J. W.E.a.B., Получение метилгуанидина и β-диметилгуанидина взаимодействием дициандиамида и хлоридов метиламмония и диметиламмония соответственно. J. Chem Soc Trans, 1922.121: стр. 1790–1794. [Google Scholar] 4. ДеФронцо Р.А. и Гудман А.М., Эффективность метформина у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Многоцентровая группа по изучению метформина. N Engl J Med, 1995.
333 (9): с. 541–9. [PubMed] [Google Scholar] 5. American Diabetes, A., Стандарты медицинской помощи при диабете-2019, сокращенные для поставщиков первичной медико-санитарной помощи. Clin Diabetes, 2019.
37 (1): с. 11–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Стумволл М. и др., Метаболические эффекты метформина при инсулиннезависимом сахарном диабете.N Engl J Med, 1995.
333 (9): с. 550–4. [PubMed] [Google Scholar] 7. Holman RR и др., 10-летнее наблюдение за интенсивным контролем уровня глюкозы при диабете 2 типа. N Engl J Med, 2008.
359 (15): с. 1577–89. [PubMed] [Google Scholar] 8. Кан С.Е. и др., Гликемическая стойкость монотерапии розиглитазоном, метформином или глибуридом. N Engl J Med, 2006.
355 (23): с. 2427–43. [PubMed] [Google Scholar] 9. Саенс А. и др., Монотерапия метформином при сахарном диабете 2 типа. Кокрановская база данных Syst Rev, 2005 (3): стр. CD002966.[PubMed] [Google Scholar] 10. Голай А, метформин и масса тела. Инт Дж. Обес (Лондон), 2008.
32 (1): с. 61–72. [PubMed] [Google Scholar] 11. Fontbonne A и др., Влияние метформина на метаболические нарушения, связанные с распределением жира в верхней части тела. Исследовательская группа BIGPRO. Уход за диабетом, 1996.
19 (9): с. 920–6. [PubMed] [Google Scholar] 12. Паолиссо Г. и др., Влияние метформина на потребление пищи у людей с ожирением. Eur J Clin Invest, 1998.
28 (6): с. 441–6. [PubMed] [Google Scholar] 13. Glueck CJ, et al.Метформин снижает вес, центростремительное ожирение, инсулин, лептин и холестерин липопротеинов низкой плотности у недиабетических субъектов с патологическим ожирением с индексом массы тела более 30. Метаболизм, 2001.
50 (7): с. 856–61. [PubMed] [Google Scholar] 14. Леври К.М. и др., Метформин как лечение избыточного веса и ожирения взрослых: систематический обзор. Энн Фам Мед, 2005.
3 (5): с. 457–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Исследование программы профилактики диабета, G., Долгосрочная безопасность, переносимость и потеря веса, связанная с метформином, в исследовании результатов программы профилактики диабета.Уход за диабетом, 2012.
35 (4): с. 731–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
** Крупнейшее и наиболее полное исследование, которое выявило стойкую потерю веса при лечении метформином. Apovian CM, et al., Фармакологическое лечение ожирения: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab, 2015.
100 (2): с. 342–62. [PubMed] [Google Scholar]
* Содержит самые последние рекомендации по фармакотерапии ожирения.17. Гарви В.Т. и др., Американская ассоциация клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов. Руководство по комплексной клинической практике по оказанию медицинской помощи пациентам с ожирением.Эндокр-Прак, 2016.
22
Приложение 3: с. 1–203. [PubMed] [Google Scholar] 18. де Сильва В.А. и др., Метформин в профилактике и лечении увеличения веса, вызванного антипсихотиками: систематический обзор и метаанализ. BMC Psychiatry, 2016.
16 (1): с. 341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Makimattila S, Nikkila K и Yki-Jarvinen H, Причины увеличения веса во время терапии инсулином с метформином и без него у пациентов с сахарным диабетом II типа. Диабетология, 1999.
42 (4): с. 406–12. [PubMed] [Google Scholar] 20.Кой А. и др. Долгосрочные эффекты метформина на метаболизм и микрососудистые и макрососудистые заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Arch Intern Med, 2009.
169 (6): с. 616–25. [PubMed] [Google Scholar] 21. Hundal RS и др., Механизм, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы при диабете 2 типа. Диабет, 2000.
49 (12): с. 2063–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Inzucchi SE и др., Эффективность и метаболические эффекты метформина и троглитазона при сахарном диабете II типа.N Engl J Med, 1998.
338 (13): с. 867–72. [PubMed] [Google Scholar] 23. Эль-Мир М.Ю. и др., Диметилбигуанид подавляет клеточное дыхание посредством непрямого воздействия, направленного на комплекс дыхательной цепи I. J Biol Chem, 2000.
275 (1): с. 223–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. He L и Wondisford FE, Действие метформина: концентрация имеет значение. Cell Metab, 2015.
21 (2): с. 159–162. [PubMed] [Google Scholar] 26. Shaw RJ и др., Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина.Наука, 2005.
310 (5754): с. 1642–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Foretz M и др., Метформин ингибирует глюконеогенез в печени у мышей независимо от пути LKB1 / AMPK за счет снижения энергетического состояния печени. Дж. Клин Инвест, 2010.
120 (7): с. 2355–69. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Миллер Р.А. и др., Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ. Природа, 2013.
494 (7436): с. 256–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30.Madiraju AK и др., Метформин подавляет глюконеогенез, ингибируя митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Природа, 2014.
510 (7506): с. 542–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Новый механизм, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы в печени, подавляя митохондриальный глицерин-фосфатный челнок, изменяя окислительно-восстановительный потенциал гепатоцеллюлярных клеток. Madiraju AK и др., Метформин ингибирует глюконеогенез посредством окислительно-восстановительного механизма in vivo. Нат Мед, 2018.
24 (9): с.1384–1394. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Lee A и Morley JE, метформин снижает потребление пищи и вызывает потерю веса у субъектов с ожирением и инсулинозависимым диабетом II типа. Obes Res, 1998.
6 (1): с. 47–53. [PubMed] [Google Scholar] 33. Yki-Jarvinen H, Nikkila K и Makimattila S, метформин предотвращает увеличение веса за счет снижения потребления пищи во время терапии инсулином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Наркотики, 1999.
58
Приложение 1: с. 53–4; обсуждение 75–82. [PubMed] [Google Scholar] 34.Калантар-Заде К. и др., Метаболический ацидоз и комплексный синдром недостаточности питания и воспаления при хронической почечной недостаточности. Семин Дайал, 2004.
17 (6): с. 455–65. [PubMed] [Google Scholar] 35. Оуэн М.Р., Доран Э. и Хейлстрап А.П., Доказательства того, что метформин оказывает свои антидиабетические эффекты за счет ингибирования комплекса 1 дыхательной цепи митохондрий. Биохим Дж, 2000.
348
Ч. 3: стр. 607–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Tokubuchi I, et al., Благоприятное влияние метформина на энергетический метаболизм и объем висцерального жира через возможный механизм окисления жирных кислот у людей и крыс.PLoS One, 2017.
12 (2): с. e0171293. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Ислам Х. и др., Возможное участие лактата и интерлейкина-6 в гормональной реакции, регулирующей аппетит, на интенсивную тренировку. J Appl Physiol (1985), 2017.
123 (3): с. 614–623. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Lam CK и др., Центральный метаболизм лактата регулирует потребление пищи. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2008.
295 (2): с. E491–6. [PubMed] [Google Scholar] 39. Чари М. и др., Активация центрального метаболизма лактата снижает выработку глюкозы при неконтролируемом диабете и инсулинорезистентности, вызванной диетой.Диабет, 2008.
57 (4): с. 836–40. [PubMed] [Google Scholar] 40. Mulherin AJ и др., Механизмы, лежащие в основе индуцированной метформином секреции глюкагоноподобного пептида-1 из L-клеток кишечника. Эндокринология, 2011.
152 (12): с. 4610–9. [PubMed] [Google Scholar] 41. Наполитано А. и др., Новая кишечная фармакология метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. PLoS One, 2014.
9 (7): с. e100778. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. DeFronzo RA и др., Метформин с отсроченным высвобождением один раз в сутки снижает уровень глюкозы в плазме и усиливает GLP-1 и PYY натощак и после приема пищи: результаты двух рандомизированных исследований.Диабетология, 2016.
59 (8): с. 1645–54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Бузе Дж. Б. и др., Первичный глюкозоснижающий эффект метформина проявляется в кишечнике, а не в кровообращении: результаты краткосрочных фармакокинетических исследований и 12-недельных исследований диапазона доз. Уход за диабетом, 2016.
39 (2): с. 198–205. [PubMed] [Google Scholar]
* Выявлено значение специфических для кишечника эффектов метформина. Эффекты метформина присутствовали даже при минимальном уровне в сыворотке крови. Lien F и др., Метформин нарушает гомеостаз желчных кислот через перекрестные помехи AMPK-FXR.Дж. Клин Инвест, 2014.
124 (3): с. 1037–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Kuhre RE и др., Желчные кислоты являются важными прямыми и косвенными регуляторами секреции гормонов, регулирующих аппетит и метаболизм, из кишечника и поджелудочной железы. Мол Метаб, 2018.
11: стр. 84–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Duca FA и др., Метформин активирует дуоденальный Ampk-зависимый путь к снижению продукции глюкозы в печени у крыс. Нат Мед, 2015.
21 (5): с. 506–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47.Хуанг Ю.К. и др. Влияние метформина на церебральные метаболические изменения у пациентов с диабетом 2 типа. ScientificWorldJournal, 2014. 2014: с. 694326. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. de Wit S и др., Дифференциальное вовлечение вентромедиальной префронтальной коры целенаправленного и привычного поведения в отношении картинок еды у людей. J Neurosci, 2009.
29 (36): с. 11330–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Huerta CI и др., Нейронные основы восприятия пищи: основанный на координатах метаанализ исследований нейровизуализации в различных модальностях.Ожирение (Серебряная весна), 2014.
22 (6): с. 1439–46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Duan Y и др., Метформин подавляет потребление пищи и экспрессию гена нейропептида Y в гипоталамусе. Neural Regen Res, 2013.
8 (25): с. 2379–88. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Выявлен гипоталамический механизм, с помощью которого метформин может подавлять аппетит.51. Stevanovic D, et al., Внутрицеребровентрикулярное введение метформина ингибирует грелин-индуцированную передачу сигналов гипоталамической AMP-киназы и прием пищи.Нейроэндокринология, 2012.
96 (1): с. 24–31. [PubMed] [Google Scholar] 52. Wilcock C и Bailey CJ, Накопление метформина тканями нормальной и диабетической мыши. Ксенобиотика, 1994.
24 (1): с. 49–57. [PubMed] [Google Scholar] 53. Лабузек К. и др., Количественное определение метформина методом ВЭЖХ в областях мозга, спинномозговой жидкости и плазме крыс, получавших липополисахарид. Pharmacol Rep, 2010.
62 (5): с. 956–65. [PubMed] [Google Scholar] 54. Vaisse C и др., Активация лептином Stat3 в гипоталамусе мышей дикого типа и ob / ob, но не мышей db / db.Нат Жене, 1996.
14 (1): с. 95–7. [PubMed] [Google Scholar] 55. Lv WS и др., Влияние метформина на потребление пищи и его потенциальная роль в регуляции гипоталамуса у крыс с ожирением и диабетом. Brain Res, 2012.
1444: с. 11–9. [PubMed] [Google Scholar] 56. Оберт Г. и др., Анорексигенные эффекты метформина включают увеличение экспрессии рецепторов лептина в гипоталамусе. Обмен веществ, 2011.
60 (3): с. 327–34. [PubMed] [Google Scholar] 57. Kim YW и др., Метформин восстанавливает чувствительность к лептину у тучных крыс с высоким содержанием жира и резистентностью к лептину.Диабет, 2006.
55 (3): с. 716–24. [PubMed] [Google Scholar] 58. Старк Р., Эшли С.Е. и Эндрюс З. Б., AMPK и нейроэндокринная регуляция аппетита и расхода энергии. Mol Cell Endocrinol, 2013.
366 (2): с. 215–23. [PubMed] [Google Scholar] 59. Claret M и др., AMPK важен для регуляции энергетического гомеостаза и восприятия глюкозы нейронами POMC и AgRP. Дж. Клин Инвест, 2007.
117 (8): с. 2325–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Chau-Van C и др., Метформин ингибирует активацию аденозин-5’-монофосфат-активируемой киназы и предотвращает повышение экспрессии нейропептида Y в культивируемых нейронах гипоталамуса.Эндокринология, 2007.
148 (2): с. 507–11. [PubMed] [Google Scholar]
* Изучен механизм действия метформина на нейроны гипоталамуса. Было показано, что в отличие от периферической AMPK, нейрональная AMPK подавляется метформином. Gontier E, et al., Высокое и типичное поглощение 18F-FDG кишечником у пациентов, получавших метформин. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008 г.
35 (1): с. 95–9. [PubMed] [Google Scholar] 63. Бейли CJ, Вилкок C и День C, Влияние метформина на метаболизм глюкозы в чревном ложе. Br J Pharmacol, 1992.105 (4): с. 1009–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Dujic T, et al., Варианты органического переносчика катионов 1 и желудочно-кишечные побочные эффекты метформина у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет Мед, 2016.
33 (4): с. 511–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Популяционное исследование, которое показало, что концентрация метформина в просвете кишечника влияет на риск возникновения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта от метформина.65. Dujic T. и др., Ассоциация переносчика органических катионов 1 с непереносимостью метформина при диабете 2 типа: исследование GoDARTS.Диабет, 2015.
64 (5): с. 1786–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Cubeddu LX и др., Влияние метформина на высвобождение 5-гидрокситриптамина (5-HT) в кишечнике и на рецепторы 5-HT3. Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol, 2000.
361 (1): с. 85–91. [PubMed] [Google Scholar] 68. Ли Н. и др. Вкус таблетки: переносчик органических катионов-3 (OCT3) опосредует накопление и секрецию метформина в слюнных железах. Журнал Биол Химия, 2014.
289 (39): с. 27055–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69.Марувада П. и др., Микробиом человека и ожирение: выход за рамки ассоциаций. Клеточный микроб-хозяин, 2017.
22 (5): с. 589–599. [PubMed] [Google Scholar] 70. Karlsson FH, et al., Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа, 2013.
498 (7452): с. 99–103. [PubMed] [Google Scholar] 71. Shin NR и др., Увеличение количества Akkermansia spp. Популяция, индуцированная лечением метформином, улучшает гомеостаз глюкозы у мышей с ожирением, вызванным диетой. Гут, 2014.
63 (5): с.727–35. [PubMed] [Google Scholar] 72. Кани П.Д. и де Вос В.М., Полезные микробы нового поколения: случай Akkermansia muciniphila. Front Microbiol, 2017.
8: с. 1765. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Моррисон Д. Д. и Престон Т. Образование короткоцепочечных жирных кислот кишечной микробиотой и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы, 2016.
7 (3): с. 189–200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Чжан X и др., Модуляция кишечной микробиоты берберином и метформином во время лечения ожирения у крыс, вызванного диетой с высоким содержанием жиров.Научный представитель, 2015.
5: стр. 14405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Бауэр П.В. и др., Метформин изменяет микробиоту верхнего тонкого кишечника, которая влияет на глюкозо-SGLT1-чувствительный глюкорегуляторный путь. Cell Metab, 2018.
27 (1): с. 101–117
e5. [PubMed] [Google Scholar] 76. Wu H, et al., Метформин изменяет микробиом кишечника людей с не получавшим лечения диабетом 2 типа, способствуя терапевтическому эффекту препарата. Нат Мед, 2017.
23 (7): с. 850–858. [PubMed] [Google Scholar]
* Изучено влияние метформина на микробиом.Исследования трансплантации показали, что метформин изменяет состав микробиома, что связано с улучшением метаболического статуса. Соавторы GBDO и др., Влияние избыточного веса и ожирения на здоровье в 195 странах за 25 лет. N Engl J Med, 2017.
377 (1): с. 13–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Бушар Д. Р., Дионн И. Дж. И Брошу М. Саркопения / ожирение и физические возможности у мужчин и женщин пожилого возраста: данные исследования «Питание как фактор успешного старения» (NuAge) — Квебекского лонгитюдного исследования.Ожирение (Серебряная весна), 2009.
17 (11): с. 2082–8. [PubMed] [Google Scholar] 79. Onken B и Driscoll M, метформин вызывает состояние, подобное диетическому ограничению, и реакцию на окислительный стресс, чтобы продлить здоровье C. elegans через AMPK, LKB1 и SKN-1. PLoS One, 2010 г.
5 (1): с. e8758. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Ким HJ и др., Метформин снижает риск рака у пациентов с диабетом 2 типа: анализ, основанный на когорте Корейской национальной программы по диабету. Медицина (Балтимор), 2018.97 (8): с. e0036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Johnson SC, Rabinovitch PS и Kaeberlein M, mTOR является ключевым модулятором старения и возрастных заболеваний. Природа, 2013.
493 (7432): с. 338–45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82. Kalender A и др., Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом. Cell Metab, 2010.
11 (5): с. 390–401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Ву Л. и др., Древний унифицированный механизм ингибирования роста метформина у C.elegans и Рак. Cell, 2016.
167 (7): с. 1705–1718
e13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Механистическая статья, показывающая, что метформин увеличивает продолжительность жизни и подавляет рост раковых клеток, изменяя функцию митохондрий, mTOR и ядерно-цитоплазматический транспорт через комплекс ядерных пор.84. Кастильо-Куан Дж. И. и Блэквелл Т. К., Метформин: сдерживание ядерно-цитоплазматического челночного перемещения для борьбы с раком и старением. Cell, 2016.
167 (7): с. 1670–1671. [PubMed] [Google Scholar] 85. D’Angelo MA и др., Зависимое от возраста разрушение комплексов ядерных пор вызывает потерю ядерной целостности в постмитотических клетках. Cell, 2009.
136 (2): с. 284–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 86. Cabreiro F и др., Метформин замедляет старение C. elegans, изменяя метаболизм фолиевой кислоты и метионина в микробах. Cell, 2013.
153 (1): с. 228–39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Long DE и др., Метформин для повышения эффективности силовых тренировок у пожилых людей (MASTERS): протокол рандомизированного контролируемого исследования.Испытания, 2017.
18 (1): с. 192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89. Li Y и др., Метформин при неалкогольной жировой болезни печени: систематический обзор и метаанализ. Биомед Реп, 2013.
1 (1): с. 57–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Чаласани Н. и др., Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: Практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Гепатология, 2018.
67 (1): с. 328–357. [PubMed] [Google Scholar]
* Руководящий документ Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) по ведению неалкогольной жировой болезни печени.91. Лаврентаки А. и др. Механизмы заболевания: эндокринология обструктивного апноэ во сне. Eur J Endocrinol, 2018. [PubMed] [Google Scholar] 93. Бондс Д.Э. и др., Риск перелома у женщин с диабетом 2 типа: обсервационное исследование инициативы по охране здоровья женщин. J Clin Endocrinol Metab, 2006.
91 (9): с. 3404–10. [PubMed] [Google Scholar] 94. de L II и др., Минеральная плотность костей и риск переломов при сахарном диабете 2 типа: Роттердамское исследование. Остеопорос Инт, 2005.
16 (12): с. 1713–20. [PubMed] [Google Scholar] 95.Джеябалан Дж. И др. Противодиабетический препарат метформин не влияет на костную массу in vivo или на заживление переломов. Osteoporos Int, 2013.
24 (10): с. 2659–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 96. Nordklint AK и др., Эффект метформина по сравнению с плацебо в сочетании с аналогами инсулина на минеральную плотность костной ткани и балл трабекулярной кости у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Osteoporos Int, 2018.
29 (11): с. 2517–2526. [PubMed] [Google Scholar] 97.Шварц А.В., Диабет, костные и сахароснижающие агенты: клинические результаты. Диабетология, 2017.
60 (7): с. 1170–1179. [PubMed] [Google Scholar] 98. Блиддал Х., Лидс А.Р. и Кристенсен Р. Остеоартрит, ожирение и потеря веса: доказательства, гипотезы и горизонты — обзорный обзор. Obes Rev, 2014.
15 (7): с. 578–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99. Lu CH и др., Комбинация ингибитора ЦОГ-2 и метформина снижает частоту замены суставов при остеоартрите с диабетом: общенациональное ретроспективное исследование с сопоставимой когортой, проведенное на Тайване.PLoS One, 2018.
13 (1): с. e01. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Чен Д. и др., Метформин защищает от апоптоза и старения в клетках пульпозного ядра и облегчает дегенерацию диска in vivo. Смерть клетки, 2016.
7 (10): с. e2441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Lu DY и др., Использование метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа связано со снижением риска тромбоза глубоких вен: это нерандомизированное когортное исследование с подбором пар. BMC Cardiovasc Disord, 2014.14: стр. 187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Xin G и др., Метформин уникальным образом предотвращает тромбоз, ингибируя активацию тромбоцитов и высвобождение мтДНК. Научный представитель, 2016.
6: стр. 36222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Механизмы ожирения и потери веса у человека
Curr Obes Rep. Автор рукопись; доступно в PMC 2020 1 июня.
Опубликован в окончательной редакции как:
PMCID: PMC6520185
NIHMSID: NIHMS1524004
Департамент медицины, Диабетическое отделение, Эндокринное отделение и Центр геномной медицины, Массачусетская больница общего профиля
Медицинский факультет Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс 02114, США
Широкий институт Гарварда и Массачусетского технологического института, Кембридж, Массачусетс 02142, США
Адрес: Эндокринное отделение, Департамент медицины, Центр геномной медицины, Массачусетс, генерал Госпиталь, 185 Кембридж-стрит, CPZN6224, Бостон, Массачусетс 02114, тел .: 617-724-5897, факс: 888-255-4980
. Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна в Curr Obes Rep. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.
Abstract
Цель обзора:
Метформин имеет множество преимуществ для здоровья, помимо его антигипергликемических свойств. Цель этой рукописи — рассмотреть механизмы, лежащие в основе воздействия метформина на ожирение.
Недавние исследования:
Метформин является терапией первой линии при диабете 2 типа. Крупные когортные исследования показали, что терапия метформином помогает похудеть. Традиционно считалось, что в основе этого эффекта лежат метаболические последствия, включая снижение глюконеогенеза в печени и снижение выработки инсулина.Новые данные свидетельствуют о том, что связанная с метформином потеря веса происходит из-за модуляции гипоталамических центров регуляции аппетита, изменения микробиома кишечника и устранения последствий старения. Метформин также изучается для лечения таких последствий ожирения, как стеатоз печени, обструктивное апноэ во сне и остеоартрит.
Резюме:
Множественные механизмы лежат в основе воздействия метформина на снижение веса и укрепление здоровья. Дальнейшее изучение этих путей может быть важным для определения новых фармакологических мишеней ожирения и других метаболических заболеваний, связанных со старением.
Ключевые слова: Метформин, ожирение, потеря веса, регуляция аппетита, диабет 2 типа, старение
Введение
Гуанидин, содержащий экстракты из Galega officinalis , французской сирени, были использованы для их антидиабетических и антигипертензивных средств. , и антивозрастные свойства, восходящие к средневековью [1,2]. В начале 20-го и годов были синтезированы соединения, родственные активным веществам французской сирени, члены семейства бигуанидов противодиабетических средств, такие как фенформин, буформин и метформин [3].Вскоре после этого, в 1920-х годах, и в значительной степени случайно, было отмечено, что бигуаниды обладают антидиабетическими свойствами. Эти три бигуанида были впоследствии изучены на людях и одобрены для использования при диабете в Европе в 1950-х годах [4]. Хотя фенформин и буформин были удалены с рынка в 1970-х годах из-за возникновения лактоацидоза и последующей смертности, использование метформина расширилось, получив одобрение в Канаде в 1970-х годах и в США в 1994 году. при лечении сахарного диабета 2 типа (СД2).Благодаря отличной переносимости, профилю безопасности, эффективности и отсутствию гипогликемии, в настоящее время он считается препаратом первой линии в лечении СД2 в сочетании с изменением образа жизни [5]. Интересно, что в последние годы из эпидемиологических и доклинических исследований стало ясно, что метформин оказывает благоприятное воздействие, помимо его воздействия на гликемию. В частности, было показано, что он снижает массу тела, снижает заболеваемость и смертность от рака, а также увеличивает продолжительность жизни. Эти эффекты сделали метформин привлекательной возможностью для исследования заболеваний, связанных с ожирением и старением.В этом обзоре исследуется взаимосвязь между метформином и лечением ожирения.
Метформин и потеря веса
Первоначальные исследования кардиометаболических эффектов метформина во время его одобрения FDA показали умеренное влияние на вес [6]. Группа исследования метформина показала статистически значимое снижение на 3,8 кг в группе метформина по сравнению с отсутствием значительного изменения в группе сульфонилмочевины на 29 неделе [4]. Проспективное исследование диабета в Соединенном Королевстве (UKPDS) показало нейтральный по весу статус метформина по сравнению с глибенкламидом, сульфонилмочевиной, которая стимулировала набор веса [7].Кан и др. показали, что пациенты с диабетом, получавшие метформин, потеряли 2,7 кг в течение 4-летнего периода, а росиглитазон и глибурид показали прибавку в весе на 4,8 кг и 1,6 кг соответственно [8]. Мета-анализ сравнительных исследований между различными препаратами показал, что по сравнению с сульфонилмочевиной метформин показал значительные различия в конечной массе [9]. Однако эти мета-анализы не смогли показать статистически значимых отличий от плацебо.
Последующие более мелкие исследования изучали метформин с потерей веса в качестве основного результата и у пациентов без диабета.Как правило, эти исследования не обнаружили значительного снижения веса, хотя в основном они были небольшими (N <200) и непродолжительными, продолжавшимися от 1 месяца до 1 года [10]. Группа исследования BIGPRO изучала потерю веса при лечении метформином 850 мг два раза в сутки в течение 1 года и обнаружила потерю веса на 2 кг ( P <0,06) [11]. Паолиссо и др. обнаружили, что на гипокалорийной диете с метформином за 1 месяц снижение веса увеличилось на 2,8 кг по сравнению с плацебо [12]. Glueck et al. обследовал 31 пациента с ожирением без диабета на 2.55 г метформина в день и обнаружил статистически значимое среднее снижение веса на 13 фунтов. более 28 недель [13]. Другие небольшие исследования, проведенные в конце 1990-х и начале 2000-х годов, не показали статистически значимых различий в весе по сравнению с плацебо [14].
Крупнейшим исследованием, показывающим преимущества метформина в отношении веса, является исследование по профилактике диабета (DPP). DPP изучил профилактическое влияние метформина на метаболические параметры у лиц с высоким риском СД2. Он показал, что начало приема метформина снизило частоту диабета на 31% за 3-летний период у этих пациентов из группы высокого риска.В последующих исследованиях изучалось влияние на вес и окружность талии. Пациенты, рандомизированные для приема метформина, потеряли в среднем 2,1 кг веса. Степень изменения веса была тесно связана с соблюдением режима лечения, при этом пациенты с высокой приверженностью испытывали в среднем снижение массы тела на 3,5% и низкую приверженность, связанную с невральным статусом веса, в течение 2 лет наблюдения [15]. Снижение веса сохранялось в течение длительного периода наблюдения в течение 10 лет в группе с высокой приверженностью. Окружность талии также повлияла на уменьшение окружности веса, связанное со степенью приверженности [15].DDP показал, что потеря веса, связанная с метформином, была устойчивой и безопасной, за исключением легких побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но сильно зависела от степени приверженности участников.
Из-за незначительных и непостоянных эффектов потери веса FDA не одобрило метформин в качестве средства для похудания. Практическое руководство эндокринного общества по фармакологии ожирения 2015 г. не рекомендует использовать метформин в качестве монотерапии для пациентов с ожирением без метаболических осложнений, таких как диабет [16].В рекомендациях AACE / ACE по лечению ожирения от 2016 г. рекомендуется использовать метформин у пациентов с ожирением с признаками преддиабета или непереносимости инсулина, которые не поддаются лечению препаратами для образа жизни или другими препаратами от ожирения (степень A; BEL 1) [17]. Текущее использование метформина в качестве средства исключительно для похудания остается не по назначению, но часто применяется у пациентов с высоким риском метаболических осложнений и которые не переносят другие вмешательства.
Метформин и профилактика веса
Метформин был исследован при множественных заболеваниях в качестве средства предотвращения набора веса.Одна из областей, в которой наблюдается набор веса, вызванный приемом лекарств, — это лечение психозов и расстройств настроения. Атипичные антипсихотические средства связаны со снижением риска экстрапирамидных проявлений, однако часто вызывают метаболические осложнения, включая увеличение веса и гипергликемию. Многочисленные исследования изучали, предотвращает ли начало приема метформина увеличение веса, связанное с приемом антипсихотических препаратов. Недавний мета-анализ 12 исследований с участием 743 пациентов, получавших метформин и атипичные антипсихотические препараты, показал значительное снижение ИМТ и инсулинорезистентности, но не уровня сахара в крови натощак [18].
Для лечения более поздних стадий СД2 используется инсулин, способствующий ожирению как из-за его анаболического действия на накопление липидов, так и из-за компенсаторного приема пищи для предотвращения эпизодов гипогликемии [19]. В исследовании HOME было показано, что прием метформина после начала инсулиновой терапии предотвращает увеличение веса, вызванное инсулином, по сравнению с его прекращением и заменой инсулина на его место [20].
Клеточные мишени метформина при диабете
Учитывая безопасность и переносимость метформина, а также его многочисленные преимущества для здоровья, много внимания было уделено выяснению механизма его действия.Наиболее классические эффекты метформина при диабете объясняются его способностью снижать выработку глюкозы в печени [21, 22]. Большая часть, но не вся литература предполагает, что механизмы, с помощью которых метформин снижает выработку глюкозы в печени, связаны с его модуляцией митохондриальной энергетики и окислительно-восстановительного потенциала. Метформин ингибирует комплекс I электронной транспортной цепи, снижая выработку митохондриального аденозинтрифосфата (АТФ) [23]. Однако есть некоторые разногласия по поводу того, имеет ли этот эффект значение при достижимых концентрациях метформина у людей in vivo [24].Тем не менее, соотношение АТФ и его метаболитов аденозиндифосфат и монофосфат (АДФ и АМФ) считается одним из потенциальных механизмов, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы в печени. Одним из следствий этого повышенного соотношения АМФ: АТФ является активация АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK), ингибитора липогенеза и глюконеогенеза в печени [25, 26]. Однако модели на животных предполагают, что AMPK является незаменимым для антигипергликемических эффектов метформина, поскольку животные со специфической для печени генетической делецией AMPK или его вышестоящей киназы печеночной киназы B1 (Lkb1) по-прежнему способны снижать глюконеогенез в печени в ответ на метформин [27, 28].Было выдвинуто множество альтернативных объяснений, которые не включают AMPK, включая AMP-опосредованные изменения в активности аденилатциклазы и концентрации цАМФ, прямое аллостерическое ингибирование глюконеогенных ферментов и модуляцию окислительно-восстановительного потенциала печени за счет изменений в глицерин-фосфатном шаттле [29–31 ]. Таким образом, хотя роль AMPK в метаболизме печени остается спорной, было обнаружено, что AMPK является важным сенсором глобальной энергии как в печени, так и в центральной нервной системе (ЦНС).Ниже мы обсудим потенциальную способность ЦНС AMPK модулировать влияние метформина на аппетит.
Метформин и аппетит
Текущие данные свидетельствуют о том, что изменение веса, связанное с метформином, с большей вероятностью связано с уменьшением потребления калорий по сравнению с увеличением расхода энергии. Метформин влияет на регуляцию аппетита как прямо, так и косвенно из-за его побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Исследования, подтверждающие эти выводы, обсуждаются ниже ().
Механизмы влияния метформина на ожирение, аппетит и потерю веса.ЦНС: центральная нервная система, AgRP: родственный агути пептид, AMPK: AMP-активированная протеинкиназа, NTS: солитарное ядро тракта, SCFA: короткоцепочечные жирные кислоты, GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1, PYY: пептид YY.
Первоначальные исследования изучали влияние метформина на прием пищи. Ли и др. провели анализ аппетита у пациентов с диабетом и обнаружили, что метформин имеет дозозависимый эффект от потребляемого количества [32]. В том же исследовании 24-недельное двойное слепое лечение метформином вызывало потерю веса до 8 кг у пациентов с диабетом.Точно так же у пациентов с СД2, которые начали принимать инсулин, у тех, кто продолжал принимать метформин, наблюдался меньший набор веса, что объясняется снижением калорийности [19, 33]. Напротив, никаких изменений в расходе энергии не наблюдалось.
Механизмы подавления аппетита метформином еще не выяснены. Метаболический ацидоз при различных хронических болезненных состояниях, включая ХБП, связан с относительной анорексией и белковой недостаточностью [34]. Известно, что метформин индуцирует продукцию лактата за счет подавления комплекса I транспортной цепи электронов [35].Последующее снижение дыхательного потенциала митохондрий направляет глюкозу в сторону анаэробного дыхания, стимулируя выработку лактата, особенно после приема пищи [6, 36]. Легкий метаболический ацидоз, опосредованный лактатом, может, таким образом, вызывать некоторое подавление аппетита, опосредованное метформином [37–39].
Метформин может также влиять на аппетит через ось кишечник-мозг. Было показано, что метформин увеличивает секрецию инкретинового глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), способствующего снижению веса [40, 41], и пептида аноректического гормона YY (PYY) [42].Разработка метформина с отсроченным высвобождением дала возможность изучить эффекты метформина на кишечник. Используя эти составы с отсроченным высвобождением, Buse et al. обнаружили, что гликемические эффекты метформина могут быть реализованы без каких-либо изменений концентрации метформина в сыворотке, что позволяет предположить, что метформин оказывает свое влияние на глюкозу крови посредством местного воздействия на желудочно-кишечный тракт [43]. Предполагаемый дополнительный механизм, с помощью которого метформин может подавлять аппетит через действие в желудочно-кишечном тракте, включает изменение абсорбции желчных кислот через взаимодействие с рецептором фарнезоида X [41, 44].Считается, что изменение желчных кислот имеет вторичный эффект на секрецию нейропептидов, подавляющих аппетит, таких как GLP-1 и пептид YY [45].
Сообщалось об эффектах метформина на ЦНС, как прямых, так и косвенных. Было показано, что метформин играет важную роль в активации кишечных афферентов к Nucleus Tractus Solitarius (NTS) рецептором GLP-1 и PKA-зависимым образом через AMPK [46]. Функциональные МРТ-исследования показали, что метформин вызывает церебральные метаболические изменения у пациентов с СД2, у которых наблюдается снижение метаболизма в парагиппокампальной извилине, вентромедиальной префронтальной коре и веретенообразной извилине [47].Это области, связанные с семантической памятью и формированием вознаграждения, и они могут изменять отношения еды и вознаграждения [48, 49].
Сообщалось также о гипоталамических эффектах метформина. Было обнаружено, что интрацеребровентрикулярные (ICV) инъекции метформина снижают потребление пищи за счет снижения гипоталамической экспрессии орексигенного пептида нейропептида Y (NPY) у крыс [50]. Метформин ICV также предотвращает функцию экзогенного грелина по стимулированию аппетита за счет подавления механистической мишени рапамицина (mTOR) [51].Имеются данные о проницаемости гематоэнцефалического барьера для метформина, и метформин достигает концентраций в десятки микромолей в спинномозговой жидкости и некоторых областях мозга, включая гипоталамус, что дополнительно подтверждает возможность прямого воздействия на ЦНС [52, 53]. Фосфорилирование STAT3, которое проявляется после введения аноректического гормона лептина [54], активируется в нейронах гипоталамуса у тучных диабетических крыс при введении метформина [55]. Метформин также влияет на экспрессию рецептора лептина и снижает резистентность гипоталамуса к лептину [56, 57].
AMPK экспрессируется в регулирующих аппетит компонентах гипоталамуса, включая дугообразное ядро [58]. Это важно для функционирования нейронов Agouti-related Peptide (AgRP), поскольку делеция AMPK в этих нейронах приводит к фенотипу худой у мышей [59]. Таким образом, экспрессия AMPK связана с орексигенными фенотипами из-за стимуляции оси NPY-AgRP. Любопытно, что хотя метформин является известным активатором печеночной AMPK, было показано, что метформин подавляет гипоталамический AMPK in vitro и in vivo , что согласуется с его анорексигенным эффектом [60].В первичных культурах нейронов гипоталамуса крысы метформин ингибирует AMPK и предотвращает повышение экспрессии орексигенного NPY [60]. Это подчеркивает комплексное тканеспецифическое воздействие метформина на метаболизм и аппетит, которые в совокупности стимулируют потерю веса. Следует подчеркнуть, что значимость прямой метформин-опосредованной нейрональной активации AMPK для регуляции аппетита остается неясной из-за известных эффектов препарата на регуляторные сигналы аппетита, такие как инкретины, лептин и периферические метаболиты.
Метформин и желудочно-кишечный тракт
Как упоминалось выше, еще один потенциальный механизм, с помощью которого метформин может подавлять аппетит, — это через эффекты в желудочно-кишечном тракте. [61]. При пероральном применении метформин достигает максимальной концентрации в желудочно-кишечном тракте в энтероцитах [52]. Эти высокие уровни метформина были связаны с повышенным поглощением глюкозы энтероцитами [62]. Эта глюкоза утилизируется анаэробно, стимулируя местное производство лактата. Исследования биопсии показали увеличение продукции лактата при инфузиях метформина на модели крыс [63].Метаболические последствия выработки лактата в кишечнике могут вызывать некоторые желудочно-кишечные симптомы, связанные с метформином, включая диарею, вздутие живота и дискомфорт в желудочно-кишечном тракте. Это было проверено генетически. Dujic et al. исследовали полиморфизмы в транспортере органических катионов 1 (OCT1, главный транспортер, с помощью которого метформин захватывается энтероцитами и гепатоцитами) и вероятность непереносимости метформина [64]. Они обнаружили, что у людей с гомозиготными аллелями пониженной функции вероятность появления симптомов непереносимости метформина в 2 раза выше, вероятно, из-за повышенного накопления метформина в просвете кишечника [65].Концентрация серотонина в кишечнике также повышается при лечении метформином [66]. Авторы предположили, что избыточная местная секреция серотонина может вызывать некоторые симптомы непереносимости желудочно-кишечного тракта, связанные с метформином. Степень потери веса и ее связь с этими побочными эффектами неясны. Исследование DPP предполагает, что соблюдение режима лечения коррелирует с потерей веса, но еще предстоит определить, являются ли побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта предвестником эффективности метформина для похудания.
Исследования побочных эффектов также показали, что дисгевзия является частым побочным эффектом метформина [67].Недавние исследования показали, что переносчик органических катионов 3 (OCT3) участвует в концентрации метформина в слюнных железах [68]. Лекарственный, горький или металлический привкус из-за концентрации метформина в ротоглотке также может подавлять аппетит.
Метформин и микробиом
Считается, что накопление метформина в желудочно-кишечном тракте влияет не только на метаболизм эпителиальной щеточной каймы, но и на комплексное бактериальное сообщество кишечника.Было показано, что распределение микробной флоры различается между группами населения, страдающими ожирением, и группами, не страдающими ожирением, при этом множество факторов, как считается, играют как причинную, так и коррелятивную роль [69]. Было обнаружено, что множество обычных кишечных видов отрицательно коррелируют с фенотипом ожирения / метаболического синдрома [70]. Исследования показали, что введение Ackermansia улучшает метаболические фенотипы у мышей и что метформин увеличивает относительную численность Ackermansia .[71, 72]. Наполитано и др. выявили изменения относительной концентрации типов Bacteroides и Firmicutes при лечении метформином [41]. Одно различие, отмеченное в нескольких исследованиях, заключалось в уменьшении количества бактерий, производящих жирные кислоты с короткой цепью. (SCFAs). SCFAs, такие как ацетат и бутират, исследуются как важные сигнальные метаболиты, влияющие на глюконеогенез в печени и метаболизм жирных кислот. Считается, что увеличение SCFAs способствует снижению глюконеогенеза в печени, снижению высвобождения FFA из адипоцитов и подавлению аппетита через инкретиновую систему [73].Было обнаружено, что лечение метформином у крыс модулирует микробиоту кишечника и увеличивает метаболизм SCFA бактерий [74]. Кроме того, метформин-опосредованные сдвиги в кишечнике Lactobaclillus sp. , как было показано, снижает продукцию глюкозы в печени на модели СД2 на крысах путем восстановления нормальной чувствительности кишечника к глюкозе и экспрессии котранспортера глюкозы-1 натрия (SGLT1) [75]. Исследования на людях также показывают благоприятное влияние на микробиом. Недавнее двойное слепое рандомизированное контрольное исследование продемонстрировало, что добавление метформина значительно изменяет относительную численность множества бактериальных штаммов.Образцы стула были переданы мышам, которые показали улучшенные метаболические параметры после трансплантации стула, обработанного метформином, а также увеличили экспрессию бактериальных генов, связанных с метаболизмом SCFA [76]. Эти исследования предполагают захватывающую возможность того, что благоприятные эффекты метформина, включая влияние метформина на вес, могут быть продуктом модифицированного микробиома.
Метформин, ожирение и старение
Ожирение, хотя по сути является нарушением гомеостаза питательных веществ, также является болезнью старения, которая заметно увеличивается во всем мире с возрастом [77].При старении также часто встречается фенотип саркопенического ожирения, когда увеличение жировой массы сопровождается уменьшением безжировой массы тела [78]. Было обнаружено, что это относительно обычное явление, причем у некоторых пожилых людей распространенность достигает 15%. Антропометрические измерения ненадежны для определения этого типа ожирения и затрудняют выявление состояний эвтрофии по сравнению с ожирением. К сожалению, не существует средств, которые непосредственно нацелены на потерю мышечной массы и саркопеническое ожирение, а анаболическая терапия сосредоточена на физических упражнениях как на основном методе лечения.Однако метформин изучается как потенциальный инструмент для лечения последствий старения. Множественные исследования на моделях C. elegans и мышей показали увеличение продолжительности жизни и продолжительности здоровья (часть жизни человека, в которой они продуктивны и свободны от болезней) с помощью метформина [79]. Эпидемиологические исследования также показали снижение скорости развития рака, связанного со старением, у лиц, принимающих метформин [80]. Считается, что этим потенциальным эффектам способствуют несколько путей.Известно, что метформин подавляет функцию комплекса mTOR, повышенная активность которого механически связана со старением и множественными заболеваниями, связанными со старением [81, 82]. Wu et al. выяснили, что подавление mTOR опосредуется метформином через действие на транспорт через комплекс ядерных пор (NPC) [83, 84]. Подавление прохождения через NPC через действие метформина на митохондрии предотвращает несоответствующую активацию mTOR, вызванную возрастным увеличением транспорта ядерных пор, что, как было показано, является причиной старения [85].Еще одна работа в модельных системах предполагает, что метформин модулирует старение, влияя на активность AMPK или воздействуя на микробиом [79, 86].
У людей остается неясным, как метформин модулирует старение. В настоящее время проводятся испытания для изучения влияния метформина на мышечную массу и силу, и было предложено испытание для изучения влияния метформина на исходы, связанные со старением [87, 88]. Также остается возможность, поскольку повышенная передача сигналов инсулина / IGF-1 связана с прогерией, что способность метформина улучшать чувствительность к инсулину и снижать инсулиновую нагрузку на протяжении всей жизни является механистической связью с его способностью способствовать здоровому старению.
Метформин и последствия ожирения
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)
Метаболические эффекты бигуанидов на печень вызвали интерес к метформину как потенциальному терапевтическому средству от НАЖБП, проблемы, тесно связанной с эпидемией ожирения. Мета-анализы не смогли показать преимущества метформина в снижении фиброза печени или в снижении таких клинических параметров, как снижение уровней аминотрансферазы. Однако эти исследования были небольшими, разнородными и часто включали пациентов с диабетом [89].Также неясно, обусловлено ли временное воздействие на эти параметры первичным действием метформина на патогенез НАСГ или вторичными эффектами в результате снижения веса, аппетита и инсулинорезистентности. В рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) от 2018 г. не рекомендуется использовать метформин в качестве средства для лечения неалкогольной жировой болезни печени [90].
Обструктивное апноэ во сне (OSA)
OSA — частое осложнение ожирения [91].Метформин изучался посредством перекрестных и ретроспективных исследований его влияния на тяжесть СОАС. Его использование не было связано с изменением распространенности ОАС [92].
Метаболическое заболевание костей
Известно, что пациенты с ожирением имеют более низкую частоту переломов для данной минеральной плотности костной ткани, однако пациенты с диабетом имеют повышенный риск переломов [93, 94]. Метформин был оценен, чтобы увидеть, влияет ли он на метаболизм костной ткани in vitro . Добавление метформина, по-видимому, не увеличивает риск переломов у грызунов [95].Рандомизированные испытания не показали изменений МПК у пациентов с диабетом, получавших инсулин, по сравнению с инсулином и метформином [96]. Наблюдательные исследования не показали однозначного уменьшения числа переломов при применении метформина [97].
Остеоартрит
Остеоартрит — частое осложнение ожирения из-за высокой силы воздействия на суставы [98]. Когортные исследования не показали, что использование метформина связано со снижением распространенности остеоартрита. Проспективное обсервационное исследование, проведенное в Тайване, показало, что пациенты, которые использовали ингибиторы Цокс-2 и метформин по сравнению с одними только ингибиторами Цокс-2, с меньшей вероятностью получили замену сустава (HR 0.742) [99]. Неясно, опосредовано ли это воспалением, однако одно исследование отметило, что метформин защищает клетки пульпозного ядра и предотвращает дегенерацию диска [100].
Тромбоэмболия
Венозная тромбоэмболия — серьезное осложнение патологического ожирения из-за венозного застоя нижних конечностей, протромботических адипокинов, таких как лептин и резистин, и хронического воспаления [101]. Метформин снижает риск ТГВ в когортном исследовании на Тайване [102]. Возможная этиология этого явления включает ингибирование активации тромбоцитов и высвобождения мтДНК [103].
Выводы
Несмотря на превосходный профиль безопасности и переносимости, метформин остается сомнительным в качестве основного средства лечения ожирения и средства для похудания. Он может служить дополнительной терапией для тех пациентов, которые подвержены высокому риску метаболических осложнений или испытывают другие последствия ожирения. Его механистические эффекты на центральную передачу сигналов в гипоталамусе, секрецию инкретина и изменение микробиома кишечника создают привлекательные области исследований для определения новых целей для лечения ожирения.Долгосрочное влияние метформина на старение и саркопению еще предстоит выяснить, но они также могут дать важную информацию об оптимизации состава тела с возрастом. Между тем, метформин будет продолжать служить основным средством лечения СД2 и оказывать множество метаболических эффектов, выходящих за рамки гликемического контроля.
Благодарности
Мы хотим поблагодарить Скотта Лейтона за создание рисунка для этого обзора.
Финансирование: Эта работа была поддержана NIH R01AG058256, R01DK101522 и R01DK072041, премией исследователей MGH семьи Вайсманов и премией Гленна за исследования в области биологических механизмов старения (AS).AY поддерживается грантом на обучение эндокринологии MGH T32DK007028, финансируемым NIH-NIDDK.
Сноски
Конфликт интересов:
Армянин Ереван не сообщает об отсутствии конфликта интересов.
Александр Сукас не сообщает о конфликте интересов.
Соответствие и этические стандарты : Для этого обзора не было указано одобрение IRB
Информированное согласие по правам человека и правам животных: Эта статья не содержит исследований на животных или людях, выполненных автором.
Ссылки
Статьи, представляющие особый интерес, особенно недавно опубликованные, были выделены как:
* Важные
** Важные
2. Бейли К.Дж., Метформин: исторический обзор. Диабетология, 2017.
60 (9): с. 1566–1576. [PubMed] [Google Scholar] 3. J. W.E.a.B., Получение метилгуанидина и β-диметилгуанидина взаимодействием дициандиамида и хлоридов метиламмония и диметиламмония соответственно. J. Chem Soc Trans, 1922.121: стр. 1790–1794. [Google Scholar] 4. ДеФронцо Р.А. и Гудман А.М., Эффективность метформина у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Многоцентровая группа по изучению метформина. N Engl J Med, 1995.
333 (9): с. 541–9. [PubMed] [Google Scholar] 5. American Diabetes, A., Стандарты медицинской помощи при диабете-2019, сокращенные для поставщиков первичной медико-санитарной помощи. Clin Diabetes, 2019.
37 (1): с. 11–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Стумволл М. и др., Метаболические эффекты метформина при инсулиннезависимом сахарном диабете.N Engl J Med, 1995.
333 (9): с. 550–4. [PubMed] [Google Scholar] 7. Holman RR и др., 10-летнее наблюдение за интенсивным контролем уровня глюкозы при диабете 2 типа. N Engl J Med, 2008.
359 (15): с. 1577–89. [PubMed] [Google Scholar] 8. Кан С.Е. и др., Гликемическая стойкость монотерапии розиглитазоном, метформином или глибуридом. N Engl J Med, 2006.
355 (23): с. 2427–43. [PubMed] [Google Scholar] 9. Саенс А. и др., Монотерапия метформином при сахарном диабете 2 типа. Кокрановская база данных Syst Rev, 2005 (3): стр. CD002966.[PubMed] [Google Scholar] 10. Голай А, метформин и масса тела. Инт Дж. Обес (Лондон), 2008.
32 (1): с. 61–72. [PubMed] [Google Scholar] 11. Fontbonne A и др., Влияние метформина на метаболические нарушения, связанные с распределением жира в верхней части тела. Исследовательская группа BIGPRO. Уход за диабетом, 1996.
19 (9): с. 920–6. [PubMed] [Google Scholar] 12. Паолиссо Г. и др., Влияние метформина на потребление пищи у людей с ожирением. Eur J Clin Invest, 1998.
28 (6): с. 441–6. [PubMed] [Google Scholar] 13. Glueck CJ, et al.Метформин снижает вес, центростремительное ожирение, инсулин, лептин и холестерин липопротеинов низкой плотности у недиабетических субъектов с патологическим ожирением с индексом массы тела более 30. Метаболизм, 2001.
50 (7): с. 856–61. [PubMed] [Google Scholar] 14. Леври К.М. и др., Метформин как лечение избыточного веса и ожирения взрослых: систематический обзор. Энн Фам Мед, 2005.
3 (5): с. 457–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Исследование программы профилактики диабета, G., Долгосрочная безопасность, переносимость и потеря веса, связанная с метформином, в исследовании результатов программы профилактики диабета.Уход за диабетом, 2012.
35 (4): с. 731–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
** Крупнейшее и наиболее полное исследование, которое выявило стойкую потерю веса при лечении метформином. Apovian CM, et al., Фармакологическое лечение ожирения: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab, 2015.
100 (2): с. 342–62. [PubMed] [Google Scholar]
* Содержит самые последние рекомендации по фармакотерапии ожирения.17. Гарви В.Т. и др., Американская ассоциация клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов. Руководство по комплексной клинической практике по оказанию медицинской помощи пациентам с ожирением.Эндокр-Прак, 2016.
22
Приложение 3: с. 1–203. [PubMed] [Google Scholar] 18. де Сильва В.А. и др., Метформин в профилактике и лечении увеличения веса, вызванного антипсихотиками: систематический обзор и метаанализ. BMC Psychiatry, 2016.
16 (1): с. 341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Makimattila S, Nikkila K и Yki-Jarvinen H, Причины увеличения веса во время терапии инсулином с метформином и без него у пациентов с сахарным диабетом II типа. Диабетология, 1999.
42 (4): с. 406–12. [PubMed] [Google Scholar] 20.Кой А. и др. Долгосрочные эффекты метформина на метаболизм и микрососудистые и макрососудистые заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Arch Intern Med, 2009.
169 (6): с. 616–25. [PubMed] [Google Scholar] 21. Hundal RS и др., Механизм, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы при диабете 2 типа. Диабет, 2000.
49 (12): с. 2063–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Inzucchi SE и др., Эффективность и метаболические эффекты метформина и троглитазона при сахарном диабете II типа.N Engl J Med, 1998.
338 (13): с. 867–72. [PubMed] [Google Scholar] 23. Эль-Мир М.Ю. и др., Диметилбигуанид подавляет клеточное дыхание посредством непрямого воздействия, направленного на комплекс дыхательной цепи I. J Biol Chem, 2000.
275 (1): с. 223–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. He L и Wondisford FE, Действие метформина: концентрация имеет значение. Cell Metab, 2015.
21 (2): с. 159–162. [PubMed] [Google Scholar] 26. Shaw RJ и др., Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина.Наука, 2005.
310 (5754): с. 1642–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Foretz M и др., Метформин ингибирует глюконеогенез в печени у мышей независимо от пути LKB1 / AMPK за счет снижения энергетического состояния печени. Дж. Клин Инвест, 2010.
120 (7): с. 2355–69. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Миллер Р.А. и др., Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ. Природа, 2013.
494 (7436): с. 256–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30.Madiraju AK и др., Метформин подавляет глюконеогенез, ингибируя митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Природа, 2014.
510 (7506): с. 542–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Новый механизм, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы в печени, подавляя митохондриальный глицерин-фосфатный челнок, изменяя окислительно-восстановительный потенциал гепатоцеллюлярных клеток. Madiraju AK и др., Метформин ингибирует глюконеогенез посредством окислительно-восстановительного механизма in vivo. Нат Мед, 2018.
24 (9): с.1384–1394. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Lee A и Morley JE, метформин снижает потребление пищи и вызывает потерю веса у субъектов с ожирением и инсулинозависимым диабетом II типа. Obes Res, 1998.
6 (1): с. 47–53. [PubMed] [Google Scholar] 33. Yki-Jarvinen H, Nikkila K и Makimattila S, метформин предотвращает увеличение веса за счет снижения потребления пищи во время терапии инсулином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Наркотики, 1999.
58
Приложение 1: с. 53–4; обсуждение 75–82. [PubMed] [Google Scholar] 34.Калантар-Заде К. и др., Метаболический ацидоз и комплексный синдром недостаточности питания и воспаления при хронической почечной недостаточности. Семин Дайал, 2004.
17 (6): с. 455–65. [PubMed] [Google Scholar] 35. Оуэн М.Р., Доран Э. и Хейлстрап А.П., Доказательства того, что метформин оказывает свои антидиабетические эффекты за счет ингибирования комплекса 1 дыхательной цепи митохондрий. Биохим Дж, 2000.
348
Ч. 3: стр. 607–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Tokubuchi I, et al., Благоприятное влияние метформина на энергетический метаболизм и объем висцерального жира через возможный механизм окисления жирных кислот у людей и крыс.PLoS One, 2017.
12 (2): с. e0171293. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Ислам Х. и др., Возможное участие лактата и интерлейкина-6 в гормональной реакции, регулирующей аппетит, на интенсивную тренировку. J Appl Physiol (1985), 2017.
123 (3): с. 614–623. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Lam CK и др., Центральный метаболизм лактата регулирует потребление пищи. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2008.
295 (2): с. E491–6. [PubMed] [Google Scholar] 39. Чари М. и др., Активация центрального метаболизма лактата снижает выработку глюкозы при неконтролируемом диабете и инсулинорезистентности, вызванной диетой.Диабет, 2008.
57 (4): с. 836–40. [PubMed] [Google Scholar] 40. Mulherin AJ и др., Механизмы, лежащие в основе индуцированной метформином секреции глюкагоноподобного пептида-1 из L-клеток кишечника. Эндокринология, 2011.
152 (12): с. 4610–9. [PubMed] [Google Scholar] 41. Наполитано А. и др., Новая кишечная фармакология метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. PLoS One, 2014.
9 (7): с. e100778. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. DeFronzo RA и др., Метформин с отсроченным высвобождением один раз в сутки снижает уровень глюкозы в плазме и усиливает GLP-1 и PYY натощак и после приема пищи: результаты двух рандомизированных исследований.Диабетология, 2016.
59 (8): с. 1645–54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Бузе Дж. Б. и др., Первичный глюкозоснижающий эффект метформина проявляется в кишечнике, а не в кровообращении: результаты краткосрочных фармакокинетических исследований и 12-недельных исследований диапазона доз. Уход за диабетом, 2016.
39 (2): с. 198–205. [PubMed] [Google Scholar]
* Выявлено значение специфических для кишечника эффектов метформина. Эффекты метформина присутствовали даже при минимальном уровне в сыворотке крови. Lien F и др., Метформин нарушает гомеостаз желчных кислот через перекрестные помехи AMPK-FXR.Дж. Клин Инвест, 2014.
124 (3): с. 1037–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Kuhre RE и др., Желчные кислоты являются важными прямыми и косвенными регуляторами секреции гормонов, регулирующих аппетит и метаболизм, из кишечника и поджелудочной железы. Мол Метаб, 2018.
11: стр. 84–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Duca FA и др., Метформин активирует дуоденальный Ampk-зависимый путь к снижению продукции глюкозы в печени у крыс. Нат Мед, 2015.
21 (5): с. 506–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47.Хуанг Ю.К. и др. Влияние метформина на церебральные метаболические изменения у пациентов с диабетом 2 типа. ScientificWorldJournal, 2014. 2014: с. 694326. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. de Wit S и др., Дифференциальное вовлечение вентромедиальной префронтальной коры целенаправленного и привычного поведения в отношении картинок еды у людей. J Neurosci, 2009.
29 (36): с. 11330–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Huerta CI и др., Нейронные основы восприятия пищи: основанный на координатах метаанализ исследований нейровизуализации в различных модальностях.Ожирение (Серебряная весна), 2014.
22 (6): с. 1439–46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Duan Y и др., Метформин подавляет потребление пищи и экспрессию гена нейропептида Y в гипоталамусе. Neural Regen Res, 2013.
8 (25): с. 2379–88. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Выявлен гипоталамический механизм, с помощью которого метформин может подавлять аппетит.51. Stevanovic D, et al., Внутрицеребровентрикулярное введение метформина ингибирует грелин-индуцированную передачу сигналов гипоталамической AMP-киназы и прием пищи.Нейроэндокринология, 2012.
96 (1): с. 24–31. [PubMed] [Google Scholar] 52. Wilcock C и Bailey CJ, Накопление метформина тканями нормальной и диабетической мыши. Ксенобиотика, 1994.
24 (1): с. 49–57. [PubMed] [Google Scholar] 53. Лабузек К. и др., Количественное определение метформина методом ВЭЖХ в областях мозга, спинномозговой жидкости и плазме крыс, получавших липополисахарид. Pharmacol Rep, 2010.
62 (5): с. 956–65. [PubMed] [Google Scholar] 54. Vaisse C и др., Активация лептином Stat3 в гипоталамусе мышей дикого типа и ob / ob, но не мышей db / db.Нат Жене, 1996.
14 (1): с. 95–7. [PubMed] [Google Scholar] 55. Lv WS и др., Влияние метформина на потребление пищи и его потенциальная роль в регуляции гипоталамуса у крыс с ожирением и диабетом. Brain Res, 2012.
1444: с. 11–9. [PubMed] [Google Scholar] 56. Оберт Г. и др., Анорексигенные эффекты метформина включают увеличение экспрессии рецепторов лептина в гипоталамусе. Обмен веществ, 2011.
60 (3): с. 327–34. [PubMed] [Google Scholar] 57. Kim YW и др., Метформин восстанавливает чувствительность к лептину у тучных крыс с высоким содержанием жира и резистентностью к лептину.Диабет, 2006.
55 (3): с. 716–24. [PubMed] [Google Scholar] 58. Старк Р., Эшли С.Е. и Эндрюс З. Б., AMPK и нейроэндокринная регуляция аппетита и расхода энергии. Mol Cell Endocrinol, 2013.
366 (2): с. 215–23. [PubMed] [Google Scholar] 59. Claret M и др., AMPK важен для регуляции энергетического гомеостаза и восприятия глюкозы нейронами POMC и AgRP. Дж. Клин Инвест, 2007.
117 (8): с. 2325–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Chau-Van C и др., Метформин ингибирует активацию аденозин-5’-монофосфат-активируемой киназы и предотвращает повышение экспрессии нейропептида Y в культивируемых нейронах гипоталамуса.Эндокринология, 2007.
148 (2): с. 507–11. [PubMed] [Google Scholar]
* Изучен механизм действия метформина на нейроны гипоталамуса. Было показано, что в отличие от периферической AMPK, нейрональная AMPK подавляется метформином. Gontier E, et al., Высокое и типичное поглощение 18F-FDG кишечником у пациентов, получавших метформин. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008 г.
35 (1): с. 95–9. [PubMed] [Google Scholar] 63. Бейли CJ, Вилкок C и День C, Влияние метформина на метаболизм глюкозы в чревном ложе. Br J Pharmacol, 1992.105 (4): с. 1009–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Dujic T, et al., Варианты органического переносчика катионов 1 и желудочно-кишечные побочные эффекты метформина у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет Мед, 2016.
33 (4): с. 511–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Популяционное исследование, которое показало, что концентрация метформина в просвете кишечника влияет на риск возникновения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта от метформина.65. Dujic T. и др., Ассоциация переносчика органических катионов 1 с непереносимостью метформина при диабете 2 типа: исследование GoDARTS.Диабет, 2015.
64 (5): с. 1786–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Cubeddu LX и др., Влияние метформина на высвобождение 5-гидрокситриптамина (5-HT) в кишечнике и на рецепторы 5-HT3. Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol, 2000.
361 (1): с. 85–91. [PubMed] [Google Scholar] 68. Ли Н. и др. Вкус таблетки: переносчик органических катионов-3 (OCT3) опосредует накопление и секрецию метформина в слюнных железах. Журнал Биол Химия, 2014.
289 (39): с. 27055–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69.Марувада П. и др., Микробиом человека и ожирение: выход за рамки ассоциаций. Клеточный микроб-хозяин, 2017.
22 (5): с. 589–599. [PubMed] [Google Scholar] 70. Karlsson FH, et al., Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа, 2013.
498 (7452): с. 99–103. [PubMed] [Google Scholar] 71. Shin NR и др., Увеличение количества Akkermansia spp. Популяция, индуцированная лечением метформином, улучшает гомеостаз глюкозы у мышей с ожирением, вызванным диетой. Гут, 2014.
63 (5): с.727–35. [PubMed] [Google Scholar] 72. Кани П.Д. и де Вос В.М., Полезные микробы нового поколения: случай Akkermansia muciniphila. Front Microbiol, 2017.
8: с. 1765. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Моррисон Д. Д. и Престон Т. Образование короткоцепочечных жирных кислот кишечной микробиотой и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы, 2016.
7 (3): с. 189–200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Чжан X и др., Модуляция кишечной микробиоты берберином и метформином во время лечения ожирения у крыс, вызванного диетой с высоким содержанием жиров.Научный представитель, 2015.
5: стр. 14405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Бауэр П.В. и др., Метформин изменяет микробиоту верхнего тонкого кишечника, которая влияет на глюкозо-SGLT1-чувствительный глюкорегуляторный путь. Cell Metab, 2018.
27 (1): с. 101–117
e5. [PubMed] [Google Scholar] 76. Wu H, et al., Метформин изменяет микробиом кишечника людей с не получавшим лечения диабетом 2 типа, способствуя терапевтическому эффекту препарата. Нат Мед, 2017.
23 (7): с. 850–858. [PubMed] [Google Scholar]
* Изучено влияние метформина на микробиом.Исследования трансплантации показали, что метформин изменяет состав микробиома, что связано с улучшением метаболического статуса. Соавторы GBDO и др., Влияние избыточного веса и ожирения на здоровье в 195 странах за 25 лет. N Engl J Med, 2017.
377 (1): с. 13–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Бушар Д. Р., Дионн И. Дж. И Брошу М. Саркопения / ожирение и физические возможности у мужчин и женщин пожилого возраста: данные исследования «Питание как фактор успешного старения» (NuAge) — Квебекского лонгитюдного исследования.Ожирение (Серебряная весна), 2009.
17 (11): с. 2082–8. [PubMed] [Google Scholar] 79. Onken B и Driscoll M, метформин вызывает состояние, подобное диетическому ограничению, и реакцию на окислительный стресс, чтобы продлить здоровье C. elegans через AMPK, LKB1 и SKN-1. PLoS One, 2010 г.
5 (1): с. e8758. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Ким HJ и др., Метформин снижает риск рака у пациентов с диабетом 2 типа: анализ, основанный на когорте Корейской национальной программы по диабету. Медицина (Балтимор), 2018.97 (8): с. e0036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Johnson SC, Rabinovitch PS и Kaeberlein M, mTOR является ключевым модулятором старения и возрастных заболеваний. Природа, 2013.
493 (7432): с. 338–45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82. Kalender A и др., Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом. Cell Metab, 2010.
11 (5): с. 390–401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Ву Л. и др., Древний унифицированный механизм ингибирования роста метформина у C.elegans и Рак. Cell, 2016.
167 (7): с. 1705–1718
e13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Механистическая статья, показывающая, что метформин увеличивает продолжительность жизни и подавляет рост раковых клеток, изменяя функцию митохондрий, mTOR и ядерно-цитоплазматический транспорт через комплекс ядерных пор.84. Кастильо-Куан Дж. И. и Блэквелл Т. К., Метформин: сдерживание ядерно-цитоплазматического челночного перемещения для борьбы с раком и старением. Cell, 2016.
167 (7): с. 1670–1671. [PubMed] [Google Scholar] 85. D’Angelo MA и др., Зависимое от возраста разрушение комплексов ядерных пор вызывает потерю ядерной целостности в постмитотических клетках. Cell, 2009.
136 (2): с. 284–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 86. Cabreiro F и др., Метформин замедляет старение C. elegans, изменяя метаболизм фолиевой кислоты и метионина в микробах. Cell, 2013.
153 (1): с. 228–39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Long DE и др., Метформин для повышения эффективности силовых тренировок у пожилых людей (MASTERS): протокол рандомизированного контролируемого исследования.Испытания, 2017.
18 (1): с. 192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89. Li Y и др., Метформин при неалкогольной жировой болезни печени: систематический обзор и метаанализ. Биомед Реп, 2013.
1 (1): с. 57–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Чаласани Н. и др., Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: Практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Гепатология, 2018.
67 (1): с. 328–357. [PubMed] [Google Scholar]
* Руководящий документ Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) по ведению неалкогольной жировой болезни печени.91. Лаврентаки А. и др. Механизмы заболевания: эндокринология обструктивного апноэ во сне. Eur J Endocrinol, 2018. [PubMed] [Google Scholar] 93. Бондс Д.Э. и др., Риск перелома у женщин с диабетом 2 типа: обсервационное исследование инициативы по охране здоровья женщин. J Clin Endocrinol Metab, 2006.
91 (9): с. 3404–10. [PubMed] [Google Scholar] 94. de L II и др., Минеральная плотность костей и риск переломов при сахарном диабете 2 типа: Роттердамское исследование. Остеопорос Инт, 2005.
16 (12): с. 1713–20. [PubMed] [Google Scholar] 95.Джеябалан Дж. И др. Противодиабетический препарат метформин не влияет на костную массу in vivo или на заживление переломов. Osteoporos Int, 2013.
24 (10): с. 2659–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 96. Nordklint AK и др., Эффект метформина по сравнению с плацебо в сочетании с аналогами инсулина на минеральную плотность костной ткани и балл трабекулярной кости у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Osteoporos Int, 2018.
29 (11): с. 2517–2526. [PubMed] [Google Scholar] 97.Шварц А.В., Диабет, костные и сахароснижающие агенты: клинические результаты. Диабетология, 2017.
60 (7): с. 1170–1179. [PubMed] [Google Scholar] 98. Блиддал Х., Лидс А.Р. и Кристенсен Р. Остеоартрит, ожирение и потеря веса: доказательства, гипотезы и горизонты — обзорный обзор. Obes Rev, 2014.
15 (7): с. 578–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99. Lu CH и др., Комбинация ингибитора ЦОГ-2 и метформина снижает частоту замены суставов при остеоартрите с диабетом: общенациональное ретроспективное исследование с сопоставимой когортой, проведенное на Тайване.PLoS One, 2018.
13 (1): с. e01. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Чен Д. и др., Метформин защищает от апоптоза и старения в клетках пульпозного ядра и облегчает дегенерацию диска in vivo. Смерть клетки, 2016.
7 (10): с. e2441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Lu DY и др., Использование метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа связано со снижением риска тромбоза глубоких вен: это нерандомизированное когортное исследование с подбором пар. BMC Cardiovasc Disord, 2014.14: стр. 187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Xin G и др., Метформин уникальным образом предотвращает тромбоз, ингибируя активацию тромбоцитов и высвобождение мтДНК. Научный представитель, 2016.
6: стр. 36222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Механизмы ожирения и потери веса у человека
Curr Obes Rep. Автор рукопись; доступно в PMC 2020 1 июня.
Опубликован в окончательной редакции как:
PMCID: PMC6520185
NIHMSID: NIHMS1524004
Департамент медицины, Диабетическое отделение, Эндокринное отделение и Центр геномной медицины, Массачусетская больница общего профиля
Медицинский факультет Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс 02114, США
Широкий институт Гарварда и Массачусетского технологического института, Кембридж, Массачусетс 02142, США
Адрес: Эндокринное отделение, Департамент медицины, Центр геномной медицины, Массачусетс, генерал Госпиталь, 185 Кембридж-стрит, CPZN6224, Бостон, Массачусетс 02114, тел .: 617-724-5897, факс: 888-255-4980
. Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна в Curr Obes Rep. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.
Abstract
Цель обзора:
Метформин имеет множество преимуществ для здоровья, помимо его антигипергликемических свойств. Цель этой рукописи — рассмотреть механизмы, лежащие в основе воздействия метформина на ожирение.
Недавние исследования:
Метформин является терапией первой линии при диабете 2 типа. Крупные когортные исследования показали, что терапия метформином помогает похудеть. Традиционно считалось, что в основе этого эффекта лежат метаболические последствия, включая снижение глюконеогенеза в печени и снижение выработки инсулина.Новые данные свидетельствуют о том, что связанная с метформином потеря веса происходит из-за модуляции гипоталамических центров регуляции аппетита, изменения микробиома кишечника и устранения последствий старения. Метформин также изучается для лечения таких последствий ожирения, как стеатоз печени, обструктивное апноэ во сне и остеоартрит.
Резюме:
Множественные механизмы лежат в основе воздействия метформина на снижение веса и укрепление здоровья. Дальнейшее изучение этих путей может быть важным для определения новых фармакологических мишеней ожирения и других метаболических заболеваний, связанных со старением.
Ключевые слова: Метформин, ожирение, потеря веса, регуляция аппетита, диабет 2 типа, старение
Введение
Гуанидин, содержащий экстракты из Galega officinalis , французской сирени, были использованы для их антидиабетических и антигипертензивных средств. , и антивозрастные свойства, восходящие к средневековью [1,2]. В начале 20-го и годов были синтезированы соединения, родственные активным веществам французской сирени, члены семейства бигуанидов противодиабетических средств, такие как фенформин, буформин и метформин [3].Вскоре после этого, в 1920-х годах, и в значительной степени случайно, было отмечено, что бигуаниды обладают антидиабетическими свойствами. Эти три бигуанида были впоследствии изучены на людях и одобрены для использования при диабете в Европе в 1950-х годах [4]. Хотя фенформин и буформин были удалены с рынка в 1970-х годах из-за возникновения лактоацидоза и последующей смертности, использование метформина расширилось, получив одобрение в Канаде в 1970-х годах и в США в 1994 году. при лечении сахарного диабета 2 типа (СД2).Благодаря отличной переносимости, профилю безопасности, эффективности и отсутствию гипогликемии, в настоящее время он считается препаратом первой линии в лечении СД2 в сочетании с изменением образа жизни [5]. Интересно, что в последние годы из эпидемиологических и доклинических исследований стало ясно, что метформин оказывает благоприятное воздействие, помимо его воздействия на гликемию. В частности, было показано, что он снижает массу тела, снижает заболеваемость и смертность от рака, а также увеличивает продолжительность жизни. Эти эффекты сделали метформин привлекательной возможностью для исследования заболеваний, связанных с ожирением и старением.В этом обзоре исследуется взаимосвязь между метформином и лечением ожирения.
Метформин и потеря веса
Первоначальные исследования кардиометаболических эффектов метформина во время его одобрения FDA показали умеренное влияние на вес [6]. Группа исследования метформина показала статистически значимое снижение на 3,8 кг в группе метформина по сравнению с отсутствием значительного изменения в группе сульфонилмочевины на 29 неделе [4]. Проспективное исследование диабета в Соединенном Королевстве (UKPDS) показало нейтральный по весу статус метформина по сравнению с глибенкламидом, сульфонилмочевиной, которая стимулировала набор веса [7].Кан и др. показали, что пациенты с диабетом, получавшие метформин, потеряли 2,7 кг в течение 4-летнего периода, а росиглитазон и глибурид показали прибавку в весе на 4,8 кг и 1,6 кг соответственно [8]. Мета-анализ сравнительных исследований между различными препаратами показал, что по сравнению с сульфонилмочевиной метформин показал значительные различия в конечной массе [9]. Однако эти мета-анализы не смогли показать статистически значимых отличий от плацебо.
Последующие более мелкие исследования изучали метформин с потерей веса в качестве основного результата и у пациентов без диабета.Как правило, эти исследования не обнаружили значительного снижения веса, хотя в основном они были небольшими (N <200) и непродолжительными, продолжавшимися от 1 месяца до 1 года [10]. Группа исследования BIGPRO изучала потерю веса при лечении метформином 850 мг два раза в сутки в течение 1 года и обнаружила потерю веса на 2 кг ( P <0,06) [11]. Паолиссо и др. обнаружили, что на гипокалорийной диете с метформином за 1 месяц снижение веса увеличилось на 2,8 кг по сравнению с плацебо [12]. Glueck et al. обследовал 31 пациента с ожирением без диабета на 2.55 г метформина в день и обнаружил статистически значимое среднее снижение веса на 13 фунтов. более 28 недель [13]. Другие небольшие исследования, проведенные в конце 1990-х и начале 2000-х годов, не показали статистически значимых различий в весе по сравнению с плацебо [14].
Крупнейшим исследованием, показывающим преимущества метформина в отношении веса, является исследование по профилактике диабета (DPP). DPP изучил профилактическое влияние метформина на метаболические параметры у лиц с высоким риском СД2. Он показал, что начало приема метформина снизило частоту диабета на 31% за 3-летний период у этих пациентов из группы высокого риска.В последующих исследованиях изучалось влияние на вес и окружность талии. Пациенты, рандомизированные для приема метформина, потеряли в среднем 2,1 кг веса. Степень изменения веса была тесно связана с соблюдением режима лечения, при этом пациенты с высокой приверженностью испытывали в среднем снижение массы тела на 3,5% и низкую приверженность, связанную с невральным статусом веса, в течение 2 лет наблюдения [15]. Снижение веса сохранялось в течение длительного периода наблюдения в течение 10 лет в группе с высокой приверженностью. Окружность талии также повлияла на уменьшение окружности веса, связанное со степенью приверженности [15].DDP показал, что потеря веса, связанная с метформином, была устойчивой и безопасной, за исключением легких побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но сильно зависела от степени приверженности участников.
Из-за незначительных и непостоянных эффектов потери веса FDA не одобрило метформин в качестве средства для похудания. Практическое руководство эндокринного общества по фармакологии ожирения 2015 г. не рекомендует использовать метформин в качестве монотерапии для пациентов с ожирением без метаболических осложнений, таких как диабет [16].В рекомендациях AACE / ACE по лечению ожирения от 2016 г. рекомендуется использовать метформин у пациентов с ожирением с признаками преддиабета или непереносимости инсулина, которые не поддаются лечению препаратами для образа жизни или другими препаратами от ожирения (степень A; BEL 1) [17]. Текущее использование метформина в качестве средства исключительно для похудания остается не по назначению, но часто применяется у пациентов с высоким риском метаболических осложнений и которые не переносят другие вмешательства.
Метформин и профилактика веса
Метформин был исследован при множественных заболеваниях в качестве средства предотвращения набора веса.Одна из областей, в которой наблюдается набор веса, вызванный приемом лекарств, — это лечение психозов и расстройств настроения. Атипичные антипсихотические средства связаны со снижением риска экстрапирамидных проявлений, однако часто вызывают метаболические осложнения, включая увеличение веса и гипергликемию. Многочисленные исследования изучали, предотвращает ли начало приема метформина увеличение веса, связанное с приемом антипсихотических препаратов. Недавний мета-анализ 12 исследований с участием 743 пациентов, получавших метформин и атипичные антипсихотические препараты, показал значительное снижение ИМТ и инсулинорезистентности, но не уровня сахара в крови натощак [18].
Для лечения более поздних стадий СД2 используется инсулин, способствующий ожирению как из-за его анаболического действия на накопление липидов, так и из-за компенсаторного приема пищи для предотвращения эпизодов гипогликемии [19]. В исследовании HOME было показано, что прием метформина после начала инсулиновой терапии предотвращает увеличение веса, вызванное инсулином, по сравнению с его прекращением и заменой инсулина на его место [20].
Клеточные мишени метформина при диабете
Учитывая безопасность и переносимость метформина, а также его многочисленные преимущества для здоровья, много внимания было уделено выяснению механизма его действия.Наиболее классические эффекты метформина при диабете объясняются его способностью снижать выработку глюкозы в печени [21, 22]. Большая часть, но не вся литература предполагает, что механизмы, с помощью которых метформин снижает выработку глюкозы в печени, связаны с его модуляцией митохондриальной энергетики и окислительно-восстановительного потенциала. Метформин ингибирует комплекс I электронной транспортной цепи, снижая выработку митохондриального аденозинтрифосфата (АТФ) [23]. Однако есть некоторые разногласия по поводу того, имеет ли этот эффект значение при достижимых концентрациях метформина у людей in vivo [24].Тем не менее, соотношение АТФ и его метаболитов аденозиндифосфат и монофосфат (АДФ и АМФ) считается одним из потенциальных механизмов, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы в печени. Одним из следствий этого повышенного соотношения АМФ: АТФ является активация АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK), ингибитора липогенеза и глюконеогенеза в печени [25, 26]. Однако модели на животных предполагают, что AMPK является незаменимым для антигипергликемических эффектов метформина, поскольку животные со специфической для печени генетической делецией AMPK или его вышестоящей киназы печеночной киназы B1 (Lkb1) по-прежнему способны снижать глюконеогенез в печени в ответ на метформин [27, 28].Было выдвинуто множество альтернативных объяснений, которые не включают AMPK, включая AMP-опосредованные изменения в активности аденилатциклазы и концентрации цАМФ, прямое аллостерическое ингибирование глюконеогенных ферментов и модуляцию окислительно-восстановительного потенциала печени за счет изменений в глицерин-фосфатном шаттле [29–31 ]. Таким образом, хотя роль AMPK в метаболизме печени остается спорной, было обнаружено, что AMPK является важным сенсором глобальной энергии как в печени, так и в центральной нервной системе (ЦНС).Ниже мы обсудим потенциальную способность ЦНС AMPK модулировать влияние метформина на аппетит.
Метформин и аппетит
Текущие данные свидетельствуют о том, что изменение веса, связанное с метформином, с большей вероятностью связано с уменьшением потребления калорий по сравнению с увеличением расхода энергии. Метформин влияет на регуляцию аппетита как прямо, так и косвенно из-за его побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Исследования, подтверждающие эти выводы, обсуждаются ниже ().
Механизмы влияния метформина на ожирение, аппетит и потерю веса.ЦНС: центральная нервная система, AgRP: родственный агути пептид, AMPK: AMP-активированная протеинкиназа, NTS: солитарное ядро тракта, SCFA: короткоцепочечные жирные кислоты, GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1, PYY: пептид YY.
Первоначальные исследования изучали влияние метформина на прием пищи. Ли и др. провели анализ аппетита у пациентов с диабетом и обнаружили, что метформин имеет дозозависимый эффект от потребляемого количества [32]. В том же исследовании 24-недельное двойное слепое лечение метформином вызывало потерю веса до 8 кг у пациентов с диабетом.Точно так же у пациентов с СД2, которые начали принимать инсулин, у тех, кто продолжал принимать метформин, наблюдался меньший набор веса, что объясняется снижением калорийности [19, 33]. Напротив, никаких изменений в расходе энергии не наблюдалось.
Механизмы подавления аппетита метформином еще не выяснены. Метаболический ацидоз при различных хронических болезненных состояниях, включая ХБП, связан с относительной анорексией и белковой недостаточностью [34]. Известно, что метформин индуцирует продукцию лактата за счет подавления комплекса I транспортной цепи электронов [35].Последующее снижение дыхательного потенциала митохондрий направляет глюкозу в сторону анаэробного дыхания, стимулируя выработку лактата, особенно после приема пищи [6, 36]. Легкий метаболический ацидоз, опосредованный лактатом, может, таким образом, вызывать некоторое подавление аппетита, опосредованное метформином [37–39].
Метформин может также влиять на аппетит через ось кишечник-мозг. Было показано, что метформин увеличивает секрецию инкретинового глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), способствующего снижению веса [40, 41], и пептида аноректического гормона YY (PYY) [42].Разработка метформина с отсроченным высвобождением дала возможность изучить эффекты метформина на кишечник. Используя эти составы с отсроченным высвобождением, Buse et al. обнаружили, что гликемические эффекты метформина могут быть реализованы без каких-либо изменений концентрации метформина в сыворотке, что позволяет предположить, что метформин оказывает свое влияние на глюкозу крови посредством местного воздействия на желудочно-кишечный тракт [43]. Предполагаемый дополнительный механизм, с помощью которого метформин может подавлять аппетит через действие в желудочно-кишечном тракте, включает изменение абсорбции желчных кислот через взаимодействие с рецептором фарнезоида X [41, 44].Считается, что изменение желчных кислот имеет вторичный эффект на секрецию нейропептидов, подавляющих аппетит, таких как GLP-1 и пептид YY [45].
Сообщалось об эффектах метформина на ЦНС, как прямых, так и косвенных. Было показано, что метформин играет важную роль в активации кишечных афферентов к Nucleus Tractus Solitarius (NTS) рецептором GLP-1 и PKA-зависимым образом через AMPK [46]. Функциональные МРТ-исследования показали, что метформин вызывает церебральные метаболические изменения у пациентов с СД2, у которых наблюдается снижение метаболизма в парагиппокампальной извилине, вентромедиальной префронтальной коре и веретенообразной извилине [47].Это области, связанные с семантической памятью и формированием вознаграждения, и они могут изменять отношения еды и вознаграждения [48, 49].
Сообщалось также о гипоталамических эффектах метформина. Было обнаружено, что интрацеребровентрикулярные (ICV) инъекции метформина снижают потребление пищи за счет снижения гипоталамической экспрессии орексигенного пептида нейропептида Y (NPY) у крыс [50]. Метформин ICV также предотвращает функцию экзогенного грелина по стимулированию аппетита за счет подавления механистической мишени рапамицина (mTOR) [51].Имеются данные о проницаемости гематоэнцефалического барьера для метформина, и метформин достигает концентраций в десятки микромолей в спинномозговой жидкости и некоторых областях мозга, включая гипоталамус, что дополнительно подтверждает возможность прямого воздействия на ЦНС [52, 53]. Фосфорилирование STAT3, которое проявляется после введения аноректического гормона лептина [54], активируется в нейронах гипоталамуса у тучных диабетических крыс при введении метформина [55]. Метформин также влияет на экспрессию рецептора лептина и снижает резистентность гипоталамуса к лептину [56, 57].
AMPK экспрессируется в регулирующих аппетит компонентах гипоталамуса, включая дугообразное ядро [58]. Это важно для функционирования нейронов Agouti-related Peptide (AgRP), поскольку делеция AMPK в этих нейронах приводит к фенотипу худой у мышей [59]. Таким образом, экспрессия AMPK связана с орексигенными фенотипами из-за стимуляции оси NPY-AgRP. Любопытно, что хотя метформин является известным активатором печеночной AMPK, было показано, что метформин подавляет гипоталамический AMPK in vitro и in vivo , что согласуется с его анорексигенным эффектом [60].В первичных культурах нейронов гипоталамуса крысы метформин ингибирует AMPK и предотвращает повышение экспрессии орексигенного NPY [60]. Это подчеркивает комплексное тканеспецифическое воздействие метформина на метаболизм и аппетит, которые в совокупности стимулируют потерю веса. Следует подчеркнуть, что значимость прямой метформин-опосредованной нейрональной активации AMPK для регуляции аппетита остается неясной из-за известных эффектов препарата на регуляторные сигналы аппетита, такие как инкретины, лептин и периферические метаболиты.
Метформин и желудочно-кишечный тракт
Как упоминалось выше, еще один потенциальный механизм, с помощью которого метформин может подавлять аппетит, — это через эффекты в желудочно-кишечном тракте. [61]. При пероральном применении метформин достигает максимальной концентрации в желудочно-кишечном тракте в энтероцитах [52]. Эти высокие уровни метформина были связаны с повышенным поглощением глюкозы энтероцитами [62]. Эта глюкоза утилизируется анаэробно, стимулируя местное производство лактата. Исследования биопсии показали увеличение продукции лактата при инфузиях метформина на модели крыс [63].Метаболические последствия выработки лактата в кишечнике могут вызывать некоторые желудочно-кишечные симптомы, связанные с метформином, включая диарею, вздутие живота и дискомфорт в желудочно-кишечном тракте. Это было проверено генетически. Dujic et al. исследовали полиморфизмы в транспортере органических катионов 1 (OCT1, главный транспортер, с помощью которого метформин захватывается энтероцитами и гепатоцитами) и вероятность непереносимости метформина [64]. Они обнаружили, что у людей с гомозиготными аллелями пониженной функции вероятность появления симптомов непереносимости метформина в 2 раза выше, вероятно, из-за повышенного накопления метформина в просвете кишечника [65].Концентрация серотонина в кишечнике также повышается при лечении метформином [66]. Авторы предположили, что избыточная местная секреция серотонина может вызывать некоторые симптомы непереносимости желудочно-кишечного тракта, связанные с метформином. Степень потери веса и ее связь с этими побочными эффектами неясны. Исследование DPP предполагает, что соблюдение режима лечения коррелирует с потерей веса, но еще предстоит определить, являются ли побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта предвестником эффективности метформина для похудания.
Исследования побочных эффектов также показали, что дисгевзия является частым побочным эффектом метформина [67].Недавние исследования показали, что переносчик органических катионов 3 (OCT3) участвует в концентрации метформина в слюнных железах [68]. Лекарственный, горький или металлический привкус из-за концентрации метформина в ротоглотке также может подавлять аппетит.
Метформин и микробиом
Считается, что накопление метформина в желудочно-кишечном тракте влияет не только на метаболизм эпителиальной щеточной каймы, но и на комплексное бактериальное сообщество кишечника.Было показано, что распределение микробной флоры различается между группами населения, страдающими ожирением, и группами, не страдающими ожирением, при этом множество факторов, как считается, играют как причинную, так и коррелятивную роль [69]. Было обнаружено, что множество обычных кишечных видов отрицательно коррелируют с фенотипом ожирения / метаболического синдрома [70]. Исследования показали, что введение Ackermansia улучшает метаболические фенотипы у мышей и что метформин увеличивает относительную численность Ackermansia .[71, 72]. Наполитано и др. выявили изменения относительной концентрации типов Bacteroides и Firmicutes при лечении метформином [41]. Одно различие, отмеченное в нескольких исследованиях, заключалось в уменьшении количества бактерий, производящих жирные кислоты с короткой цепью. (SCFAs). SCFAs, такие как ацетат и бутират, исследуются как важные сигнальные метаболиты, влияющие на глюконеогенез в печени и метаболизм жирных кислот. Считается, что увеличение SCFAs способствует снижению глюконеогенеза в печени, снижению высвобождения FFA из адипоцитов и подавлению аппетита через инкретиновую систему [73].Было обнаружено, что лечение метформином у крыс модулирует микробиоту кишечника и увеличивает метаболизм SCFA бактерий [74]. Кроме того, метформин-опосредованные сдвиги в кишечнике Lactobaclillus sp. , как было показано, снижает продукцию глюкозы в печени на модели СД2 на крысах путем восстановления нормальной чувствительности кишечника к глюкозе и экспрессии котранспортера глюкозы-1 натрия (SGLT1) [75]. Исследования на людях также показывают благоприятное влияние на микробиом. Недавнее двойное слепое рандомизированное контрольное исследование продемонстрировало, что добавление метформина значительно изменяет относительную численность множества бактериальных штаммов.Образцы стула были переданы мышам, которые показали улучшенные метаболические параметры после трансплантации стула, обработанного метформином, а также увеличили экспрессию бактериальных генов, связанных с метаболизмом SCFA [76]. Эти исследования предполагают захватывающую возможность того, что благоприятные эффекты метформина, включая влияние метформина на вес, могут быть продуктом модифицированного микробиома.
Метформин, ожирение и старение
Ожирение, хотя по сути является нарушением гомеостаза питательных веществ, также является болезнью старения, которая заметно увеличивается во всем мире с возрастом [77].При старении также часто встречается фенотип саркопенического ожирения, когда увеличение жировой массы сопровождается уменьшением безжировой массы тела [78]. Было обнаружено, что это относительно обычное явление, причем у некоторых пожилых людей распространенность достигает 15%. Антропометрические измерения ненадежны для определения этого типа ожирения и затрудняют выявление состояний эвтрофии по сравнению с ожирением. К сожалению, не существует средств, которые непосредственно нацелены на потерю мышечной массы и саркопеническое ожирение, а анаболическая терапия сосредоточена на физических упражнениях как на основном методе лечения.Однако метформин изучается как потенциальный инструмент для лечения последствий старения. Множественные исследования на моделях C. elegans и мышей показали увеличение продолжительности жизни и продолжительности здоровья (часть жизни человека, в которой они продуктивны и свободны от болезней) с помощью метформина [79]. Эпидемиологические исследования также показали снижение скорости развития рака, связанного со старением, у лиц, принимающих метформин [80]. Считается, что этим потенциальным эффектам способствуют несколько путей.Известно, что метформин подавляет функцию комплекса mTOR, повышенная активность которого механически связана со старением и множественными заболеваниями, связанными со старением [81, 82]. Wu et al. выяснили, что подавление mTOR опосредуется метформином через действие на транспорт через комплекс ядерных пор (NPC) [83, 84]. Подавление прохождения через NPC через действие метформина на митохондрии предотвращает несоответствующую активацию mTOR, вызванную возрастным увеличением транспорта ядерных пор, что, как было показано, является причиной старения [85].Еще одна работа в модельных системах предполагает, что метформин модулирует старение, влияя на активность AMPK или воздействуя на микробиом [79, 86].
У людей остается неясным, как метформин модулирует старение. В настоящее время проводятся испытания для изучения влияния метформина на мышечную массу и силу, и было предложено испытание для изучения влияния метформина на исходы, связанные со старением [87, 88]. Также остается возможность, поскольку повышенная передача сигналов инсулина / IGF-1 связана с прогерией, что способность метформина улучшать чувствительность к инсулину и снижать инсулиновую нагрузку на протяжении всей жизни является механистической связью с его способностью способствовать здоровому старению.
Метформин и последствия ожирения
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)
Метаболические эффекты бигуанидов на печень вызвали интерес к метформину как потенциальному терапевтическому средству от НАЖБП, проблемы, тесно связанной с эпидемией ожирения. Мета-анализы не смогли показать преимущества метформина в снижении фиброза печени или в снижении таких клинических параметров, как снижение уровней аминотрансферазы. Однако эти исследования были небольшими, разнородными и часто включали пациентов с диабетом [89].Также неясно, обусловлено ли временное воздействие на эти параметры первичным действием метформина на патогенез НАСГ или вторичными эффектами в результате снижения веса, аппетита и инсулинорезистентности. В рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) от 2018 г. не рекомендуется использовать метформин в качестве средства для лечения неалкогольной жировой болезни печени [90].
Обструктивное апноэ во сне (OSA)
OSA — частое осложнение ожирения [91].Метформин изучался посредством перекрестных и ретроспективных исследований его влияния на тяжесть СОАС. Его использование не было связано с изменением распространенности ОАС [92].
Метаболическое заболевание костей
Известно, что пациенты с ожирением имеют более низкую частоту переломов для данной минеральной плотности костной ткани, однако пациенты с диабетом имеют повышенный риск переломов [93, 94]. Метформин был оценен, чтобы увидеть, влияет ли он на метаболизм костной ткани in vitro . Добавление метформина, по-видимому, не увеличивает риск переломов у грызунов [95].Рандомизированные испытания не показали изменений МПК у пациентов с диабетом, получавших инсулин, по сравнению с инсулином и метформином [96]. Наблюдательные исследования не показали однозначного уменьшения числа переломов при применении метформина [97].
Остеоартрит
Остеоартрит — частое осложнение ожирения из-за высокой силы воздействия на суставы [98]. Когортные исследования не показали, что использование метформина связано со снижением распространенности остеоартрита. Проспективное обсервационное исследование, проведенное в Тайване, показало, что пациенты, которые использовали ингибиторы Цокс-2 и метформин по сравнению с одними только ингибиторами Цокс-2, с меньшей вероятностью получили замену сустава (HR 0.742) [99]. Неясно, опосредовано ли это воспалением, однако одно исследование отметило, что метформин защищает клетки пульпозного ядра и предотвращает дегенерацию диска [100].
Тромбоэмболия
Венозная тромбоэмболия — серьезное осложнение патологического ожирения из-за венозного застоя нижних конечностей, протромботических адипокинов, таких как лептин и резистин, и хронического воспаления [101]. Метформин снижает риск ТГВ в когортном исследовании на Тайване [102]. Возможная этиология этого явления включает ингибирование активации тромбоцитов и высвобождения мтДНК [103].
Выводы
Несмотря на превосходный профиль безопасности и переносимости, метформин остается сомнительным в качестве основного средства лечения ожирения и средства для похудания. Он может служить дополнительной терапией для тех пациентов, которые подвержены высокому риску метаболических осложнений или испытывают другие последствия ожирения. Его механистические эффекты на центральную передачу сигналов в гипоталамусе, секрецию инкретина и изменение микробиома кишечника создают привлекательные области исследований для определения новых целей для лечения ожирения.Долгосрочное влияние метформина на старение и саркопению еще предстоит выяснить, но они также могут дать важную информацию об оптимизации состава тела с возрастом. Между тем, метформин будет продолжать служить основным средством лечения СД2 и оказывать множество метаболических эффектов, выходящих за рамки гликемического контроля.
Благодарности
Мы хотим поблагодарить Скотта Лейтона за создание рисунка для этого обзора.
Финансирование: Эта работа была поддержана NIH R01AG058256, R01DK101522 и R01DK072041, премией исследователей MGH семьи Вайсманов и премией Гленна за исследования в области биологических механизмов старения (AS).AY поддерживается грантом на обучение эндокринологии MGH T32DK007028, финансируемым NIH-NIDDK.
Сноски
Конфликт интересов:
Армянин Ереван не сообщает об отсутствии конфликта интересов.
Александр Сукас не сообщает о конфликте интересов.
Соответствие и этические стандарты : Для этого обзора не было указано одобрение IRB
Информированное согласие по правам человека и правам животных: Эта статья не содержит исследований на животных или людях, выполненных автором.
Ссылки
Статьи, представляющие особый интерес, особенно недавно опубликованные, были выделены как:
* Важные
** Важные
2. Бейли К.Дж., Метформин: исторический обзор. Диабетология, 2017.
60 (9): с. 1566–1576. [PubMed] [Google Scholar] 3. J. W.E.a.B., Получение метилгуанидина и β-диметилгуанидина взаимодействием дициандиамида и хлоридов метиламмония и диметиламмония соответственно. J. Chem Soc Trans, 1922.121: стр. 1790–1794. [Google Scholar] 4. ДеФронцо Р.А. и Гудман А.М., Эффективность метформина у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Многоцентровая группа по изучению метформина. N Engl J Med, 1995.
333 (9): с. 541–9. [PubMed] [Google Scholar] 5. American Diabetes, A., Стандарты медицинской помощи при диабете-2019, сокращенные для поставщиков первичной медико-санитарной помощи. Clin Diabetes, 2019.
37 (1): с. 11–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Стумволл М. и др., Метаболические эффекты метформина при инсулиннезависимом сахарном диабете.N Engl J Med, 1995.
333 (9): с. 550–4. [PubMed] [Google Scholar] 7. Holman RR и др., 10-летнее наблюдение за интенсивным контролем уровня глюкозы при диабете 2 типа. N Engl J Med, 2008.
359 (15): с. 1577–89. [PubMed] [Google Scholar] 8. Кан С.Е. и др., Гликемическая стойкость монотерапии розиглитазоном, метформином или глибуридом. N Engl J Med, 2006.
355 (23): с. 2427–43. [PubMed] [Google Scholar] 9. Саенс А. и др., Монотерапия метформином при сахарном диабете 2 типа. Кокрановская база данных Syst Rev, 2005 (3): стр. CD002966.[PubMed] [Google Scholar] 10. Голай А, метформин и масса тела. Инт Дж. Обес (Лондон), 2008.
32 (1): с. 61–72. [PubMed] [Google Scholar] 11. Fontbonne A и др., Влияние метформина на метаболические нарушения, связанные с распределением жира в верхней части тела. Исследовательская группа BIGPRO. Уход за диабетом, 1996.
19 (9): с. 920–6. [PubMed] [Google Scholar] 12. Паолиссо Г. и др., Влияние метформина на потребление пищи у людей с ожирением. Eur J Clin Invest, 1998.
28 (6): с. 441–6. [PubMed] [Google Scholar] 13. Glueck CJ, et al.Метформин снижает вес, центростремительное ожирение, инсулин, лептин и холестерин липопротеинов низкой плотности у недиабетических субъектов с патологическим ожирением с индексом массы тела более 30. Метаболизм, 2001.
50 (7): с. 856–61. [PubMed] [Google Scholar] 14. Леври К.М. и др., Метформин как лечение избыточного веса и ожирения взрослых: систематический обзор. Энн Фам Мед, 2005.
3 (5): с. 457–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Исследование программы профилактики диабета, G., Долгосрочная безопасность, переносимость и потеря веса, связанная с метформином, в исследовании результатов программы профилактики диабета.Уход за диабетом, 2012.
35 (4): с. 731–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
** Крупнейшее и наиболее полное исследование, которое выявило стойкую потерю веса при лечении метформином. Apovian CM, et al., Фармакологическое лечение ожирения: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab, 2015.
100 (2): с. 342–62. [PubMed] [Google Scholar]
* Содержит самые последние рекомендации по фармакотерапии ожирения.17. Гарви В.Т. и др., Американская ассоциация клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов. Руководство по комплексной клинической практике по оказанию медицинской помощи пациентам с ожирением.Эндокр-Прак, 2016.
22
Приложение 3: с. 1–203. [PubMed] [Google Scholar] 18. де Сильва В.А. и др., Метформин в профилактике и лечении увеличения веса, вызванного антипсихотиками: систематический обзор и метаанализ. BMC Psychiatry, 2016.
16 (1): с. 341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Makimattila S, Nikkila K и Yki-Jarvinen H, Причины увеличения веса во время терапии инсулином с метформином и без него у пациентов с сахарным диабетом II типа. Диабетология, 1999.
42 (4): с. 406–12. [PubMed] [Google Scholar] 20.Кой А. и др. Долгосрочные эффекты метформина на метаболизм и микрососудистые и макрососудистые заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Arch Intern Med, 2009.
169 (6): с. 616–25. [PubMed] [Google Scholar] 21. Hundal RS и др., Механизм, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы при диабете 2 типа. Диабет, 2000.
49 (12): с. 2063–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Inzucchi SE и др., Эффективность и метаболические эффекты метформина и троглитазона при сахарном диабете II типа.N Engl J Med, 1998.
338 (13): с. 867–72. [PubMed] [Google Scholar] 23. Эль-Мир М.Ю. и др., Диметилбигуанид подавляет клеточное дыхание посредством непрямого воздействия, направленного на комплекс дыхательной цепи I. J Biol Chem, 2000.
275 (1): с. 223–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. He L и Wondisford FE, Действие метформина: концентрация имеет значение. Cell Metab, 2015.
21 (2): с. 159–162. [PubMed] [Google Scholar] 26. Shaw RJ и др., Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина.Наука, 2005.
310 (5754): с. 1642–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Foretz M и др., Метформин ингибирует глюконеогенез в печени у мышей независимо от пути LKB1 / AMPK за счет снижения энергетического состояния печени. Дж. Клин Инвест, 2010.
120 (7): с. 2355–69. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Миллер Р.А. и др., Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ. Природа, 2013.
494 (7436): с. 256–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30.Madiraju AK и др., Метформин подавляет глюконеогенез, ингибируя митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Природа, 2014.
510 (7506): с. 542–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Новый механизм, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы в печени, подавляя митохондриальный глицерин-фосфатный челнок, изменяя окислительно-восстановительный потенциал гепатоцеллюлярных клеток. Madiraju AK и др., Метформин ингибирует глюконеогенез посредством окислительно-восстановительного механизма in vivo. Нат Мед, 2018.
24 (9): с.1384–1394. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Lee A и Morley JE, метформин снижает потребление пищи и вызывает потерю веса у субъектов с ожирением и инсулинозависимым диабетом II типа. Obes Res, 1998.
6 (1): с. 47–53. [PubMed] [Google Scholar] 33. Yki-Jarvinen H, Nikkila K и Makimattila S, метформин предотвращает увеличение веса за счет снижения потребления пищи во время терапии инсулином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Наркотики, 1999.
58
Приложение 1: с. 53–4; обсуждение 75–82. [PubMed] [Google Scholar] 34.Калантар-Заде К. и др., Метаболический ацидоз и комплексный синдром недостаточности питания и воспаления при хронической почечной недостаточности. Семин Дайал, 2004.
17 (6): с. 455–65. [PubMed] [Google Scholar] 35. Оуэн М.Р., Доран Э. и Хейлстрап А.П., Доказательства того, что метформин оказывает свои антидиабетические эффекты за счет ингибирования комплекса 1 дыхательной цепи митохондрий. Биохим Дж, 2000.
348
Ч. 3: стр. 607–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Tokubuchi I, et al., Благоприятное влияние метформина на энергетический метаболизм и объем висцерального жира через возможный механизм окисления жирных кислот у людей и крыс.PLoS One, 2017.
12 (2): с. e0171293. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Ислам Х. и др., Возможное участие лактата и интерлейкина-6 в гормональной реакции, регулирующей аппетит, на интенсивную тренировку. J Appl Physiol (1985), 2017.
123 (3): с. 614–623. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Lam CK и др., Центральный метаболизм лактата регулирует потребление пищи. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2008.
295 (2): с. E491–6. [PubMed] [Google Scholar] 39. Чари М. и др., Активация центрального метаболизма лактата снижает выработку глюкозы при неконтролируемом диабете и инсулинорезистентности, вызванной диетой.Диабет, 2008.
57 (4): с. 836–40. [PubMed] [Google Scholar] 40. Mulherin AJ и др., Механизмы, лежащие в основе индуцированной метформином секреции глюкагоноподобного пептида-1 из L-клеток кишечника. Эндокринология, 2011.
152 (12): с. 4610–9. [PubMed] [Google Scholar] 41. Наполитано А. и др., Новая кишечная фармакология метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. PLoS One, 2014.
9 (7): с. e100778. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. DeFronzo RA и др., Метформин с отсроченным высвобождением один раз в сутки снижает уровень глюкозы в плазме и усиливает GLP-1 и PYY натощак и после приема пищи: результаты двух рандомизированных исследований.Диабетология, 2016.
59 (8): с. 1645–54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Бузе Дж. Б. и др., Первичный глюкозоснижающий эффект метформина проявляется в кишечнике, а не в кровообращении: результаты краткосрочных фармакокинетических исследований и 12-недельных исследований диапазона доз. Уход за диабетом, 2016.
39 (2): с. 198–205. [PubMed] [Google Scholar]
* Выявлено значение специфических для кишечника эффектов метформина. Эффекты метформина присутствовали даже при минимальном уровне в сыворотке крови. Lien F и др., Метформин нарушает гомеостаз желчных кислот через перекрестные помехи AMPK-FXR.Дж. Клин Инвест, 2014.
124 (3): с. 1037–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Kuhre RE и др., Желчные кислоты являются важными прямыми и косвенными регуляторами секреции гормонов, регулирующих аппетит и метаболизм, из кишечника и поджелудочной железы. Мол Метаб, 2018.
11: стр. 84–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Duca FA и др., Метформин активирует дуоденальный Ampk-зависимый путь к снижению продукции глюкозы в печени у крыс. Нат Мед, 2015.
21 (5): с. 506–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47.Хуанг Ю.К. и др. Влияние метформина на церебральные метаболические изменения у пациентов с диабетом 2 типа. ScientificWorldJournal, 2014. 2014: с. 694326. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. de Wit S и др., Дифференциальное вовлечение вентромедиальной префронтальной коры целенаправленного и привычного поведения в отношении картинок еды у людей. J Neurosci, 2009.
29 (36): с. 11330–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Huerta CI и др., Нейронные основы восприятия пищи: основанный на координатах метаанализ исследований нейровизуализации в различных модальностях.Ожирение (Серебряная весна), 2014.
22 (6): с. 1439–46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Duan Y и др., Метформин подавляет потребление пищи и экспрессию гена нейропептида Y в гипоталамусе. Neural Regen Res, 2013.
8 (25): с. 2379–88. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Выявлен гипоталамический механизм, с помощью которого метформин может подавлять аппетит.51. Stevanovic D, et al., Внутрицеребровентрикулярное введение метформина ингибирует грелин-индуцированную передачу сигналов гипоталамической AMP-киназы и прием пищи.Нейроэндокринология, 2012.
96 (1): с. 24–31. [PubMed] [Google Scholar] 52. Wilcock C и Bailey CJ, Накопление метформина тканями нормальной и диабетической мыши. Ксенобиотика, 1994.
24 (1): с. 49–57. [PubMed] [Google Scholar] 53. Лабузек К. и др., Количественное определение метформина методом ВЭЖХ в областях мозга, спинномозговой жидкости и плазме крыс, получавших липополисахарид. Pharmacol Rep, 2010.
62 (5): с. 956–65. [PubMed] [Google Scholar] 54. Vaisse C и др., Активация лептином Stat3 в гипоталамусе мышей дикого типа и ob / ob, но не мышей db / db.Нат Жене, 1996.
14 (1): с. 95–7. [PubMed] [Google Scholar] 55. Lv WS и др., Влияние метформина на потребление пищи и его потенциальная роль в регуляции гипоталамуса у крыс с ожирением и диабетом. Brain Res, 2012.
1444: с. 11–9. [PubMed] [Google Scholar] 56. Оберт Г. и др., Анорексигенные эффекты метформина включают увеличение экспрессии рецепторов лептина в гипоталамусе. Обмен веществ, 2011.
60 (3): с. 327–34. [PubMed] [Google Scholar] 57. Kim YW и др., Метформин восстанавливает чувствительность к лептину у тучных крыс с высоким содержанием жира и резистентностью к лептину.Диабет, 2006.
55 (3): с. 716–24. [PubMed] [Google Scholar] 58. Старк Р., Эшли С.Е. и Эндрюс З. Б., AMPK и нейроэндокринная регуляция аппетита и расхода энергии. Mol Cell Endocrinol, 2013.
366 (2): с. 215–23. [PubMed] [Google Scholar] 59. Claret M и др., AMPK важен для регуляции энергетического гомеостаза и восприятия глюкозы нейронами POMC и AgRP. Дж. Клин Инвест, 2007.
117 (8): с. 2325–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Chau-Van C и др., Метформин ингибирует активацию аденозин-5’-монофосфат-активируемой киназы и предотвращает повышение экспрессии нейропептида Y в культивируемых нейронах гипоталамуса.Эндокринология, 2007.
148 (2): с. 507–11. [PubMed] [Google Scholar]
* Изучен механизм действия метформина на нейроны гипоталамуса. Было показано, что в отличие от периферической AMPK, нейрональная AMPK подавляется метформином. Gontier E, et al., Высокое и типичное поглощение 18F-FDG кишечником у пациентов, получавших метформин. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008 г.
35 (1): с. 95–9. [PubMed] [Google Scholar] 63. Бейли CJ, Вилкок C и День C, Влияние метформина на метаболизм глюкозы в чревном ложе. Br J Pharmacol, 1992.105 (4): с. 1009–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Dujic T, et al., Варианты органического переносчика катионов 1 и желудочно-кишечные побочные эффекты метформина у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет Мед, 2016.
33 (4): с. 511–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Популяционное исследование, которое показало, что концентрация метформина в просвете кишечника влияет на риск возникновения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта от метформина.65. Dujic T. и др., Ассоциация переносчика органических катионов 1 с непереносимостью метформина при диабете 2 типа: исследование GoDARTS.Диабет, 2015.
64 (5): с. 1786–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Cubeddu LX и др., Влияние метформина на высвобождение 5-гидрокситриптамина (5-HT) в кишечнике и на рецепторы 5-HT3. Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol, 2000.
361 (1): с. 85–91. [PubMed] [Google Scholar] 68. Ли Н. и др. Вкус таблетки: переносчик органических катионов-3 (OCT3) опосредует накопление и секрецию метформина в слюнных железах. Журнал Биол Химия, 2014.
289 (39): с. 27055–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69.Марувада П. и др., Микробиом человека и ожирение: выход за рамки ассоциаций. Клеточный микроб-хозяин, 2017.
22 (5): с. 589–599. [PubMed] [Google Scholar] 70. Karlsson FH, et al., Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа, 2013.
498 (7452): с. 99–103. [PubMed] [Google Scholar] 71. Shin NR и др., Увеличение количества Akkermansia spp. Популяция, индуцированная лечением метформином, улучшает гомеостаз глюкозы у мышей с ожирением, вызванным диетой. Гут, 2014.
63 (5): с.727–35. [PubMed] [Google Scholar] 72. Кани П.Д. и де Вос В.М., Полезные микробы нового поколения: случай Akkermansia muciniphila. Front Microbiol, 2017.
8: с. 1765. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Моррисон Д. Д. и Престон Т. Образование короткоцепочечных жирных кислот кишечной микробиотой и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы, 2016.
7 (3): с. 189–200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Чжан X и др., Модуляция кишечной микробиоты берберином и метформином во время лечения ожирения у крыс, вызванного диетой с высоким содержанием жиров.Научный представитель, 2015.
5: стр. 14405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Бауэр П.В. и др., Метформин изменяет микробиоту верхнего тонкого кишечника, которая влияет на глюкозо-SGLT1-чувствительный глюкорегуляторный путь. Cell Metab, 2018.
27 (1): с. 101–117
e5. [PubMed] [Google Scholar] 76. Wu H, et al., Метформин изменяет микробиом кишечника людей с не получавшим лечения диабетом 2 типа, способствуя терапевтическому эффекту препарата. Нат Мед, 2017.
23 (7): с. 850–858. [PubMed] [Google Scholar]
* Изучено влияние метформина на микробиом.Исследования трансплантации показали, что метформин изменяет состав микробиома, что связано с улучшением метаболического статуса. Соавторы GBDO и др., Влияние избыточного веса и ожирения на здоровье в 195 странах за 25 лет. N Engl J Med, 2017.
377 (1): с. 13–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Бушар Д. Р., Дионн И. Дж. И Брошу М. Саркопения / ожирение и физические возможности у мужчин и женщин пожилого возраста: данные исследования «Питание как фактор успешного старения» (NuAge) — Квебекского лонгитюдного исследования.Ожирение (Серебряная весна), 2009.
17 (11): с. 2082–8. [PubMed] [Google Scholar] 79. Onken B и Driscoll M, метформин вызывает состояние, подобное диетическому ограничению, и реакцию на окислительный стресс, чтобы продлить здоровье C. elegans через AMPK, LKB1 и SKN-1. PLoS One, 2010 г.
5 (1): с. e8758. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Ким HJ и др., Метформин снижает риск рака у пациентов с диабетом 2 типа: анализ, основанный на когорте Корейской национальной программы по диабету. Медицина (Балтимор), 2018.97 (8): с. e0036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Johnson SC, Rabinovitch PS и Kaeberlein M, mTOR является ключевым модулятором старения и возрастных заболеваний. Природа, 2013.
493 (7432): с. 338–45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82. Kalender A и др., Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом. Cell Metab, 2010.
11 (5): с. 390–401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Ву Л. и др., Древний унифицированный механизм ингибирования роста метформина у C.elegans и Рак. Cell, 2016.
167 (7): с. 1705–1718
e13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
* Механистическая статья, показывающая, что метформин увеличивает продолжительность жизни и подавляет рост раковых клеток, изменяя функцию митохондрий, mTOR и ядерно-цитоплазматический транспорт через комплекс ядерных пор.84. Кастильо-Куан Дж. И. и Блэквелл Т. К., Метформин: сдерживание ядерно-цитоплазматического челночного перемещения для борьбы с раком и старением. Cell, 2016.
167 (7): с. 1670–1671. [PubMed] [Google Scholar] 85. D’Angelo MA и др., Зависимое от возраста разрушение комплексов ядерных пор вызывает потерю ядерной целостности в постмитотических клетках. Cell, 2009.
136 (2): с. 284–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 86. Cabreiro F и др., Метформин замедляет старение C. elegans, изменяя метаболизм фолиевой кислоты и метионина в микробах. Cell, 2013.
153 (1): с. 228–39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Long DE и др., Метформин для повышения эффективности силовых тренировок у пожилых людей (MASTERS): протокол рандомизированного контролируемого исследования.Испытания, 2017.
18 (1): с. 192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89. Li Y и др., Метформин при неалкогольной жировой болезни печени: систематический обзор и метаанализ. Биомед Реп, 2013.
1 (1): с. 57–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Чаласани Н. и др., Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: Практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Гепатология, 2018.
67 (1): с. 328–357. [PubMed] [Google Scholar]
* Руководящий документ Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) по ведению неалкогольной жировой болезни печени.91. Лаврентаки А. и др. Механизмы заболевания: эндокринология обструктивного апноэ во сне. Eur J Endocrinol, 2018. [PubMed] [Google Scholar] 93. Бондс Д.Э. и др., Риск перелома у женщин с диабетом 2 типа: обсервационное исследование инициативы по охране здоровья женщин. J Clin Endocrinol Metab, 2006.
91 (9): с. 3404–10. [PubMed] [Google Scholar] 94. de L II и др., Минеральная плотность костей и риск переломов при сахарном диабете 2 типа: Роттердамское исследование. Остеопорос Инт, 2005.
16 (12): с. 1713–20. [PubMed] [Google Scholar] 95.Джеябалан Дж. И др. Противодиабетический препарат метформин не влияет на костную массу in vivo или на заживление переломов. Osteoporos Int, 2013.
24 (10): с. 2659–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 96. Nordklint AK и др., Эффект метформина по сравнению с плацебо в сочетании с аналогами инсулина на минеральную плотность костной ткани и балл трабекулярной кости у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Osteoporos Int, 2018.
29 (11): с. 2517–2526. [PubMed] [Google Scholar] 97.Шварц А.В., Диабет, костные и сахароснижающие агенты: клинические результаты. Диабетология, 2017.
60 (7): с. 1170–1179. [PubMed] [Google Scholar] 98. Блиддал Х., Лидс А.Р. и Кристенсен Р. Остеоартрит, ожирение и потеря веса: доказательства, гипотезы и горизонты — обзорный обзор. Obes Rev, 2014.
15 (7): с. 578–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99. Lu CH и др., Комбинация ингибитора ЦОГ-2 и метформина снижает частоту замены суставов при остеоартрите с диабетом: общенациональное ретроспективное исследование с сопоставимой когортой, проведенное на Тайване.PLoS One, 2018.
13 (1): с. e01. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Чен Д. и др., Метформин защищает от апоптоза и старения в клетках пульпозного ядра и облегчает дегенерацию диска in vivo. Смерть клетки, 2016.
7 (10): с. e2441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Lu DY и др., Использование метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа связано со снижением риска тромбоза глубоких вен: это нерандомизированное когортное исследование с подбором пар. BMC Cardiovasc Disord, 2014.14: стр. 187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Xin G и др., Метформин уникальным образом предотвращает тромбоз, ингибируя активацию тромбоцитов и высвобождение мтДНК. Научный представитель, 2016.
6: стр. 36222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Метформин для лечения ожирения у детей и подростков: систематический обзор
Abstract
ЦЕЛЬ Обобщить эффективность метформина в снижении ИМТ и кардиометаболического риска у детей с ожирением и подростков без диабета.
Дизайн и методы исследования Мы провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Были включены двойные слепые РКИ продолжительностью ≥6 месяцев с участием лиц с ожирением в возрасте ≤19 лет без диабета. Наши основные представляющие интерес результаты включают изменения ИМТ и показатели чувствительности к инсулину.
РЕЗУЛЬТАТЫ Пять испытаний соответствовали критериям включения ( n = 320 человек). По сравнению с плацебо метформин снизил ИМТ на 1.42 кг / м 2 (95% ДИ 0,83–2,02) и оценка модели гомеостаза инсулинорезистентности (HOMA-IR) на 2,01 (95% ДИ 0,75–3,26).
ВЫВОДЫ Метформин умеренно эффективен для снижения ИМТ и инсулинорезистентности у детей и подростков с гиперинсулинемическим ожирением в краткосрочной перспективе. Необходимы более масштабные и долгосрочные исследования в различных группах населения, чтобы установить его роль в лечении детей с избыточным весом.
Было показано, что метформин снижает прибавку в весе, гиперинсулинемию и гипергликемию у взрослых с диабетом 2 типа (1,2) и снижает прогрессирование от нарушения толерантности к глюкозе до диабета у людей без диабета (3).Эти преимущества привели к увеличению использования метформина у детей с ожирением и гиперинсулинемией. Тем не менее, ожирение не является официальным показанием для метформина в Великобритании или США, и его использование происходит быстрее, чем доказывается его польза. Мы провели систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), изучающих эффективность метформина в снижении ИМТ и кардиометаболического риска у детей с ожирением без диабета.
ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Мы провели поиск Ovid в MEDLINE, EMBASE, Кокрановском реестре контролируемых исследований, мета-реестре контролируемых исследований и ключевых журналах, опубликованных до декабря 2008 г. (таблицы 1 и 2 в онлайн-приложении доступны по адресу http: // care.diajournals.org/cgi/content/full/dc09-0258/DC1). Мы включили двойные слепые РКИ продолжительностью ≥6 месяцев с участием субъектов с ожирением в возрасте ≤19 лет без диабета и без вторичных или синдромальных причин ожирения. Основными интересующими результатами были ИМТ (вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах) и показатели чувствительности к инсулину. Вторичные результаты включали массу жира, артериальное давление, липиды натощак и побочные эффекты.
Если в трех или более исследованиях сообщалось об общем результате, эффект лечения изучали с помощью метаанализа (статистическое программное обеспечение Stata 10.1; StataCorp, College Station, TX), объединяя данные по окончании периода наблюдения для завершивших испытания. Была выбрана модель со случайными эффектами. Анализ чувствительности проводился с использованием моделей с фиксированными эффектами и по дозе метформина (1000 против 2000 мг), возрасту участников (12–19 против <12 лет), совместному вмешательству (метформин против метформина + совместное вмешательство), исходный ИМТ (средний ≥35 по сравнению с <35 кг / м 2 ), и исключая одно исследование, в котором сообщалось о более сильных эффектах лечения, чем в других исследованиях (4).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пять исследований, опубликованных в период с 2001 по 2008 год, соответствовали критериям включения (4–8). Это включало одно перекрестное испытание (5).
Три исследования были проведены в США (6–8) и по одному в Австралии (5) и Турции (4). Все испытания длились 6 месяцев с дозами метформина от 1000 до 2000 мг / день. В трех исследованиях использовались совместные вмешательства, связанные с образом жизни, в обеих группах исследования (4,7,8). Два исследования включали подростков (возраст 12–19 лет) (6,7), одно — детей младшего возраста (возраст 6–12 лет) (6), а другие — 9–18 лет.В исследованиях, проведенных в США и Австралии, большая часть участников (45–90%) была из этнических групп с высокой распространенностью метаболического синдрома (афроамериканцы, латиноамериканцы или азиаты). У всех участников была гиперинсулинемия или инсулинорезистентность. Размер выборки варьировался от 28 до 120 участников при рандомизации; Всего было 365 участников и 320 завершивших испытания. Средние показатели выбытия были 11% в группах метформина и 16% в группах плацебо.
В объединенном анализе метформин снизил ИМТ в среднем на 1.42 кг / м 2 (95% ДИ 0,83–2,02) по сравнению с плацебо (I 2 = 56,2%; n = 342) (рис. 1). Анализ чувствительности не выявил заметных различий по возрасту, дозе или исходному ИМТ. Когда результат выброса был исключен, метформин снизил ИМТ на 1,15 кг / м 2 (0,73–1,57, I 2 = 0%). Снижение инсулина натощак было больше в группах метформина, чем в группах плацебо, в трех исследованиях, но доказательства лечебного эффекта были слабыми (-5,30 мкЕд / мл [95% ДИ -11,96: 1.36], I 2 = 78,7%; n = 257) (4–7). Суммарное влияние метформина на оценку инсулинорезистентности модели гомеостаза (HOMA-IR) составило -2,01 (95% ДИ -3,26 до -0,75, I 2 = 49,5%; n = 234) (4,6,8 ) и −1,28 (от −2,55 до −0,21, I 2 = 0%), если турецкое исследование было исключено.
Рисунок 1
Лесной график, сравнивающий изменение ИМТ (кг / м 2 ) в группах метформина и плацебо.
Объединенное среднее влияние метформина на общий холестерин было -0.19 ммоль / л (95% ДИ от -0,38 до -0,01, I 2 = 0%; n = 234) (4,6,7). Анализы не предоставили убедительных доказательств влияния лечения на глюкозу натощак, холестерин ЛПВП, уровни триглицеридов или артериальное давление. Недостаточно данных, чтобы прокомментировать результаты исследования жировых отложений. Проблемы с желудочно-кишечным трактом были наиболее частым побочным эффектом (в 20–30%) и чаще встречались в группе метформина, чем в группах плацебо (разница рисков 10–14%) (6,7). Только один участник сообщил о желудочно-кишечных проблемах как о причине прекращения участия в исследовании (7).
ВЫВОДЫ
Наш метаанализ подтверждает положительное влияние метформина на исходы ожирения у детей и подростков с гиперинсулинемией. Лечение в течение 6 месяцев может быть эффективным в снижении ИМТ на 1,42 кг / м. 2 (эквивалентно 0,4 SD, основанное на SD для ИМТ у подростков из Великобритании и США) и по шкале HOMA-IR на 2,01 (∼0,6 SD) (9) . Использование метформина также было связано с небольшим снижением уровня общего холестерина (∼0,26 SD) (10), но это нескорректированные показатели, и невозможно определить, являются ли эффекты вторичными по отношению к снижению ИМТ и HOMA-IR или могут быть приписаны. к другим факторам.Насколько нам известно, влияние метформина на ИМТ у детей с ожирением без диабета было синтезировано только в одном опубликованном обзоре, основанном на трех исследованиях (11), которые не выявили эффекта лечения через 6 месяцев (-0,17 кг / м 2 [95 % ДИ от -0,62 до -0,28]).
Метформин может быть не таким эффективным, как поведенческие вмешательства в снижении ИМТ: метаанализ поведенческих вмешательств у тучных подростков показал эффект -3,04 кг / м. 2 (95% ДИ от -3,14 до -2,94) через 6 месяцев, который сохранялся через 12 месяцев наблюдения (12).По сравнению с лекарствами, лицензированными для лечения ожирения, метформин обладает умеренным эффектом: метаанализ РКИ показал эффект орлистата -0,76 кг / м 2 (от -1,07 до -0,44) и эффект сибутрамина -1,66 кг / м 2. 2 (от -1,89 до -1,43) через 6 месяцев (12).
Результаты этого обзора следует интерпретировать с осторожностью: исследования были краткосрочными и основывались на небольших выборках; участники были в основном из США, и большая часть была из этнических групп, которые, как известно, подвержены повышенному риску метаболических нарушений, что ограничивает возможность обобщения результатов; в исследованиях представлены нескорректированные показатели без анализа намерения лечить, что может иметь завышенные эффекты лечения.
Метформин может быть эффективным в краткосрочном снижении ИМТ и инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением и гиперинсулинемией. Чтобы установить роль метформина в терапии ожирения и кардиометаболического риска у молодых людей, необходимы более масштабные долгосрочные исследования с участием различных групп населения.
Благодарности
M.H.P. финансируется за счет стипендии Совета по экономическим и социальным исследованиям Великобритании
О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.
Данные были представлены в виде тезисов на 17-м Европейском конгрессе по ожирению (ECO 2009), Амстердам, Нидерланды, 6–9 мая 2009 г.
Мы благодарим авторов оригинальных исследований, которые предоставили дополнительные данные, которые позволили нам провести метаанализ. M.H.P. внес свой вклад в протокол, стратегию поиска, поиск литературы, выбор исследований, извлечение данных, синтез данных и написание рукописей. Р.В. и С.К. задумал обзор и внес свой вклад в протокол, отбор исследований и написание рукописи.K.J.W. внес свой вклад в протокол, стратегию поиска, извлечение данных и синтез данных. B.W. способствовал извлечению данных. Все авторы прокомментировали рукопись.
Сноски
-
Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы. Поэтому данная статья должна быть помечена как «реклама» в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.
-
- Поступила 16.02.2009.
- Принято 29 мая 2009 г.
-
Читатели могут использовать эту статью при условии, что произведение правильно процитировано, используется в образовательных целях, а не для получения прибыли, и если работа не изменена. Подробнее см. Http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/.
- © 2009 Американской диабетической ассоциации.
Эффективность и безопасность метформина для лечения избыточной массы тела и ожирения у подростков: обновленный систематический обзор и метаанализ — FullText — Obesity Facts 2012, Vol.5, № 5
Аннотация
Цель : Оценить эффективность и безопасность использования метформина у подростков с избыточным весом и ожирением без сопутствующих заболеваний. Методы : Мы провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических испытаний, опубликованных до июня 2011 года, сравнивая метформин с плацебо или другими вмешательствами. Нашими основными переменными были исходные изменения ИМТ и развитие побочных эффектов. Результаты : девять исследований (498 участников, средний возраст 14,2 года; средний ИМТ 36,4 кг / м 2 ) соответствовали критериям включения. Во всех исследованиях, кроме одного, метформин сочетался с модификацией образа жизни и сравнивался с плацебо в сочетании с изменениями образа жизни. Анализ показал, что метформин снижает средний ИМТ на 1,42 кг / м 2 2 (95% ДИ –2,18, 0,66), инсулин натощак на 9,9 мкЕд / мл (95% ДИ –13,8, –6,06) и индекс HOMA на –1,78 ( 95% ДИ –3,32, –0,23). Никаких изменений по другим параметрам не наблюдалось.Не было обнаружено статистических различий в частоте нежелательных явлений (33% метформина, 32% плацебо). Частота отмены из-за побочных эффектов в группах метформина и плацебо составила 2,7% и 2,5% соответственно. Выводы : Доступные данные показывают, что в краткосрочной перспективе введение метформина в дополнение к изменению образа жизни относительно эффективно для снижения ИМТ и гиперинсулинемии среди подростков с ожирением без сопутствующей заболеваемости и демонстрирует приемлемую картину безопасности.Тем не менее, его долгосрочные последствия неизвестны.
© 2012 S. Karger GmbH, Фрайбург
Введение
Огромное индивидуальное и социальное бремя подросткового избыточного веса и ожирения делает его одной из величайших проблем современного общественного здравоохранения и вызовом для всех систем здравоохранения [1,2]. Определяемый как ИМТ, равный или превышающий 85- или 95-й процентили и скорректированный с учетом возраста и пола [3], распространенность удвоилась или даже утроилась с 1970-х годов в большинстве промышленно развитых и многих развивающихся странах [1,2,3].
Помимо своего психосоциального воздействия и на качество жизни [4], ожирение в подростковом возрасте связано с метаболическими осложнениями [5] и приводит к значительному увеличению риска хронических сопутствующих заболеваний и преждевременной смерти [6,7]. Среди подростков с избыточной массой тела и ожирением 50–72% имеют пониженную чувствительность к инсулину [5], что определяет рост распространенности метаболического синдрома и диабета 2 типа не только в группах меньшинств, но и среди населения в целом [7].
Текущее стандартное лечение — это изменение образа жизни и, по сути, направлено на достижение двойной цели — сбалансированного питания и физических упражнений [8,9].Тем не менее, большинство терапевтических подходов не приводят к сколько-нибудь значительной устойчивой потере веса даже в лучших междисциплинарных программах [10,11,12]. Отчасти это связано с трудностями в соблюдении режима лечения и множеством биологических и социальных факторов, влияющих на развитие ожирения [10,13]. Недостаточный эффект существующих терапевтических подходов также способствует поиску адъювантных лекарственных препаратов.
Было показано, что метформин относительно эффективен в снижении веса и улучшении чувствительности к инсулину у взрослых и является одним из препаратов, предлагаемых для лечения избыточного веса и ожирения среди детей и подростков, которые не реагируют на изменения в образе жизни или имеют инсулинорезистентность [ 10,12,14].Однако есть сомнения по поводу назначения препарата, эффективность и безопасность которого для этой группы населения не были четко продемонстрированы [15].
Тем не менее, использование метформина среди детей и подростков с избыточным весом и ожирением, не страдающих диабетом, неуклонно растет в клинической практике [12,15], несмотря на то, что этот препарат не был разрешен для этого показания и что литература о его эффективности и безопасность противоречива [11,16,17,18]. Таким образом, результаты ряда систематических обзоров варьировались от сообщения об отсутствии какой-либо значительной эффективности [16] до сообщения об умеренном благоприятном влиянии на ИМТ [17], которое характерно только для некоторых подростков с клинической резистентностью к инсулину или преддиабетом [18]. .Большинство из них согласились с тем, что необходимы дополнительные данные для определения роли метформина в лечении детского ожирения [11,18,19].
В таком сценарии мы стремились обновить данные об эффективности и безопасности метформина для лечения ожирения у подростков путем проведения систематического обзора и метаанализа литературы, в которой предпринимались попытки ответить на следующие вопросы:
i) Что каковы результаты лечения метформином у подростков с избыточным весом и ожирением по сравнению с плацебо или другими формами лечения?
ii) Сохраняются ли эти эффекты после прекращения лечения?
iii) Имеет ли лечение другие эффекты, кроме потери веса?
iv) Каковы побочные эффекты метформина по сравнению с плацебо или другими формами лечения?
Методы
Систематический обзор литературы, опубликованной до июня 2011 года, проводился в следующих электронных базах данных: OVID Medline Embase; Сеть знаний ISI и Кокрановская библиотека.В каждом случае термины MesH («метформин» И «ожирение» или «избыточный вес») использовались со специальными фильтрами для выбора возрастного диапазона участников (от ≥12 до ≤19 лет) [9] и дизайна исследования (рандомизированное контролируемое исследование) [ 20], без языковых ограничений. Аналогичным образом был проведен ручной поиск соответствующих ссылок [20], и с экспертами связались для выявления неопубликованных исследований. Ни в коем случае не было контактов с промышленностью.
Критерии включения и исключения
Мы включили любое рандомизированное клиническое исследование, которое соответствовало следующим критериям: i) популяция: испытания, проведенные на подростках с формальным диагнозом избыточного веса или ожирения; ii) вмешательство: пероральный прием метформина; iii) компаратор: плацебо или любое другое лечение; iv) результаты: включение объективных данных по крайней мере по одной из наших основных переменных эффективности и безопасности, а именно, изменение исходного ИМТ и развитие побочных эффектов.Метаболические и биохимические параметры, включая маркеры инсулинорезистентности, считались вторичными переменными.
Выбор ИМТ (кг / м 2 ) в качестве первичной переменной был основан на его статусе как предпочтительного клинического показателя избыточной массы тела у подростков [3,9,21] и его корреляции с развитием осложнений [8, 10]. Аналогичным образом, он широко рекомендуется для измерения эффективности конкретных вмешательств при ожирении [3,9,11].
Исследования, в которых участники имели сопутствующие заболевания (например,(например, диабет 1 или 2 типа, синдром поликистозных яичников, метаболический синдром, новообразования, лечение стероидами и т. д.) были исключены, как и нерандомизированные и квази-рандомизированные исследования. В случае перекрестных испытаний они также были исключены, если в документе не были представлены данные о стадии, предшествующей кроссоверу, и в этом случае использовались только такие данные.
Кроме того, не было наложено никаких ограничений на продолжительность исследования, которая определялась как краткосрочная (до 12 месяцев после включения) или среднесрочная (1–5 лет после включения в исследование или не менее 12 месяцев после прекращения лечения. ).
Выбор исследования
Выбранные исследования были изучены двумя независимыми рецензентами. Разногласия были разрешены путем обсуждения данных рассматриваемого исследования.
Извлечение данных
Исходные данные были извлечены в стандартной форме, которая включала: i) подробную информацию о дизайне исследования, критериях исключения / включения и продолжительности наблюдения; ii) информация об исследуемой популяции; iii) информация о вмешательстве и компараторе; iv) информация о результатах оценки эффективности и безопасности.
Переменная ИМТ была извлечена, как описано в каждом исходном исследовании, при этом эта мера принимала разные формы, например, конечный ИМТ, абсолютное изменение ИМТ по сравнению с исходным уровнем, процентное изменение по сравнению с исходным значением, абсолютное изменение стандартных отклонений ИМТ (SDS ИМТ) или исходные z-баллы. Если какое-либо исследование предоставило более одного показателя результатов, его выбирали в следующем порядке: ИМТ как показатель, наиболее часто описываемый у подростков [11], процентиль ИМТ и z-показатель ИМТ [9].
Анализ качества методологии и научных данных
Это было выполнено в соответствии с утвержденными рекомендациями [20].
Анализ данных и сводка результатов
Была дана критическая оценка методологического качества и результатов каждого исследования. Существование клинической гетерогенности было изучено путем тщательного анализа критериев включения и исключения, а также исходных характеристик соответствующих исследуемых популяций. Поскольку исследования значительно различались по характеристикам, которые могут повлиять как на исходный, так и на ИМТ после вмешательства [9,20], в метаанализе был использован метод обратной дисперсии с моделью случайных эффектов.Дихотомические переменные были проанализированы путем оценки относительного риска (ОР) с его 95% доверительным интервалом (95% ДИ), а непрерывные переменные — по разнице средних значений с его 95% доверительным интервалом. Степень несоответствия между исследованиями оценивалась с использованием статистики I 2 , при этом значение> 50% было принято как релевантное [22]. Был проведен анализ чувствительности для изучения статистической несогласованности, а анализ подгрупп был проведен для сравнения исследований, в которых метформин был связан с изменениями образа жизни, с единственным исследованием, в котором метформин не был связан с такими вмешательствами.
Из-за своих ограничений [23] воронкообразные диаграммы не использовались для изучения систематической ошибки публикации.
Все анализы были выполнены с использованием пакета компьютерных программ STATA® IC Stata 11 (StataCorp LP College Station, TX, США). Результаты считались значимыми при значении p <0,05.
Результаты
При поиске в указанных базах данных было выявлено 92 ссылки, 10 из которых соответствовали критериям включения (рис. 1). Одна из работ была впоследствии исключена, поскольку это был протокол исследования [24].Ручной поиск найденных статей не дал дополнительных исследований, и не было обнаружено неопубликованных рандомизированных исследований. Наконец, 9 рандомизированных клинических испытаний [25,26,27,28,29,30,31,32,33] соответствовали критериям включения (таблица 1).
Таблица 1
Характеристики выбранных исследований
Рис. 1
Блок-схема выбора и включения исследований.
Отобранные исследования включали 498 участников, 295 из которых составляли группу метформина, а 203 — контрольную группу или группу плацебо.Участники имели средний ИМТ 36,4 кг / м 2 2 и не имели сопутствующих заболеваний или патологических причин ожирения. В большинстве исследований в качестве критерия включения использовались нарушения чувствительности к инсулину; средний возраст включенных подростков — 14,2 года. Дозировка метформина варьировалась от 1000 до 2000 мг / день, и все исследования, кроме одного [26], включали изменения в образе жизни участников, хотя интенсивность таких изменений была разной. Следовательно, в некоторых исследованиях изменение образа жизни состояло из конкретных и индивидуализированных, структурированных программ с участием семейной группы, регулярным подкреплением и последующим наблюдением [28,30,33], тогда как в других вмешательство было менее интенсивным и менее строгим [ 25,27,29].Продолжительность лечения составляла от 2 [25] до 12 месяцев [32] и в большинстве случаев составляла 6 месяцев. Основные характеристики отобранных исследований показаны в таблице 1.
Что касается методологического качества, риск систематической ошибки можно разделить на низкий или средний (таблица 2). В 7 исследованиях сокрытие назначения на лечение оказалось адекватным, как и рандомизация. Только в одном исследовании [31] не было четкого упоминания о слепоте, а в трех не были описаны причины исключения из исследования [27,28,30].Тем не менее, только в одном исследовании сообщалось, что анализ результатов проводился на основе намерения лечить [32].
Таблица 2
Методологическое качество включенных исследований
Из включенных в исследование пациентов 436 (88%) завершили исследование со средними показателями приверженности 89% (263/295) в группе метформина и 85% (173/203). ) в контрольной группе.
Эффективность
ИМТ
Совместный анализ 8 исследований, которые предоставили данные об изменении значений ИМТ от исходного уровня до прекращения лечения, показал значительное снижение по сравнению с плацебо (рис.2) с общим снижением на 1,42 кг / м 2 (95% ДИ –2,18, –0,66). Однако следует отметить наличие заметной степени несоответствия между этими исследованиями, что отражено в значении I 2 , равном 65%.
Рис. 2
Изменения значений ИМТ: результаты метаанализа (все основаны на метаанализе случайных эффектов).
Анализ чувствительности, исключающий исследование, исходный ИМТ которого соответствовал статусу избыточного веса [28], привел к заметному снижению непоследовательности исследования (I 2 47%, p = 0.08), при этом глобальная оценка остается в значительной степени благоприятной для метформина, хотя и с небольшим уменьшением величины (WMD: –1,15 (95% ДИ –1,84, –0,48). Чтобы определить другие возможные причины наблюдаемой статистической неоднородности, чувствительность Дополнительно были выполнены анализы со ссылкой на методологическое качество исследований и риск систематической ошибки (низкий или средний), дозу метформина (<1700 против ≥1700 мг / день) и продолжительность лечения (<6 против ≥6 месяцев), без в любом случае снижается степень несогласованности.Аналогичным образом была предпринята попытка провести анализ в соответствии с этническими и культурными характеристиками включенного населения, что оказалось невозможным из-за отсутствия конкретных данных в отдельных исследованиях. Единственный анализ, который можно было провести, касался континентов проведения исследования, результаты которого показали высокую степень согласованности (I 2 = 0%) среди 5 исследований, проведенных в Северной Америке [26,29,30,31, 32] и оценка –1,21 (95% ДИ –1,79, –0,63).
Эффективность метформина была также подтверждена анализом z-показателей ИМТ с общим значением –0,09 (95% ДИ –0,14, –0,04). Хотя было всего 4 исследования, которые предоставили данные [27,31,32,33], гетерогенности среди них не наблюдалось (I 2 = 0).
Метаболические параметры
Только 4 исследования [25,28,29,31] предоставили данные о глюкозе натощак и, при анализе, показали, что метформин не смог значительно изменить уровень глюкозы натощак. Кроме того, совместный анализ 6 исследований, предоставивших данные [25,26,27,28,29,30], показал, что метформин оказывает благоприятное влияние на уровень инсулина натощак со снижением на 9.94 мкЕд / мл (95% ДИ – 13,8 –6,06) и отсутствие значительной гетерогенности среди отдельных исследований (I 2 = 42%, p = 0,125). Что касается индекса HOMA, то анализ 7 исследований с этими данными [25,26,27,28,29,30,31,32] показал, что метформин значительно снижает этот параметр (общий эффект –1,78 (95% ДИ –3,32). , –0,23), между этими исследованиями наблюдалась значительная степень неоднородности (I 2 = 90,3%, p = 0,03). К сожалению, несмотря на проведенные различные анализы чувствительности, причину (ы) этой неоднородности установить не удалось. .
Что касается эффектов, связанных с холестерином, после анализа 5 исследований с данными по этой переменной [25,26,28,29,33] не было обнаружено значительных различий между метформином и плацебо с точки зрения уровня общего холестерина (средневзвешенное значение). разница –2,78 (95% ДИ –8,41, 2,85; I 2 = 25,3%) или липопротеинов высокой плотности (анализ 5 исследований, общая оценка 0,21 (95% ДИ –3,07, 2,66) и фракции липопротеинов низкой плотности ( комбинированный анализ 6 исследований, оценка эффекта 0.55 (95% ДИ –3,32, 4,41; I 2 = 0%). Точно так же не было значительного эффекта с точки зрения изменения уровней триглицеридов (общий эффект –29,21 (95% ДИ –60,47, 2,05), результат, который сопровождался значительной степенью несогласованности между исследованиями (I 2 = 86).
Безопасность
В 8 исследованиях [25,26,27,28,29,30,32,33], которые предоставили данные, развитие побочных эффектов было описано у 33% (94/280) субъектов, прошедших лечение. с метформином и у 32% (60/187) тех, кто получал плацебо, без разницы, достигающей статистической значимости (RR 1.05, 95% ДИ 0,8, 1,36, I 2 = 48,3%). Точно так же пациенты, получавшие метформин, зарегистрировали более высокий риск нежелательных желудочно-кишечных эффектов, чем контрольная группа, но разница снова не достигла статистической значимости (рис. 3).
Рис. 3
Желудочно-кишечные нежелательные явления: результаты метаанализа (все основаны на метаанализе случайных эффектов).
Частота отмены метформина (30/292, 10,3%) по сравнению с группой плацебо (37/203, 15%) была значительно благоприятной для метформина (ОР 0.65, 95% ДИ 0,42, 0,99, I 2 = 0%). Потери были связаны с социальными факторами, такими как смена адреса или школы, недоступность родителей для целей исследования или наличие побочных эффектов. Что касается последнего упомянутого фактора, не было значительных различий между группами метформина (8/292; 2,7%) и плацебо (5/203; 2,5%) (ОР 1,04, 95% ДИ 0,39, 2,78, I 2 = 0%).
Обсуждение
Этот систематический обзор — насколько нам известно, первый в своем роде, ориентированный исключительно на подростков, — выявил 9 рандомизированных клинических испытаний адекватного методологического качества, которые касались эффективности и безопасности метформина в сочетании с изменениями образа жизни при лечении подросткового ожирения. .Их результаты показывают, что среди подростков с ожирением без сопутствующих заболеваний введение метформина относительно эффективно в краткосрочной перспективе для снижения ИМТ и переменных инсулинорезистентности (инсулин натощак, HOMA), а также демонстрирует приемлемую картину безопасности.
Борьба с ожирением и его потенциальными осложнениями у подростков представляет собой проблему для всех систем здравоохранения. При отсутствии вмешательства подростки с избыточным весом и ожирением демонстрируют постоянную тенденцию к более быстрому увеличению веса, чем обычно, при этом ИМТ признается основным фактором риска развития осложнений и, таким образом, наиболее важной переменной для измерения эффективности конкретных вмешательств. [6,7,9].Этот метаанализ показывает, что при краткосрочном лечении метформином в сочетании с индивидуализированными, структурированными программами изменения образа жизни достигается снижение ИМТ, хотя и незначительное, но значительно большее, чем снижение, достигаемое только путем изменения образа жизни. Результаты достойного недавнего систематического обзора показывают, что через 12 месяцев вмешательства программы изменения образа жизни средней и высокой интенсивности достигают снижения ИМТ на 1,9–3,3 кг / м 2 по сравнению с компаратором [9].В нашем исследовании добавление метформина к изменению образа жизни привело к снижению ИМТ примерно с 1,21 до 1,42 кг / м 2 . Следует сказать, что, хотя этот эффект может быть скромным по размеру, он, тем не менее, был достигнут среди подростков, которые часто проявляли невосприимчивость к изменению образа жизни, что способствует использованию метформина в этой группе населения. Эти данные, которые расширяют и расширяют данные, полученные Park et al. [17] после анализа 5 исследований с 320 участниками, согласуются с исследованиями других авторов, которые не только подчеркивают тот факт, что во многих случаях и даже в лучших сценариях многопрофессиональных программ, изменений в образе жизни среди подростков недостаточно, потому что они не в состоянии достичь эффективной устойчивой потери веса, но также выделяют адъювантную роль фармакологических средств [10,11,12].
Однако следует отметить, что время последующего наблюдения за этими исследованиями было относительно коротким и что отсутствуют среднесрочные и долгосрочные данные об эффективности метформина на ИМТ.
Что касается второго вопроса, касающегося стойкости эффектов препарата после окончания лечения, может показаться, что, несмотря на скудность данных, эффекты метформина имеют тенденцию исчезать после лечения. Действительно, только в одном исследовании [32] анализировались изменения ИМТ через год после прекращения лечения.В этом исследовании различия между группами сохранялись в течение первых 12–24 недель после приостановки приема препарата. После этого эффект исчез, и средний ИМТ в группе, получавшей метформин, стал напоминать таковой в контрольной группе, без каких-либо существенных различий между двумя группами.
Что касается маркеров чувствительности к инсулину, наши результаты показывают, что, хотя метформин значительно улучшает уровень инсулина натощак, никаких значительных изменений в уровне глюкозы не наблюдается.Хотя снижение уровня инсулина согласуется с данными литературы о препарате [34], это также может быть связано со значительной потерей веса, зарегистрированной среди пациентов в группе лечения [35]. Результат кажется нам актуальным, потому что, несмотря на различия в популяции и используемых дозировках метформина, а также несмотря на изменения и вариабельность чувствительности к инсулину в период полового созревания [36], исследования демонстрируют заметную степень согласованности. В контексте приведенных выше данных для метформина важен комбинированный анализ индекса HOMA.Тем не менее, отдельные исследования явно продемонстрировали широкую степень неоднородности, которая оставалась очевидной после проведения различных анализов чувствительности; таким образом, следует проявлять осторожность при интерпретации этого открытия. Хотя нельзя с уверенностью сказать, какова может быть точная причина такой неоднородности, возможно, она может заключаться во внутрилабораторной и межлабораторной вариабельности при расчете индексов инсулинорезистентности, поскольку в настоящее время не существует надежного стандартного метода для их определения [18].
Остальные изученные параметры, то есть липидный и триглицеридный профили, не показали статистически значимых изменений. В обоих случаях нельзя исключить, что этот результат может быть связан с тем, что значения находятся в пределах нормы, поскольку эффекты метформина на холестерин плазмы и триглицериды несовместимы и, по-видимому, зависят от наличия дислипидемии [37]. .
Что касается безопасности лекарств, наш метаанализ показал, что со статистической точки зрения не было значительных различий в частоте побочных эффектов между группами метформина и плацебо.Точно так же не наблюдалось различий между группами в отношении исключения из исследования из-за побочных эффектов.
Основными побочными эффектами, связанными с метформином, были желудочно-кишечные проблемы, хотя не наблюдалось статистически значимых различий между метформином и контрольной группой в представлении этих расстройств. Эти данные подтверждают данные, ранее описанные в литературе по метформину.
Наконец, более высокий уровень приверженности, наблюдаемый в группе, получавшей метформин, открывает возможность того, что препарат может улучшить приверженность программам изменения образа жизни.
Ограничения
Как и в случае всех систематических обзоров, существует вероятность того, что наше исследование, возможно, не выявило какое-либо соответствующее исследование, потенциальное влияние которого на результаты невозможно оценить. Однако, чтобы уменьшить этот риск, мы провели обширный библиографический поиск, который включал различные электронные базы данных, провели интенсивный ручной поиск ссылок и связались с экспертами по этому вопросу, чтобы минимизировать любой возможный риск. Более того, как указано в разделе «Методы», следует подчеркнуть, что никаких контактов с отраслью не производилось.
Тем не менее, это исследование ограничено рядом характеристик научной литературы, в частности, небольшим количеством опубликованных структурированных исследований, их малым размером выборки и коротким временем наблюдения, причем все эти исследования являются краткосрочными. имеющий максимальную продолжительность 1 год и, следовательно, неспособный отразить естественную историю процесса. Кроме того, важно подчеркнуть отсутствие единообразия в методологии, используемой для определения переменных инсулинорезистентности и единиц, в которых они описаны.Аналогичным образом, отсутствие конкретных результатов со ссылкой на релевантные данные (например, пол, этническая группа и социально-экономический уровень) в отдельных исследованиях препятствовало нашему проведению анализа, стратифицированного в соответствии с такими переменными, которые, в свою очередь, могли повлиять на результаты лечения. Более того, хотя их общее методологическое качество было признано приемлемым, с небольшим риском систематической ошибки или без него, только в 1 из исследований был проведен анализ по намерению лечить.
Наконец, не следует упускать из виду тот факт, что это клинические испытания, проводимые на очень тщательно отобранных подростках с избыточным весом и ожирением, что ограничивает экстраполяцию их результатов на другие группы населения.
Выводы
Несмотря на вышеупомянутые ограничения, анализ имеющихся данных показывает, что введение метформина в контексте программы изменения образа жизни кажется относительно эффективным и безопасным для лечения ювенильного ожирения в краткосрочной перспективе. Тем не менее, ничего не известно об эффектах препарата ни в долгосрочной перспективе, ни в других, менее тщательно отобранных группах.
Соответственно, требуются более надежные данные, особенно с точки зрения средне- и долгосрочной эффективности и безопасности метформина, которые предоставят важную информацию для принятия клинических решений и решений политики здравоохранения в отношении потенциальной полезности препарата для лечения распространенных и уязвимых население подростков с избыточным весом и ожирением.
Благодарности
Мы хотели бы поблагодарить Зулейку Саз-Паркинсон за ее техническую помощь с английской версией рукописи.
Финансирование этого исследования было частично предоставлено за счет гранта Национального плана НИОКР. Финансирующий орган не имел дальнейшей роли в дизайне исследования, в сборе, анализе и интерпретации данных, в написании отчета и в решении представить документ для публикации.
Заявление о раскрытии информации
Авторы заявляют, что это исследование не получало какой-либо поддержки со стороны промышленности или частных корпораций и что нет потенциального конфликта интересов в отношении метформина или любого другого терапевтического агента от ожирения, который мог бы быть воспринят как наносящий ущерб здоровью. сообщается о беспристрастности исследования.Авторы не связаны с какой-либо организацией или организацией, имеющей финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи.
Список литературы
- Wang Y, Lobstein T: Мировые тенденции в отношении избыточного веса и ожирения у детей.Int J Pediatr Obes 2006; 1: 11–25.
- Лобштейн Т., Баур Л., Уауи Р., Международная рабочая группа IASO по ожирению: Ожирение у детей и молодежи: кризис общественного здравоохранения. Obes Rev 2004; 5 (приложение 1): 4–85.
- Himes JH, Dietz WH: Рекомендации по профилактике избыточного веса среди подростков: рекомендации экспертного комитета.Комитет экспертов по клиническим рекомендациям по лечению избыточной массы тела в профилактических службах для подростков. Am J Clin Nutr, 1994; 59: 307–316.
- Wille N, Bullinger M, Holl R, Hoffmeister U, Mann R, Goldapp C, Reinehr T., Westenhöfer J, Egmond-Froehlich A, Ravens-Sieberer U: Качество жизни, связанное со здоровьем у молодых людей с избыточным весом и ожирением: результаты многоцентрового исследования учиться.Результаты здорового качества жизни 2010; 8:36.
- Lee JM, Okumura MJ, Davis MM, Herman WH, Gurney JG: Распространенность и детерминанты инсулинорезистентности среди подростков США: популяционное исследование. Уход за диабетом 2006; 29: 2427–2432.
- Bjørge T, Engeland A, Tverdal A, Smith GD: Индекс массы тела в подростковом возрасте по отношению к смертности от конкретных причин: наблюдение за 230 000 норвежских подростков.Am J Epidemiol 2008; 168: 30–37.
- Тирош А., Шай И., Афек А., Дубнов-Раз Г., Аялон Н., Гордон Б., Деразне Е., Цур Д., Шамис А., Винкер С., Рудич А. Траектория ИМТ подростков и риск диабета по сравнению с коронарной болезнью. N Engl J Med 2011; 364: 1315–1325.
- Spear BA, Barlow SE, Ervin C, Ludwig DS, Saelens BE, Schetzina KE, Taveras EM: Рекомендации по лечению избыточного веса и ожирения у детей и подростков.Педиатрия 2007; 120 (приложение 4): S254–288.
- Whitlock EP, O’Connor EA, Williams SB, Beil TL, Lutz KW: Эффективность вмешательств по контролю веса у детей: целевой систематический обзор для USPSTF. Педиатрия 2010; 125: e396–418.
- Freemark M: Фармакотерапия детского ожирения: концептуальный подход, основанный на доказательствах.Уход за диабетом 2007; 30: 395–402.
- Ауд Луттихейс Х., Баур Л., Янсен Х., Шрусбери В.А., О’Мэлли С., Столк Р.П., Саммербелл С.Д.: Вмешательства для лечения ожирения у детей. Кокрановская база данных Syst Rev 2009; 21: CD001872.
- Херншоу К., Матыка К. Управление детским ожирением: когда недостаточно изменить образ жизни.Диабет, ожирение, метаболизм 2010; 12: 947–957.
- Caprio S, Daniels SR, Drewnowski A, Kaufman FR, Palinkas LA, Rosenbloom AL, Schwimmer JB: Влияние расы, этнической принадлежности и культуры на детское ожирение: последствия для профилактики и лечения: консенсусное заявление Shaping America’s Health and the Obesity Society .Уход за диабетом 2008; 31: 2211–2221.
- Caprio S: лечение нарушения толерантности к глюкозе в детстве. Нат Клин Практик Эндокринол Метаб 2008; 4: 320–321.
- Гольдфарб Б: Дебаты в детской эндокринологии о назначении лекарств подросткам с предиабетом.DOC News 2007; 4: 15–16.
- Макговерн Л., Джонсон Дж., Пауло Р., Хеттингер А., Сингхал В., Камат С., Эрвин П. Дж., Монтори В. М.: Лечение детского ожирения: систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4600–4605.
- Park MH, Kinra S, Ward KJ, White B, Viner RM: Metformin для ожирения у детей и подростков: систематический обзор.Уход за диабетом 2009; 32: 1743–1745.
- Куинн С.М., Баур Л.А., Гарнетт С.П., Коуэлл СТ: Лечение клинической инсулинорезистентности у детей: систематический обзор. Obes Rev 2010; 11: 722–730.
- Хан Дж. К., Лоулор Д. А., Ким С. Ю.: Детское ожирение.Ланцет 2010; 375: 1737–1748.
- Хиггинс, JPT, Green S (ред.): Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств, версия 5.0.2 (обновлено в сентябре 2009 г.) . www.cochrane-handbook.org .
- Дитц У.Х., Робинсон Т.Н.: Использование индекса массы тела (ИМТ) в качестве меры избыточного веса у детей и подростков.Журнал Педиатр 1998; 132: 191–193.
- Хиггинс Дж. П. Т., Томпсон С. Г., Дикс Дж. Дж., Альтман Д. Г.: Измерение несогласованности в метаанализах. BMJ 2003; 327: 557–560.
- Тан Дж., Лю Дж. Л.: вводящий в заблуждение график воронки для обнаружения систематической ошибки в метаанализе.J Clin Epidemiol 2000; 53: 477–484.
- Wilson AJ, Prapavessis H, Jung ME, Cramp AG, Vascotto J, Lenhardt L, Shoemaker JK, Watson M, Robinson T., Clarson CL: Модификация образа жизни и метформин как варианты долгосрочного лечения подростков с ожирением: протокол исследования. BMC Public Health 2009; 30; 9: 434.
- Kay JP, Alemzadeh R, Langley G, D’Angelo L, Smith P, Holshouser S: Благоприятные эффекты метформина у подростков с нормогликемическим ожирением и патологическим ожирением. Метаболизм 2001; 50: 1457–1461.
- Freemark M, Bursey D: Влияние метформина на индекс массы тела и толерантность к глюкозе у тучных подростков с гиперинсулинемией натощак и семейным анамнезом диабета 2 типа.Педиатрия 2001; 107: e55.
- Srinivasan S, Ambler GR, Baur LA, Garnett SP, Tepsa M, Yap F, Ward GM, Cowell CT: Рандомизированное контролируемое испытание метформина при ожирении и инсулинорезистентности у детей и подростков: улучшение состава тела и инсулина натощак. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2074-2080.
- Атабек М.Э., Пиргон О: Использование метформина у подростков с ожирением и гиперинсулинемией: 6-месячное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21: 339–348.
- Burgert TS, Duran EJ, Goldberg-Gell R, Dziura J, Yeckel CW, Katz S, Tamborlane WV, Caprio S: Краткосрочные метаболические и сердечно-сосудистые эффекты метформина у подростков с выраженным ожирением и нормальной толерантностью к глюкозе.Педиатр Диабет 2008; 9: 567–576.
- Лав-Осборн К., Шидер Дж., Зейтлер П.: Добавление метформина к программе изменения образа жизни у подростков с инсулинорезистентностью. Журнал Педиатр 2008; 152: 817–822.
- Clarson CL, Mahmud FH, Baker JE, Clark HE, McKay WM, Schauteet VD, Hill DJ: Метформин в сочетании со структурированным изменением образа жизни улучшил индекс массы тела у тучных подростков, но не улучшил резистентность к инсулину.Эндокринные 2009; 36: 141–146.
- Wilson DM, Abrams SH, Aye T., Lee PD, Lenders C, Lustig RH, Osganian SV, Feldman HA: Группа изучения ожирения сети педиатрических исследований Глейзера. Лечение подросткового ожирения метформином с пролонгированным высвобождением: 48-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с 48-недельным периодом наблюдения.Arch Pediatr Adolesc Med 2010; 164: 116–123.
- Wiegand S, l’Allemand D, Hübel H, Krude H, Bürmann M, Martus P, Grüters A, Holl RW: Метформин и плацебо-терапия улучшают контроль веса и инсулин натощак у тучных инсулинорезистентных подростков: перспективный, плацебо-контролируемый , рандомизированное исследование.Eur J Endocrinol, 2010; 163: 585–592.
- Yki-Järvinen H: Тиазолидиндионы. N Engl J Med 2004; 351: 1106–1118.
- Reinehr T, Kiess W, Kapellen T, Andler W. Чувствительность к инсулину у детей и подростков с ожирением в зависимости от степени потери веса.Педиатрия 2004; 114: 1569–1573.
- Travers SH, Jeffers BW, Bloch CA, Hill JO, Eckel RH: различия в составе тела и чувствительности к инсулину у детей раннего полового созревания по половому признаку и стадии Таннера в составе тела и чувствительности к инсулину. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 172–178.
- Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, Bard JM, André P, Isnard F, Cohen JM, Grandmottet P, Vague P, Safar ME, Eschwège E: Влияние метформина на метаболические нарушения, связанные с распределением жира в верхней части тела .Исследовательская группа BIGPRO. Уход за диабетом 1996; 19: 920–926.
Автор Контакты
Доктор Кармен Боуза
Агентство по оценке медицинских технологий
Instituto de Salud Carlos III
Monforte de Lemos 5, 28029 Madrid (Испания)
Подробности статьи / публикации
Предварительный просмотр первой страницы
Получено: 28 июля 2011 г.
Принято: 28 марта 2012 г.
Опубликовано в Интернете: 26 октября 2012 г.
Дата выпуска: ноябрь 2012 г.
Количество страниц для печати: 13
Количество рисунков: 0
Количество столов: 0
ISSN: 1662-4025 (печатный)
eISSN: 1662-4033 (онлайн)
Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/OFA
Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности
Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или какой-либо системой хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.
Метформин и масса тела | Международный журнал ожирения
Целевая группа по клиническим руководствам, Международная федерация диабета.2005 Глобальное руководство по диабету 2 типа . www.idf.org.
Scheen AJ. Современные стратегии управления сочетанием сахарного диабета и ожирения. Наркотики 2003; 63 : 1165–1184.
CAS
Google ученый
Тодд Дж. Ф., Блум СР. Инкретины и другие пептиды в лечении диабета. Diabet Med 2007; 24 : 223–232.
CAS
Google ученый
Друкер Д. Д., Наук, Массачусетс.Инкретиновая система: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 при диабете 2 типа. Lancet 2006; 368 : 1696–1705.
CAS
Google ученый
Натан Д.М., Буз Дж. Б., Дэвидсон М.Б., Хайне Р.Дж., Холман Р.Р., Шервин Р. и др. . Управление гипергликемией при диабете 2 типа: согласованный алгоритм для начала и корректировки терапии: согласованное заявление Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета. Диабетология 2006; 49 : 1711–1721.
CAS
Google ученый
Golay A, Ybarra J. Связь между ожирением и диабетом 2 типа. Лучшая Практическая Рес-Клин Эндокринол Метаб 2005; 19 : 649–663.
CAS
Google ученый
Исследовательская группа Программы профилактики диабета. Программа профилактики диабета: исходные характеристики рандомизированной когорты. Уход за диабетом 2000; 23 : 1619–1629.
Google ученый
Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P et al . Профилактика сахарного диабета 2 типа путем изменения образа жизни среди лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. N Engl J Med 2001; 344 : 1343–1350.
CAS
Google ученый
ВОЗ.Ожирение: предотвращение глобальной эпидемии и борьба с ней. Отчет о консультации ВОЗ. Серия технических отчетов ВОЗ 894, Женева, 2000. Доступно по адресу http://www.who.int/nutrition/publications/obesity/en/index.html (последнее посещение — июнь 2006 г.).
Ridderstrale M, Gudbjornsdottir S, Eliasson B, Nilsson PM, Cederholm J. Ожирение и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний при диабете 2 типа: результаты Шведского национального регистра диабета. J Intern Med 2006; 259 : 314–322.
CAS
Google ученый
Gomes Mde B, Giannella Neto D, Mendonca E, Tambascia MA, Fonseca RM, Rea RR et al . Общенациональное многоцентровое исследование распространенности избыточной массы тела и ожирения при сахарном диабете 2 типа среди населения Бразилии. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006; 50 : 136–144.
Google ученый
Дауси К., Кассон И. Ф., Гилл Г. В., Макфарлейн И. А., Уилдинг Дж. П., Пинкни Дж. Х.Распространенность ожирения при диабете 2 типа в системе вторичной медицинской помощи: связь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Postgrad Med J 2006; 82 : 280–284.
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый
Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Распространенность избыточной массы тела и ожирения среди взрослых с диагностированным диабетом — США, 1988–1994 и 1999–2002 годы. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004; 53 : 1066–1068.
Google ученый
Field AE, Coakley EH, Must A, Spadano JL, Laird N, Dietz WH et al . Влияние избыточной массы тела на риск развития общих хронических заболеваний в течение 10 лет. Arch Intern Med 2001; 161 : 1581–1586.
CAS
Google ученый
Ван И, Римм Э.Б., Штампфер М.Дж., Уиллетт У.С., Ху Ф.Б. Сравнение абдоминального ожирения и общего ожирения для прогнозирования риска диабета 2 типа среди мужчин. Am J Clin Nutr 2005; 81 : 555–563.
CAS
Google ученый
Охниши Х., Сайто С., Такаги С., Катох Н., Чиба Й, Акасака Х. и др. . Заболеваемость диабетом 2 типа у лиц с центральным ожирением среди сельского населения Японии: исследование Танно и Собецу. Уход за диабетом 2006; 29 : 1128–1129.
Google ученый
Альберти КГМ, Зиммет П., Шоу Дж.Метаболический синдром — новое мировое определение. Lancet 2005; 366 : 1059–1062.
Google ученый
Ноулер В.С., Барретт-Коннор Э., Фаулер С.Е., Хамман Р.Ф., Лачин Дж.М., Велкер Е.А. и др. . Снижение заболеваемости диабетом 2 типа с помощью изменения образа жизни или метформина. N Engl J Med 2002; 346 : 393–403.
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый
Орчард Т.Дж., Темпроса М., Голдберг Р., Хаффнер С., Ратнер Р., Марковина С. и др. .Влияние метформина и интенсивного изменения образа жизни на метаболический синдром: рандомизированное исследование Программы профилактики диабета. Ann Intern Med 2005; 142 : 611–619.
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый
Ратнер Р., Голдберг Р., Хаффнер С., Марковина С., Орчард Т., Фаулер С. и др. . Влияние интенсивного образа жизни и терапии метформином на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в программе профилактики диабета. Уход за диабетом 2005; 28 : 888–894.
Google ученый
Lindstrom J, Peltonen M, Eriksson JG, Louheranta A, Fogelholm M, Uusitupa M et al . Диета с высоким содержанием клетчатки и низким содержанием жиров прогнозирует долгосрочную потерю веса и снижает риск диабета 2 типа: финское исследование по профилактике диабета. Диабетология 2006; 49 : 912–920.
CAS
Google ученый
Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L.Исследование XENical в профилактике диабета у пациентов с ожирением (XENDOS): рандомизированное исследование орлистата в качестве дополнения к изменению образа жизни для профилактики диабета 2 типа у пациентов с ожирением. Уход за диабетом 2004; 27 : 155–161.
CAS
Google ученый
Шарма AM, Golay A. Влияние потери веса, вызванной орлистатом, на артериальное давление и частоту сердечных сокращений у пациентов с ожирением и артериальной гипертензией. J Hypertens 2002; 20 : 1873–1878.
CAS
Google ученый
Sjostrom L, Rissanen A, Andersen T., Boldrin M, Golay A, Koppeschaar HP et al . Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование орлистата для снижения веса и предотвращения его восстановления у пациентов с ожирением. Европейская многоцентровая исследовательская группа по орлистату. Lancet 1998; 352 : 167–172.
CAS
Google ученый
Despres JP, Golay A, Sjostrom L.Влияние римонабанта на факторы метаболического риска у пациентов с избыточной массой тела и дислипидемией. N Engl J Med 2005; 353 : 2121–2134.
CAS
Google ученый
Национальных институтов здравоохранения. От NIH: В Вермонте проводится успешная диета и лечебная физкультура при диабете. JAMA 1980; 243 : 519–520.
Google ученый
Паолиссо Г., Амато Л., Экселленте Р., Гамбарделла А., Тальямонте М.Р., Варриккио Г. и др. .Влияние метформина на потребление пищи у людей с ожирением. евро J Clin Invest 1998; 28 : 441–446.
CAS
Google ученый
Ли А., Морли Дж. Э. Метформин снижает потребление пищи и вызывает потерю веса у субъектов с ожирением и инсулинозависимым диабетом II типа. Obes Res 1998; 6 : 47–53.
CAS
Google ученый
Скарпелло JHB.Оптимальные стратегии дозирования для максимального увеличения клинического ответа на метформин при диабете 2 типа. Br J Diabetes Vasc Dis 2001; 1 : 8–36.
Google ученый
Американская диабетическая ассоциация. Вступление. Уход за диабетом 2004; 27 : S1 – S2.
Google ученый
Группа перспективных исследований диабета в Великобритании. Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и диабетом 2 типа (UKPDS 34). Lancet 1998; 352 : 854–865.
Google ученый
Кан С.Е., Хаффнер С.М., Хайзе М.А., Герман У.Х., Холман Р.Р., Джонс Н.П. и др. . Гликемическая стойкость монотерапии розиглитазоном, метформином или глибуридом. N Engl J Med 2006; 355 : 2427–2443.
CAS
Google ученый
Яманучи Т., Сакаи Т., Игараси К., Ичиянаги К., Ватанабе Н., Кавасаки Т.Сравнение метаболических эффектов пиоглитазона, метформина и глимепирида в течение 1 года у японских пациентов с впервые диагностированным диабетом 2 типа. Diabet Med 2005; 22 : 980–985.
CAS
Google ученый
Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, Hanefeld M, Brunetti P. Эффективность и безопасность пиоглитазона по сравнению с метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: двойное слепое рандомизированное исследование. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 : 6068–6076.
CAS
Google ученый
Кэмпбелл И.В., Мензис Д.Г., Чалмерс Дж., МакБейн А.М., Браун И.Р. Годовое сравнительное исследование метформина и глипизида при сахарном диабете 2 типа. Diabete Metab 1994; 20 : 394–400.
CAS
Google ученый
ДеФронцо Р.А., Гудман А.М.Эффективность метформина у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом. Многоцентровая группа по изучению метформина. N Engl J Med 1995; 333 : 541–549.
CAS
Google ученый
Хеллстен К., Виртанен К.А., Лоннквист Ф., Сипила Х., Оксанен А., Вильянен Т. и др. . Розиглитазон, но не метформин, увеличивает поглощение глюкозы скелетными мышцами, стимулированное инсулином и физической нагрузкой, у пациентов с впервые диагностированным диабетом 2 типа. Диабет 2002; 51 : 3479–3485.
Google ученый
Хоффманн Дж., Шпенглер М. Эффективность 24-недельной монотерапии акарбозой, метформином или плацебо у диетических пациентов с NIDDM: исследование Essen-II. Am J Med 1997; 103 : 483–490.
CAS
Google ученый
Del Prato S, Erkelens DW, Leutenegger M.Шестимесячная эффективность бенфлуорекса по сравнению с плацебо или метформином у пациентов с диабетом 2 типа, не соблюдающих диету. Acta Diabetol 2003; 40 : 20–27.
CAS
Google ученый
Collier A, Watson HH, Patrick AW, Ludlam CA, Clarke BF. Влияние гликемического контроля, метформина и гликлазида на плотность и агрегацию тромбоцитов у пациентов с недавно диагностированным диабетом типа 2 (инсулинозависимый). Diabete et Metabolisme 1989; 15 : 420–425.
CAS
Google ученый
Герих Дж., Раскин П., Жан-Луи Л., Пуркаястха Д., барон М.А. PRESERVE-beta: двухлетняя эффективность и безопасность начальной комбинированной терапии натеглинидом или глибуридом плюс метформин. Уход за диабетом 2005; 28 : 2093–2099.
CAS
Google ученый
Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner GH, Matthews DR, Charbonnel BH.Годовой контроль гликемии с помощью сульфонилмочевины плюс пиоглитазон по сравнению с сульфонилмочевиной плюс метформин у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом 2004; 27 : 141–147.
CAS
Google ученый
Hermann LS, Karlsson JE, Sjostrand A. Проспективное сравнительное исследование метформина и глибенкламида у пациентов с NIDDM с особым упором на липидный профиль. Eur J Clin Pharmacol 1991; 41 : 263–265.
CAS
Google ученый
Бейли С.Дж., Багдонас А., Рубес Дж., Макморн С.О., Дональдсон Дж., Бисвас Н. и др. . Комбинация фиксированных доз розиглитазона / метформина в сравнении с повышенным титрованием только метформина при сахарном диабете 2 типа: 24-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах. Clin Ther 2005; 27 : 1548–1561.
CAS
Google ученый
Weissman P, Goldstein BJ, Rosenstock J, Waterhouse B, Cobitz AR, Wooddell MJ et al .Эффекты розиглитазона, добавленного к субмаксимальным дозам метформина, по сравнению с увеличением дозы метформина при диабете 2 типа: исследование EMPIRE. Curr Med Res Opin 2005; 21 : 2029–2035.
CAS
Google ученый
Грант П.Дж. Влияние высоких и средних доз метформина на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом II типа. Diabetes Care 1996; 19 : 64–66.
CAS
Google ученый
Дорнан Т.Л., Хеллер С.Р., Пек Г.М., Таттерсолл РБ. Двойная слепая оценка эффективности и переносимости метформина при NIDDM. Diabetes Care 1991; 14 : 342–344.
CAS
Google ученый
Американская ассоциация клинических эндокринологов. Медицинские рекомендации по ведению сахарного диабета: система самоконтроля интенсивного диабета AACE — обновление 2002 г. Доступно по адресу http: // www.aace.com/pub/pdf/guidelines/diabetes_2002.pdf, последнее посещение — сентябрь 2006 г.
Dailey GE. Таблетки глибурид / метформин: новый метод лечения диабета 2 типа. Expert Opin Pharmacother 2003; 4 : 1417–1430.
CAS
Google ученый
Виртанен К.А., Халльстен К., Парккола Р., Янатуйнен Т., Лоннквист Ф., Вильянен Т. и др. . Дифференциальные эффекты розиглитазона и метформина на распределение жировой ткани и поглощение глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет 2003; 52 : 283–290.
CAS
Google ученый
Курукуласурия Р., Банерджи М.А., Чайкен Р., Лебовиц Х. Избирательное уменьшение висцерального жира связано с потерей веса во время лечения метформином у афроамериканцев с диабетом 2 типа [аннотация]. Diabetes 1999; 48 : A315.
Google ученый
Бастир III EJ, Стюарт CA, Brodows RG, Schwartz S, Graf CJ, Zagar A et al .Терапия, направленная на снижение уровня глюкозы после приема пищи, а не на уровень глюкозы натощак, может быть лучше для снижения HbA1c. Уход за диабетом 2000; 23 : 1236–1241.
CAS
Google ученый
Giannarelli R, Aragona M, Coppelli A, Del Prato S. Снижение инсулинорезистентности с помощью метформина: доказательства сегодня. Diabetes Metab 2003; 29 : 6S28–6S35.
CAS
Google ученый
Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M.Сравнение схем инсулина перед сном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Рандомизированное контролируемое исследование. Ann Intern Med 1999; 130 : 389–396.
CAS
Google ученый
Херманн Л.С., Кален Дж., Кацман П., Лагер И., Нильссон А., Норрхамн О. и др. . Долгосрочное улучшение гликемии после добавления метформина к инсулину у леченных инсулином пациентов с диабетом 2 типа с ожирением. Diabetes Obes Metab 2001; 3 : 428–434.
CAS
Google ученый
Дуэк И.Ф., Аллен С.Е., Юингс П., Гейл Е.А., Бингли П.Дж. Продолжение приема метформина при начале приема инсулина у пациентов с диабетом 2 типа: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Diabet Med 2005; 22 : 634–640.
CAS
Google ученый
Авилес-Санта Л, Синдинг Дж., Раскин П. Эффекты метформина у пациентов с плохо контролируемым, леченным инсулином сахарным диабетом 2 типа.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ann Intern Med 1999; 131 : 182–188.
CAS
Google ученый
Ponssen HH, Elte JW, Lehert P, Schouten JP, Bets D. Комбинированная терапия метформином и инсулином у больных сахарным диабетом 2 типа. Clin Ther 2000; 22 : 709–718.
CAS
Google ученый
Hirsch IB.Метформин добавлен к инсулиновой терапии при плохо контролируемом диабете 2 типа. Diabetes Care 1999; 22 : 854.
CAS
Google ученый
Вульфеле М.Г., Куй А., Лехерт П., Бетс Д., Огтероп Дж. К., Боргер ван дер Бург Б. и др. . Комбинация инсулина и метформина в лечении диабета 2 типа. Уход за диабетом 2002; 25 : 2133–2140.
CAS
Google ученый
Квапил М, Сватко А, Хильберг С, Шестакова М.Двухфазный инсулин аспарт 30 плюс метформин: эффективная комбинация при диабете 2 типа. Diabetes Obes Metab 2006; 8 : 39–48.
CAS
Google ученый
Строиг С.М., Авилес-Санта М.Л., Раскин П. Сравнение монотерапии инсулином и комбинированной терапии инсулином и метформином или инсулином и троглитазоном при диабете 2 типа. Уход за диабетом 2002; 25 : 1691–1698.
CAS
Google ученый
Робинсон А.С., Берк Дж., Робинсон С., Джонстон Д.Г., Элкелес Р.С.Влияние метформина на гликемический контроль и липиды сыворотки крови у пациентов с ИНСД, леченных инсулином, с субоптимальным метаболическим контролем. Diabetes Care 1998; 21 : 701–705.
CAS
Google ученый
Fritsche A, Schmulling RM, Haring HU, Stumvoll M. Интенсивная инсулинотерапия в сочетании с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением. Acta Diabetol 2000; 37 : 13–18.
CAS
Google ученый
Makimattila S, Nikkila K, Yki-Jarvinen H.Причины увеличения веса при инсулинотерапии с метформином и без него у пациентов с сахарным диабетом II типа. Diabetologia 1999; 42 : 406–412.
CAS
Google ученый
Relimpio F, Pumar A, Losada F, Mangas MA, Acosta D, Astorga R. Добавление метформина по сравнению с увеличением дозы инсулина при лечении инсулином, но плохо контролируемого сахарного диабета 2 типа: открытое рандомизированное исследование. Diabet Med 1998; 15 : 997–1002.
CAS
Google ученый
Yki-Järvinen H. Сравнение схем инсулина для пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2000; 7 : 175–183.
Google ученый
Leslie P, Jung RT, Isles TE, Baty J. Расход энергии у пациентов с инсулинозависимым диабетом, получающих терапию метформином или сульфонилмочевиной. Clin Sci (Лондон) 1987; 73 : 41–45.
CAS
Google ученый
Шультес Б., Олтманнс К.М., Керн В., Фем Х.Л., Борн Дж., Петерс А. Модуляция голода глюкозой плазмы и метформином. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 : 1133–1141.
CAS
Google ученый
Руру Дж., Песонен Ю., Коулу М., Хуппонен Р., Сантти Е., Виртанен К. и др. . Аноректический эффект метформина у крыс Zucker с ожирением: отсутствие доказательств участия нейропептида Y. Eur J Pharmacol 1995; 273 : 99–106.
CAS
Google ученый
Rouru J, Isaksson K, Santti E, Huupponen R, Koulu M. Термогенетическая активность метформина и коричневой жировой ткани у крыс Zucker с генетическим ожирением. Eur J Pharmacol 1993; 246 : 67–71.
CAS
Google ученый
Mick GJ, Wang X, Ling Fu C, McCormick KL.Ингибирование секреции лептина инсулином и метформином в культуре жировой ткани крыс. Biochim Biophys Acta 2000; 1502 : 426–432.
CAS
Google ученый
Morin-Papunen LC, Koivunen RM, Tomas C, Ruokonen A, Martikainen HK. Снижение концентрации лептина в сыворотке крови на фоне терапии метформином у женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 : 2566–2568.
CAS
Google ученый
Берк Дж. Комбинированное лечение инсулином и пероральными препаратами при сахарном диабете 2 типа. Br J Diabetes Vasc Dis 2004; 4 : 71–76.
CAS
Google ученый
Golay A, Guillet-Dauphine N, Fendel A, Juge C, Assal JP. Инсулино-сберегающий эффект метформина у пациентов с диабетом, принимающих инсулин. Diabetes Metab Rev 1995; 11 (Дополнение 1): S63 – S67.
CAS
Google ученый
Кэмпбелл И. В., Хоулетт Х. Мировой опыт применения метформина как эффективного глюкозоснижающего средства: метаанализ. Diabetes Metab Rev 1995; 11 : S57 – S62.
CAS
Google ученый
Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D.Монотерапия метформином при сахарном диабете 2 типа. Кокрановская база данных Syst Rev 2005. CD002966.
Йохансен К. Эффективность метформина в лечении NIDDM. Мета-анализ. Diabetes Care 1999; 22 : 33–37.
CAS
Google ученый
Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, Bard JM, Andre P, Isnard F et al . Влияние метформина на метаболические нарушения, связанные с распределением жира в верхней части тела. Diabetes Care 1996; 19 : 920–926.
CAS
Google ученый
Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, Melek Ertorer E, Tanaci N, BascilTutuncu N et al . Оценка безопасности и эффективности сибутрамина, орлистата и метформина при лечении ожирения. Diabetes Obes Metab 2002; 4 : 49–55.
CAS
Google ученый
Паскуали Р., Гамбинери А., Бискотти Д., Висеннати В., Гальярди Л., Колитта Д. и др. .Влияние длительного лечения метформином, добавленным к гипокалорийной диете, на состав тела, распределение жира, уровни андрогенов и инсулина у женщин с абдоминальным ожирением с синдромом поликистозных яичников и без него. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 : 2767–2774.
CAS
Google ученый
Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, Subbiah MT, Weber K, Illig E et al . Метформин снижает вес, центростремительное ожирение, инсулин, лептин и холестерин липопротеинов низкой плотности у недиабетических субъектов с патологическим ожирением с индексом массы тела более 30. Метаболизм 2001; 50 : 856–861.
CAS
Google ученый
Леври К.М., Slaymaker E, Last A, Yeh J, Ference J, D’Amico F et al . Метформин как лечение избыточного веса и ожирения взрослых: систематический обзор. Ann Fam Med 2005; 3 : 457–461.
PubMed
PubMed Central
Google ученый
Mogul HR, Peterson SJ, Weinstein BI, Li J, Southren AL.Долгосрочное (2–4 года) снижение веса с помощью метформина плюс диета с модифицированными углеводами у женщин с эугликемией, гиперинсулинемией и женщинами среднего возраста (синдром W). Heart Dis 2003; 5 : 384–392.
CAS
Google ученый
Mogul HR, Peterson SJ, Weinstein BI, Zhang S, Southren AL. Метформин и диета с модифицированными углеводами: новый протокол лечения ожирения: предварительные результаты серии случаев недиабетических женщин с прибавкой в весе среднего возраста и гиперинсулинемией. Heart Dis 2001; 3 : 285–292.
CAS
Google ученый
Mogul HR, Weinstein BI, Mogul DB, Peterson SJ, Zhang S, Frey M et al . Синдром W: новая модель гиперинсулинемии, гипертонии и увеличения веса в среднем возрасте у здоровых женщин с нормальной толерантностью к глюкозе. Heart Dis 2002; 4 : 78–85.
Google ученый
Рамачандран А., Снехалата С., Мэри С., Мукеш Б., Бхаскар А.Д., Виджай В.Индийская программа профилактики диабета показывает, что изменение образа жизни и метформин предотвращают диабет 2 типа у азиатских индейцев с нарушенной толерантностью к глюкозе (IDPP-1). Диабетология 2006; 49 : 289–297.
CAS
Google ученый
Wenying Y, Lixiang L, Jimevu Q, Zhiqing Y, Haicheng P, Guofeng H et al . Профилактический эффект акарбозы и метформина на прогрессирование сахарного диабета в популяции IGT: трехлетнее многоцентровое проспективное исследование. Chin J Endocrinol Metab 2001; 17 : 131–135.
Google ученый
Лехтовирта М., Форсен Б., Гуллстром М., Хаггблом М., Эрикссон Дж. Г., Таскинен М. Р. и др. . Метаболические эффекты метформина у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. Diabet Med 2001; 18 : 578–583.
CAS
Google ученый
Cristello F, Cela V, Artini PG, Genazzani AR.Терапевтические стратегии индукции овуляции у бесплодных женщин с синдромом поликистозных яичников. Gynecol Endocrinol 2005; 21 : 340–352.
CAS
Google ученый
Хогер К.М., Кохман Л., Виксом Н., Крейг К., Миллер Р.К., Гузик Д.С. Рандомизированное 48-недельное плацебо-контролируемое исследование интенсивного изменения образа жизни и / или терапии метформином у женщин с избыточным весом и синдромом поликистозных яичников: пилотное исследование. Fertil Steril 2004; 82 : 421–429.
CAS
Google ученый
Harborne LR, Sattar N, Norman JE, Fleming R. Метформин и похудание у тучных женщин с синдромом поликистозных яичников: сравнение доз. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 : 4593–4598.
CAS
Google ученый
Тан Т., Гланвилл Дж., Хайден С.Дж., Уайт Д., Барт Дж. Х., Бален А. Х.Комбинированное изменение образа жизни и метформин у пациентов с ожирением и синдромом поликистозных яичников. Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое многоцентровое исследование. Hum Reprod 2006; 21 : 80–89.
Google ученый
Могетти П., Кастелло Р., Негри С., Този Ф., Перроне Ф., Капуто М. и др. . Влияние метформина на клинические особенности, эндокринные и метаболические профили, а также на чувствительность к инсулину при синдроме поликистозных яичников: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 6-месячное исследование с последующей открытой долгосрочной клинической оценкой. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 : 139–146.
CAS
Google ученый
Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Метформин при синдроме поликистозных яичников: систематический обзор и метаанализ. BMJ 2003; 327 : 951–953.
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый
Джонс К.Л., Арсланян С., Петерокова В.А., Park JS, Томлинсон MJ.Эффект метформина у детей с диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование. Уход за диабетом 2002; 25 : 89–94.
CAS
Google ученый
Gottschalk M, Danne T, Vlajnic A, Cara JF. Глимепирид по сравнению с метформином в качестве монотерапии у педиатрических пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное простое слепое сравнительное исследование. Уход за диабетом 2007; 30 : 790–794.
CAS
Google ученый
Фримарк М., Берси Д.Влияние метформина на индекс массы тела и толерантность к глюкозе у тучных подростков с гиперинсулинемией натощак и семейным анамнезом диабета 2 типа. Педиатрия 2001; 107 : E55.
CAS
Google ученый
Srinivasan S, Ambler GR, Baur LA, Garnett SP, Tepsa M, Yap F et al . Рандомизированное контролируемое исследование метформина для лечения ожирения и инсулинорезистентности у детей и подростков: улучшение состава тела и инсулин натощак. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 : 2074–2080.
CAS
Google ученый
Hundal RS, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V et al . Механизм, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы при диабете 2 типа. Диабет 2000; 49 : 2063–2069.
CAS
PubMed
PubMed Central
Google ученый
Despres JP.Возможный вклад метформина в управление риском сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом и диабетом 2 типа. Diabetes Metab 2003; 29 : 6S53–6S61.
CAS
Google ученый
Schafers РФ. Способствует ли влияние метформина на артериальное давление улучшению клинических результатов? Diabetes Metab 2003; 29 : 6S62–6S70.
CAS
Google ученый
Mather KJ, Verma S, Anderson TJ.Улучшение функции эндотелия с помощью метформина при сахарном диабете 2 типа. J Am Coll Cardiol 2001; 37 : 1344–1350.
CAS
Google ученый
де Агиар LG, Баия ЛР, Виллела Н., Лафлор С., Сикуро Ф., Вернспергер № и др. . Метформин улучшает реактивность эндотелиальных сосудов у родственников первой степени родства пациентов с диабетом 2 типа с метаболическим синдромом и нормальной толерантностью к глюкозе. Уход за диабетом 2006; 29 : 1083–1089.
CAS
Google ученый
Диаманти-Кандаракис Э., Александраки К., Протогеру А., Пипери С., Папамикл С., Эссопос А и др. . Прием метформина улучшает функцию эндотелия у женщин с синдромом поликистозных яичников. Eur J Endocrinol 2005; 152 : 749–756.
CAS
Google ученый
Wiernsperger NF. Метформин: внутренние васкулопротекторные свойства. Diabetes Technol Ther 2000; 2 : 259–272.
CAS
Google ученый
Leverve XM, Guigas B, Detaille D, Batandier C, Koceir EA, Chauvin C и др. . Метаболизм митохондрий и диабет 2 типа: специфическая мишень метформина. Diabetes Metab 2003; 29 : 6S88–6S94.
CAS
Google ученый
Грант П.Дж.Благоприятное влияние метформина на гемостаз и функцию сосудов у человека. Diabetes Metab 2003; 29 : 6S44–6S52.
CAS
Google ученый
Beisswenger P, Ruggiero-Lopez D. Метформин ингибирует процессы гликирования. Diabetes Metab 2003; 29 : 6S95–6S103.
CAS
Google ученый
Scheen AJ.Клиническая эффективность акарбозы при сахарном диабете: критический обзор контролируемых исследований. Diabetes Metab 1998; 24 : 311–320.
CAS
Google ученый
Несс-Абрамоф Р., Аповиан СМ. Увеличение веса, вызванное лекарствами. Drugs Today (Barc) 2005; 41 : 547–555.
CAS
Google ученый
Алибхай С.М., Гринвуд С, Пайетт Х.Подход к управлению непреднамеренной потерей веса у пожилых людей. CMAJ 2005; 172 : 773–780.
PubMed
PubMed Central
Google ученый
Джозефкутти С., Поттер Дж. М.. Сравнение толбутамида и метформина у пожилых пациентов с диабетом. Diabet Med 1990; 7 : 510–514.
CAS
Google ученый
Доннелли Л.А., Донни А.С., Хаттерсли А.Т., Моррис А.Д., Пирсон ER.Влияние ожирения на гликемический ответ на метформин или сульфонилмочевины при диабете 2 типа.